I-es típusú neurofibromatózis

A neurofibromatosis I (első) típusú ( neurofibromatosis pheochromocytomával , von Recklinghausen-kór , Recklinghausen- szindróma , NF-1 ) a leggyakoribb örökletes betegség, amely hajlamosítja a daganatok előfordulását emberekben. A 19. század második felében számos kutató írta le, köztük Friedrich von Recklinghausen , Rudolf Virchow tanítványa 1882-ben . Elavult elnevezések: Recklinghausen-kór, perifériás neurofibromatózis stb. Autoszomális domináns, férfiaknál és nőknél azonos gyakorisággal fordul elő, 3500 újszülöttből 1-ben [1] [2] [3] . A neurofibromatózis egyéb típusaira (2011 első felében 7 típusa van [4] [5] , amelyek közül az első kettőnek van a legnagyobb klinikai jelentősége) mindkét hasonló, I. típusú manifesztáció és eltérések jelenléte jellemzi.

Az esetek felében a betegség örökletes, felében spontán mutáció eredménye. A gének mutációinak gyakorisága, amelyek károsodása I. típusú neurofibromatózishoz vezet, az emberi gének közül a legmagasabb ismert [1] .

A betegséget a „kávé tejjel” színű többszörös pigmentfoltok megjelenése, jóindulatú daganatok - neurofibromák , központi idegrendszeri daganatok , csontrendellenességek, a szem íriszében bekövetkező változások és számos egyéb tünet jellemzi.

Történelem

A betegség klinikai és morfológiai változásairól az első tudományos leírást Friedrich von Recklinghausen német patológus készítette 1882 -ben . A betegség leírása jóval a DNS szerkezetének felfedezése előtt készült . Ebből a szempontból a "Recklinghausen-kór" nevet kapta. Ez a kifejezés nem csak az I. típusú neurofibromatózist jelöli, hanem általában a neurofibromatózist is . Az I. és II. típusú neurofibromatózist, amelyek okai és bizonyos megnyilvánulásai különböznek egymástól, a Recklinghausen-kór "perifériás" és "centrális" formáiként [6] [7] határozták meg. Az előfordulás genetikai okainak meghatározása után a kifejezés elavulttá vált [8] . A modern orvosi irodalomban a betegséget I. típusú neurofibromatózisnak nevezik.

Sokáig azt hitték, hogy a deformitásairól ismert Joseph Merrick , az "elefántember" beceneve I. típusú neurofibromatózisban szenved. David Lynch híres filmje " Az elefántember ", amely John Merrick helyzetéről szól, hozzájárult ahhoz a téves vélekedéshez a társadalomban, hogy az ilyen betegségben szenvedők szörnyű megjelenésűek. A modern kutatók szerint Merricknek Proteus-szindrómája van [9] [10] .

Epidemiológia

Az I. típusú neurofibromatosis incidenciája 30-40 beteg/100 ezer lakos, ami 2500-3000-ből egy főnek felel meg. Az I-es típusú neurofibromatosis egy autoszomális domináns rendellenesség, amely magas penetranciával és magas új mutációk arányával jár. Annak a kockázata, hogy beteg embertől neurofibromatózisos gyermek születik, vagy 50% (heterozigóta esetén), vagy 100% (homozigóta esetén). A betegség eseteinek körülbelül 50%-a a lat mutációja.  de novo [11] . Az I. típusú neurofibromatosis előfordulása nem tér el a különböző földrajzi régiókban és etnikai csoportokban [12] .

