| Swyer szindróma | |
|---|---|
| ICD-11 | LD2A.1 |
| ICD-10 | Q 56.4 |
| ICD-9 | 752.7 |
| OMIM | 400044 |
| BetegségekDB | 31464 |
| Háló | D006061 |
A Swyer - szindróma , az XY gonadális dysgenesis , a női gonád dysgenesis ( XY női gonadális dysgenesis ) vagy az ivarmirigy-dysgenesis genetikai rendellenesség, a hipogonadizmus egy változata 46 , XY kariotípussal . A Swyer-szindrómás személy testében a férfi testre jellemző kromoszómák vannak, de az ivarmirigyek (az egyik vagy mindkettő) ivarmirigy-zsinór, és nem termelnek hormonokat. Ennek eredményeként női nemi szerve van, női reproduktív rendszere van, és úgy néz ki, mint egy nő. A pubertás alatt a másodlagos nemi jellemzők kialakulása nem következik be, és amenorrhoea figyelhető meg . Létezik olyan gyakorlat, hogy az ivarmirigyeket korai életkorban eltávolítják a rák kialakulásának megelőzése érdekében [1] .
A szindróma nevét Gerald Swyerről kapta , aki 1955-ben írta le [2] .
A Swyer-szindróma 80 000 születésből körülbelül 1-ben fordul elő [3] . A Swyer-szindróma családi esetei rendkívül ritkák, világszerte csak néhány esetet jelentettek [2] .
A Swyer-szindróma az Y kromoszóma információinak megsértése - a TDF lókusz aktivitása (az ivarmirigyek nemét és fejlődését meghatározó tényező), amely az Y kromoszóma p11.2 régiójában lokalizálódik. A nemet meghatározó faktor ezen aktivitása miatt nem fejlődnek ki azok a sejtek, amelyeknek nemi mirigyekké kellett volna fejlődniük. A csírasejtek fejlődésének elmaradása következtében nem szabadulnak fel nemi hormonok: sem női, sem férfi nemi hormonok. Amikor egyik hormon sem hat a szervezetre, a magzat női fenotípusos fejlődést választ, a szervezet a női fenotípus szerint fejlődik.
A női fenotípus kialakulása ellenére a veleszületett ivarmirigy-dysgenesis jelen van, amely általában a várható pubertás idején nyilvánul meg. Még ha a betegeknek petevezetékei és nemi szervei is vannak, soha nem fejlődnek ivarmirigyeik sem herékké, sem petefészkekké. E rendellenességek miatt viszont késik a méh fejlődése.
30-60% a valószínűsége annak, hogy daganat képződik az ivarmirigyekben. Ezért az ivarmirigyek ilyen anomáliájában szenvedőket javasolt eltávolítani.
A pubertás nem következik be a fejletlen ivarmirigyek miatt. Teljes sterilitás van. A szervezet növekedésének és fejlődésének neuroendokrin szabályozóit azonban semmilyen módon nem érinti, a gonadotrop hipofízis hormonok szintje megemelkedik, és hipergonadotrop hipogonadizmus figyelhető meg.
Erős növekedés figyelhető meg, aminek az az eredménye, hogy a nemi hormonok nem hatnak az epifízis növekedési lemezeire, és elcsontosodásuk késik. Magas hang, másodlagos szexuális jellemzők nem fejeződnek ki.
A Swyer-szindróma számos, mind az Y-kromoszómán, mind az autoszómán található gén mutációihoz kapcsolódik (például DHH, MAP3K1, NR5A1, SOX9 stb.) [4] . Kevesebb mint 15 gént azonosítottak, amelyek mutációi okozzák az embrionális fejlődés ezen patológiáját [5] . Az SRY génben négy különböző mutációt hoztak összefüggésbe a Swaer-szindróma kialakulásával [6] . A Swyer-szindróma öröklött autoszomális domináns (NR5A1 mutációk, heterozigóta DHH mutációk [7] , WNT4 duplikációk), autoszomális recesszív (homozigóta DHH mutációk [7] ), X kromoszómához (NR0B1 duplikációk) vagy Y kromoszómához (SRY mutációk) kapcsolódik [8 ] ] .
A Swaer-szindrómás nők 10-20%-ában van deléció az SRY gén DNS-kötő régiójában [5] [6] . A másik 80-90%-ban normális SRY gén található, és mutációk vannak jelen más, heredeterminációs faktorokat kódoló génben [5] [8] . Általában az SRY mutációk de novo jelennek meg, bár 11 családi esetet írtak le, köztük 6 missense mutációt, 3 nonszensz mutációt és 2 deléciót [8] . Swaer-szindrómában az Y kromoszóma lehet SRY-pozitív [6] [9] vagy -negatív [10] , vagyis az SRY régió deléciója, illetve deléciója nélkül.
A Swyer-szindróma eseteinek 9%-a az SF-1 transzkripciós faktort kódoló NR5A1 gén mutációjához kapcsolódik [5] .
Az SRY gén a TDF (here meghatározó faktor) fehérjét kódolja, egy transzkripciós faktor, amely más gének expresszióját szabályozza, amelyek viszont olyan transzkripciós faktorokat kódolnak, amelyek az embrionális időszakban elindítják a hím reproduktív rendszer fejlődését. A meiózis során a spermatogenezis során az Y kromoszóma elveszítheti az SRY