Etiopatogenezis

Az I. típusú neurofibromatosis volt az első bizonyítottan genetikai eredetű daganatos betegség [13] . A 17-es kromoszóma (17q11.2) hosszú karján található azoknak a géneknek a helye, amelyek lebomlása neurofibromatózis kialakulásához vezet [14] [15] . 400 ezer nukleotidpárból áll . Olyan információkat tartalmaz, amelyek felelősek a mielint , a neurofibromint és más fehérjéket alkotó glikoproteinek egyikének szintéziséért . Az I. típusú neurofibromatózisban különböző típusú mutációkat és átrendeződéseket figyeltek meg ebben a lókuszban - transzlokációkat , deléciókat , inverziókat és pontmutációkat [16] . A mutációk természete nagyon specifikus: több mint 80%-uk nem funkcionális "csonkított" fehérje szintéziséhez vagy a transzkriptum teljes hiányához vezet (nonszensz mutációk, mutációk a splicing helyeken , deléciók és frameshift inszerciók, nagy a teljes gént vagy annak jelentős részét lefedő deléciók ) [11] [17] [18] [19] [20] [21] .

A neurofibromin egy citoplazmatikus fehérje, amely 2818 aminosavból áll [22] . Részt vesz a promóter fehérjék ( RAS fehérje és analógjai) inaktiválásában [23] , biztosítva a sejtnövekedés dinamikus szabályozását. Az NF-1 gén a testszövetek hozzávetőleg felében az egyik fő tumorszuppresszor gén, elsősorban neuroektodermális eredetű, amelynek proliferációját a RAS fehérjerendszer határozza meg [1] . A neurofibromin befolyásolja a sejt adenozin-monofoszfát (AMP) tartalmát is. Az AMP pedig közvetve gátolja a sejtosztódási folyamatokat [22] .

Amikor az NF1 gén a 17. pár kromoszómáinak egyikében megsérül, a szintetizált neurofibromin fele hibás lesz, és a sejtnövekedés egyensúlyában a proliferáció irányába tolódik el. A megmaradt ép allél (a páros kromoszómán található) NF1 gén biztosítja a normál neurofibromin szintézisét. A neurofibromatózis klinikai megnyilvánulásainak súlyosságát az általános daganatellenes immunitás állapota határozza meg, és széles körben változhat. Vannak jóindulatú daganatok [1] .

Az allél normál NF1 gén mutációja miatti veszteség esetén gyors kontrollálatlan sejtnövekedés következik be, azaz rosszindulatú daganat alakul ki (leggyakrabban neurofibrosarcoma vagy neuroblastoma ) [1] . Előfordulásuk valószínűsége 3-15% [24] . Az I. típusú neurofibromatózissal összefüggő rosszindulatú daganat kialakulásának valószínűsége több százszorosa a populációban tapasztalhatónak (csak a mieloid leukémia esetében 200-500-szor) [1] .

Klinikai kép

Az I. típusú neurofibromatosis számos patognomonikus tünetben nyilvánul meg. Ezek közé tartozik a „tejszínes kávé” színű pigmentfoltok jelenléte a bőrön, neurofibroma , amelyek többsége felületesen található a bőrön, Lisch csomók – az írisz hamartómái [25] .

Az I. típusú neurofibromatózis megnyilvánulásai gyakran scoliosissal (a gerinc görbületével) kezdődnek , amit tanulási nehézségek, látási problémák és epilepszia követ .

A neurofibromák gyakrabban lokalizálódnak a perifériás idegek mentén. A gerincvelő és az agy azonban érintett lehet , neurofibromák a szemhéjakon , a kötőhártyán , a mediastinumban és a hasüregben találhatók . A lokalizációtól függően a neurofibrómák különböző klinikai tüneteket okozhatnak: görcsök, az agyidegek és a gerincvelő szegmenseinek működési zavara, a szemizmok bénulása, ptosis , a mediastinalis szervek összenyomódása.

Neurofibromák

Ezt a betegséget nagyszámú neurofibroma megjelenése jellemzi , mind a bőrben, mind a plexiformban. A bőr neurofibromák kis jóindulatú és lokalizált daganatok. Szubkután helyezkednek el, a bőr kis idegeinek hüvelyén nőnek. A plexi alakú neurofibromák nagy idegeken fejlődnek ki, és működésük megzavarásához vezetnek [26] . A plexiform neurofibromákat nagy méretük is jellemzi. Az I. típusú neurofibromatózisban szenvedő betegek 30%-ában fordulnak elő [22] .

Klinikailag az idegkárosodás krónikus fájdalomban, zsibbadásban és/vagy izombénulásban nyilvánul meg.

A központi idegrendszer daganatai

Az I. típusú neurofibromatosisban a központi idegrendszeri daganatok incidenciája 5 % [ 27] és 30% [28] [29] között mozog . A neurofibromatosisban szenvedő betegeknél sok esetben nem észlelnek központi idegrendszeri daganatokat [30] . Először [30] 1940-ben jegyezték fel az I. típusú neurofibromatosis és az intracranialis neoplazmák közötti kapcsolatot [31] .

A betegséggel összefüggő leggyakoribb központi idegrendszeri daganatok az optikai gliomák , asztrocitómák , ependimomák , akusztikus neuromák , meningiomák és neurofibromák [32] [33] [34] [35] .

A központi idegrendszeri daganatok klinikai képe méretüktől, elhelyezkedésüktől és a kóros folyamatban részt vevő formációktól függ.

Pigmentáris rendellenességek

A neurofibromatózis esetében a világos bézstől a sötétbarnáig terjedő pigmentfoltok patognomikusak, amelyek a törzs és a végtagok bőrén, ritkábban az arcon, a nyakon és a szájnyálkahártyán észlelhetők. Sima felületűek, nem nyúlnak ki a bőr szintje fölé. Az öregségi foltok szövettani vizsgálata melanoblasztok és melanociták diffúz felhalmozódását mutatja a papilláris dermiszben , melanin zárványokkal a citoplazmában [36] .

Ezek az öregségi foltok a "café-au-lait" ( francia  café-au-lait , angol  tejkávé ) és a "szeplős fürtök" [24] jellegűek . Egyes esetekben a foltok kék vagy lila színűek, depigmentáció kevésbé gyakori [37] .

Lisch csomók

A Lisch-csomók szinte minden 20 évesnél idősebb, I-es típusú neurofibromatózisban szenvedő betegnél előfordulnak. Kis fehéres foltokként ( hamartomák ) jelennek meg az íriszben . A Lisch csomók szabad szemmel nem láthatók, és szemészeti vizsgálatot igényelnek. A Lisch-csomók kimutatása a beteg életkorával nő: 0-4 éves korban - az esetek 22% -ában; 5-9 év - 41 éves korig; 10-19 év - akár 85%; 20 évnél idősebbek – az I. típusú neurofibromatózisban szenvedő betegek 95%-a [24] . Ezek a csomók a neurofibromatózis más formáiban nem fordulnak elő [37] .

Az írisz hamartomákat először 1918-ban írták le [38] . Jelentőségüket az I. típusú neurofibromatosis diagnózisában 1937-ben mutatta be Carl Lisch osztrák szemész , akiről nevüket kapták. Ezt követően megállapították rendkívüli szerepüket a Recklinghausen-kór differenciáldiagnózisában [39] [40] .

Csontváltozások

A súlyos neurofibromatózist gerincferdülés formájában jelentkező deformitás, a csigolyatestek esetleges marginális hibái , azok ízületi és harántnyúlványai, a csigolyaközi nyílások tágulása és a széleik eróziója, valamint a hátsó bordák alsó széleinek urája jellemzi . neurofibromatózus csomópontok nyomása [36] .

A hosszú csőcsontok atrófiásak, görbültek, néha éppen ellenkezőleg, hipertrófiásak , megvastagodtak. A hipertrófiás csontban lévő tömör anyag megvastagszik. A csont felszínén csonthártya gerincek láthatók, néha paraostealis csontosodások is találhatók. Az intraosseus neurofibromák a tubuláris csontokban korlátozott duzzanatoknak és cisztás képződményeknek tűnnek [36] .

Amikor a koponya csontjai részt vesznek a folyamatban, észlelhető annak aszimmetriája. Különösen szembetűnő az arcrész és az orbita falainak deformációja. A koponyaboltozat csontjaiban defektusok és uzsorák, csontsorvadásos területek vagy hyperostosis jelenségek lehetségesek [36] .

Az I. típusú neurofibromatózis további klinikai megnyilvánulásai

• Kognitív károsodások - nehézségek az írás, olvasás, matematika elsajátításában. Gyakran az intelligencia mérsékelt csökkenésével (IQ<70) társul [24] . A betegek gyakran szenvednek depressziót a test és az arc neurofibrómák általi eltorzulása, a társadalomtól való félelem miatti szégyen miatt;
• Endokrin rendellenességek - feokromocitóma [41] , növekedési zavar és pubertás [24] ;
• Epilepsziás rohamok [24] ;
• Csökkent izomtónus [24] ;
• Viselkedési zavarok [24] ;
• Az idegek érintettségével nem közvetlenül összefüggő betegségek - vese- és tüdőartériák szűkülete , tüdőciszták, intersticiális tüdőgyulladás, csiklóhipertrófia, a gyomor-bél traktus rendellenes kialakulása [1] . A veseartéria szűkület, különösen a pheochromocytomával kombinálva, artériás hipertónia kialakulását okozza
• Syringomyelia [1]

Diagnosztika

Az I. típusú neurofibromatózis diagnózisa akkor állítható fel, ha a betegnél két vagy több , a betegségre patognomikus tünet kombinációja van [1] [42] [43] :

1. hat vagy több café-au-lait folt, amelyek átmérője nagyobb, mint 5 mm a pubertás előtti gyermekeknél és 15 mm-nél nagyobb a pubertás utáni gyermekeknél;
2. két vagy több közönséges neurofibróma vagy egy plexiform neurofibroma jelenléte;
3. hiperpigmentáció (mint például "szeplős fürtök" [22] ) a hónaljban és/vagy az inguinalis régióban;
4. a látóidegek gliómái;
5. két vagy több Lisch-csomó;
6. csontrendellenességek (a tubuláris csontok kérgi rétegének elvékonyodása, ami gyakran hamis ízületek kialakulásához vezet, a sphenoid csont szárnyainak diszpláziája );
7. az I. típusú neurofibromatosis jelenléte a legközelebbi hozzátartozókban.

A betegség elsődleges diagnosztizálását általános orvosok és szűk szakorvosok (neurológusok, bőrgyógyászok, szemészek, idegsebészek, fogorvosok stb.) végzik. A klinikai tünetek kialakulásának folyamata I. típusú neurofibromatosisban dinamikus [24] .

Differenciáldiagnózis

Több mint 100 örökletes betegségben és szindrómában derül ki az I. típusú neurofibromatosis egyik fő tünete - a bőrön megjelenő „café-au-lait” foltok [24] .

A leggyakoribb differenciáldiagnózis a II. típusú neurofibromatózis . Az ebben a betegségben előforduló daganatok jóindulatúak, de agresszívebbek, mint az I-es típusban. Az abszolút diagnosztikai kritérium a kétoldali neurinoma VIII pár agyideg jelenléte a betegben . A II-es típusban egyéb intracranialis neoplazmák is lehetségesek: meningiomák , gliomák , schwannómák [44] . Ezen a betegségen kívül differenciáldiagnózist végeznek Proteus -szindrómával , Klippel-Trenaunau-Weber-szindrómával is., disszeminált lipomatosis és mások [24] .

Kezelés

A kezelés operatív. Javallata a daganat éles fájdalma vagy fekélyesedése, mozgási nehézségek, a létfontosságú szervek összenyomása vagy elmozdulása. Egyes esetekben a műveletet kozmetikai célokra használják. Mivel a neurofibromatosisban a léziók többszörösek, az esetek többségében az összes kóros góc eltávolítása nem lehetséges [36] .

A neurofibromatózis elefántszerű formájának sebészeti kezelésében utólagos bőrátültetésre van szükség. A neurofibrómák szövete bőségesen el van látva vérerekkel. Ha a csomópont egy nagy idegtörzsben helyezkedik el, a daganatot lehámlasztják, az ideget idegvarrással reszekálják, vagy a marginális reszekcióját részleges idegvarrással végezzük. Az egyik csomópont műtéti eltávolítása bizonyos esetekben a folyamat előrehaladásához vezethet, más csomópontok méretének meredek növekedésével [36] .

2011 első felében a patogenetikai (vagyis a betegség kialakulásának fő mechanizmusait célzó) kezelés a klinikai vizsgálatok I–II. fázisában van [22] , és nem alkalmazzák széles körben. Bizonyíték van a Ras -gátlók (tipifarnib) hatékonyságára az I. típusú neurofibromatózis kezelésében [45] . A pirfenidon hatásosnak bizonyult állatokon is [46] . A klinikai vizsgálatok befejezéséig azonban ezek és számos más gyógyszer nem alkalmazható a neurofibromatózis kezelésében.

2020 áprilisában az FDA jóváhagyta a Koselugo-t (szelumetinib), az első gyógyszert az I. típusú neurofibromatózisban szenvedő, két éves és idősebb gyermekek kezelésére. A betegek betegségének tünetinek kell lennie, és inoperábilis plexiform neurofibromák jelenléte kell, hogy legyen. Az Array BioPharma által kifejlesztett és az AstraZeneca által engedélyezett szelumetinib orális kismolekulájú ATP -független, mitogén által aktivált 1-es típusú (MEK1) és 2-es típusú (MEK2) kináz inhibitor . A RAS /RAF/MEK/ ERK jelátviteli útvonal aktiválásához szükséges MEK1 és MEK2 fehérjék gyakran fokozott aktivitást mutatnak, ami többek között a sejtproliferációban is megmutatkozik . A MEK1/MEK2 szuppressziója az ERK foszforilációjának gátlásához vezet , ami a neurofibrómák számának csökkenéséhez és térfogatuk csökkenéséhez, valamint a sejtproliferáció gátlásához vezet [47] .

Előrejelzés

Ennek a betegségnek a prognózisa általában kedvező. A neurofibromák rosszindulatú daganata ritka. A munkaképesség általában nem szenved, azonban széles körben elterjedt elváltozás esetén meredeken csökken [36] .

Lásd még

• Neurofibromatózis
• Recklinghausen csontbetegség

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Kozlov A. V. Neurofibromatosis 1 (NF1) // Koponyaalapi daganatok sebészete / Szerkesztette A. N. Konovalov. - M .:: JSC "Mozhaisk Printing Plant", 2004. - S. 166-169. — 372 p. - 1000 példányban.  — ISBN 5-94982-006-1 .
2. ↑ Neurofibromatosis a neuro-med.ru oldalon . Letöltve: 2010. augusztus 16. Az eredetiből archiválva : 2012. február 1.. (határozatlan)
3. ↑ NEUROFIBROMATÓZIS, I. TÍPUS; NF1 - OMIM eredmény . Letöltve: 2017. október 3. Az eredetiből archiválva : 2011. április 15. (határozatlan)
4. ↑ Schneider N. A. Neurofibromatosis . www.krasmedic.ru Letöltve: 2011. május 15. Az eredetiből archiválva : 2021. február 26. (határozatlan)
5. ↑ Neurofibromatosis - betegségtípusok (hozzáférhetetlen link) . doktoram.net weboldal. Letöltve: 2011. május 15. Az eredetiből archiválva : 2011. augusztus 17.. (határozatlan) 
6. ↑ Neurofibromatosis (Recklinghausen-kór) . www.myemergency.ru Hozzáférés dátuma: 2011. május 13. Az eredetiből archiválva : 2012. november 18. (határozatlan)
7. ↑ Neurofibromatosis (Recklinghausen-kór) . webhely: www.medfix.ru. Letöltve: 2011. május 13. Az eredetiből archiválva : 2015. március 2. (határozatlan)
8. ↑ Ahn MS, Jackler RK, Lustig LR. A neurofibromatózis korai története. A 2-es típusú neurofibromatózis fogalmának alakulása. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 1996. - T. 122 . - S. 1240-1249 . — PMID 8906061 .
9. ↑ Az elefántember rejtélye  megfejtve . BBC News (2003. július 21.). Letöltve: 2011. május 13. Az eredetiből archiválva : 2011. augusztus 17..
10. ↑ Roger Highfield. A tudomány felfedezi az Elefántember jóképű oldalát  . The Telegraph (2003. május 13.). Letöltve: 2011. május 13. Az eredetiből archiválva : 2011. augusztus 17..
11. ↑ 1 2 Schneider N. A. Az 1-es típusú neurofibromatózis (Recklinghausen-kór) DNS-diagnosztikája . weboldal: www.krasmedic.ru. Letöltve: 2011. május 6. Az eredetiből archiválva : 2021. március 1. (határozatlan)
12. ↑ M. Deckert, G. Reifenberger, U.-N. Riede, W. Schlote, DR Thal, OD Wiestler. Nervensystem // Allgemeine und Spezielle Pathologie / Ursus-Nikolaus Riede, Martin Werner, Hans-Eckart Schäfer. - 5. - Stuttgart, 2004. - 1104. o.
13. ↑ Ponder B. Embergenetika. Neurofibromatosis gén klónozott  // Természet. - 1990. - T. 346 . - S. 703-704 . — PMID 2117711 .
14. ↑ Viskochil D, Buchberg AM, Xu G, Cawthon RM, Stevens J, Wolff RK, Culver M, Carey JC, Copeland NG, Jenkins NA és mások. A deléciók és a transzlokáció megszakítják a klónozott gént az 1-es típusú neurofibromatosis lókuszban.  (angol)  // Cell. - 1990. - 1. évf. 62 . - P. 187-192 . — PMID 1694727 .
15. ↑ Neurofibromatosis (elérhetetlen link) . Weboldal: „Humánbiológiai Tudásbázis”. Letöltve: 2011. május 7. Az eredetiből archiválva : 2010. október 7.. (határozatlan) 
16. ↑ Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, Fountain JW, Brereton A, Nicholson J, Mitchell AL és mások. 1-es típusú neurofibromatózis gén: három NF1-es betegben megszakadt nagy transzkriptum azonosítása.  (angol)  // Tudomány. - 1990. - 1. évf. 249 . - P. 181-186 . — PMID 2134734 .
17. ↑ Abernathy CR, Rasmussen SA, Stalker HJ, Zori R, Driscoll DJ, Williams CA, Kousseff BG, Wallace MR. NF1 mutáció elemzés kombinált heteroduplex/SSCP megközelítéssel. // Hum Mutat .. - 1997. - T. 9 . - S. 548-54 . — PMID 9195229 .
18. ↑ Kluwe L., Tatgiba M., Fünsterer C., Mautner V.-F. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1735482/pdf/v040p00368.pdf NF1 mutációk és klinikai spektrum gerincvelői neurofibrómás betegeknél] // J Med Genet. - 2003. - T. 40 . - S. 368-371 .
19. ↑ Osborn MJ, Upadhyaya M. A fehérjecsonkítási teszt értékelése és az NF1 gén mutációdetektálása: 15 ismert és 40 ismeretlen mutáció mutációs elemzése // Hum Genet .. - 1999. - V. 105 . - S. 327-332 . — PMID 10543400 .
20. ↑ Ars E, Serra E, de la Luna S, Estivill X, Lázaro C. Cold shock induces the insertion of a cryptic exon in the neurofibromatosis type 1 (NF1) mRNS // Nucleic Acids Res.. - 2000. - V. 28 . - S. 1307-1312 . — PMID 10684924 .
21. ↑ Messiaen LM, Callens T, Mortier G, Beysen D, Vandenbroucke I, Van Roy N, Speleman F, Paepe AD. Az NF1 gén kimerítő mutációanalízise lehetővé teszi a mutációk 95%-ának azonosítását, és nagy gyakorisággal tárja fel a szokatlan splicing defektusokat // Hum Mutat.. - 2000. - V. 15 . - S. 541-555 . — PMID 10862084 .
22. ↑ 1 2 3 4 5 Williams VC, Lucas J., Babcock MA et al. Neurofibromatosis Type 1 Revisited   // Gyermekgyógyászat . - 2009. - 1. évf. 123 . - 124-133 . o . Az eredetiből archiválva: 2016. március 4.
23. ↑ Xu GF, O'Connell P, Viskochil D, Cawthon R, Robertson M, Culver M, Dunn D, Stevens J, Gesteland R, White R és mások. Az 1-es típusú neurofibromatózis gén a GAP   // Cell -hez kapcsolódó fehérjét kódol . - 1990. - 1. évf. 62 . - P. 599-608 . — PMID 2116237 .
24. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Schneider N. A. 1. típusú neurofibromatózis: etiopatogenezis, klinika, diagnózis, prognózis  // Nemzetközi neurológiai folyóirat. - 2007. - 5. szám (15) .
25. ↑ Doran SE, Thorell WE 40. fejezet. Agydaganatok // Youmans Neurológiai sebészet / Winn HR. — 5. kiadás. - Philadelphia: Saunders, 2004. - Vol. 1. - P. 812. - ISBN 0-7216-8291-x .
26. ↑ Szolovjov Yu. N. Neurofibroma // Big Medical Encyclopedia / szerkesztette: B. V. Petrovsky. — 3. kiadás. - M .:: "Szovjet Enciklopédia", 1981. - T. 16. - S. 309-310. — 512 p. — 150.000 példány.
27. ↑ Riccardi VM. Von Recklinghausen neurofibromatosis  (angol)  // N Engl J Med .. - 1981. - Vol. 305 . - P. 1617-1627 . — PMID 6796886 .
28. ↑ Dutton JJ gliomas az elülső látópályáról  (angol)  // Surv Ophtalmol. - 1994. - 1. évf. 38 . - P. 427-452 . — PMID 8009427 .
29. ↑ Jahraus CD, Tarbell NJ Optic pathway  gliomas (angol)  // Pediatr Blood Cancer. - 2006. - Vol. 46 . - P. 586-596 . — PMID 16411210 .
30. ↑ 1 2 Özek MM, Urgun K. Tumors of the Optic Pathway and Hypothalamus // Essential Practice of Neurosurgery / Főszerkesztő Kazadi KN Kalangu, helyettes szerkesztők Yoko Kato és Gilbert Dechambenoit. - Nagoya, Japán: Yamagiku Printing Co., Ltd. - P. 348. - 1496 p. - ISBN 978-4-904992-01-2 .
31. ↑ Davis FA A látóideg elsődleges daganatai (a Recklinghausen-kór jelensége  )  // Arch Ophth. - 1940. - 1. évf. 23 . - P. 957-1018 .
32. ↑ Bondy M., Wrensch M., Wiencke J. A központi idegrendszer daganataihoz kapcsolódó genetikai és örökletes szindrómák // Rák az idegrendszerben / Levin. — 5. kiadás. - New York: Churchill Livingstone, 1996. - P. 1-12.
33. ↑ Roach ES. A neurocutan szindrómák diagnózisa és kezelése // Semin Neurol .. - 1988. - T. 8 . - S. 83-96 . — PMID 3146120 .
34. ↑ Sørensen SA, Mulvihill JJ, Nielsen A. A von Recklinghausen neurofibromatosis hosszú távú követése. Túlélés és rosszindulatú daganatok // N Engl J Med .. - 1986. - T. 314 . - S. 1010-1015 . — PMID 3083258 .
35. ↑ Blatt J, Jaffe R, Deutsch M, Adkins JC. Neurofibromatosis és gyermekkori daganatok // Rák. - 1986. - T. 57 . - S. 1225-1229 . — PMID 3080222 .
36. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Melnikov R. A., Kitaev V. V. Neurofibromatosis // Big Medical Encyclopedia / szerkesztette: B. V. Petrovsky. — 3. kiadás. - M .:: "Szovjet Enciklopédia", 1981. - T. 16. - S. 310-311. — 512 p. — 150.000 példány.
37. ↑ 1 2 Recklinghausen-féle neurofibromatózis . lechenee.ru webhely. Letöltve: 2011. május 7. (elérhetetlen link)  (határozatlan) 
38. ↑ PJ Waardenburg. Heterochrome en melanosis // Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. - Haarlem, 1918. - T. 62 . - S. 1453-1455 .
39. ↑ Riccardi VM. Neurofibromatosis: áttekintés és új irányok a klinikai vizsgálatokban // Adv Neurol .. - 1981. - T. 29 . - S. 1-9 . — PMID 6798831 .
40. ↑ Lubs ML, Bauer MS, Formas ME, Djokic B. Lisch nodules in neurofibromatosis type 1 // N Engl J Med.. - 1991. - T. 324 . - S. 1264-1266 . — PMID 1901624 .
41. ↑ Tünetek és szindrómák az endokrinológiában / Szerk. Yu. I. Karachentseva. - 1. kiadás - H. : LLC "S.A.M.", Harkov, 2006. - S. 141. - 227 p. - (Útmutató). - 1000 példányban.  - ISBN 978-966-8591-14-3 .
42. ↑ Neurofibromatosis. Konferencianyilatkozat, NIH Konszenzus Fejlesztési Konferencia. in: Archives of Neurology. az Amerikai Neurológiai Társaság hivatalos szerve. Chicago Ill. 45.1988, 575-578
43. ↑ Neurofibromatosis . www.emed.nextday.su Letöltve: 2011. május 7. (határozatlan)  (elérhetetlen link)
44. ↑ Kozlov A. V. Neurofibromatosis 1 (NF1) // Koponyaalapi daganatok sebészete / Szerkesztette: A. N. Konovalov. - M .:: JSC "Mozhaisk Printing Plant", 2004. - S. 169-170. — 372 p. - 1000 példányban.  — ISBN 5-94982-006-1 .
45. ↑ Widemann BC, Salzer WL, Arceci RJ, Blaney SM, Fox E, End D, Gillespie A, Whitcomb P, Palumbo JS, Pitney A, Jayaprakash N, Zannikos P, Balis FM. A farnezil-transzferáz inhibitor tipifarnib I. fázisú vizsgálata és farmakokinetikai vizsgálata refrakter szilárd daganatokban vagy I. típusú neurofibromatózisban és plexiform neurofibromákban szenvedő gyermekeknél  //  J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24 . - P. 507-516 . — PMID 16421428 .
46. ↑ Babovic-Vuksanovic D, Petrovic L, Knudsen BE, Plummer TB, Parisi JE, Babovic S, Platt JL. Humán neurofibroma túlélése immunhiányos egerekben és a pirfenidonnal végzett terápia kezdeti eredményei  //  J Biomed Biotechnol.. - 2004. - Vol. 2 . - 79-85 . o . — PMID 15240917 .
47. ↑ Tatiana Von Reuss. "Coselugo": az első gyógyszer a neurofibromatózis ellen . A szelumetinib erősen gátolja a tumor növekedését. . Mosmedpreparaty.ru . Mosmedpreparaty (2020. július 9. ) Letöltve: 2020. november 18. Az eredetiből archiválva : 2020. szeptember 30. (Orosz)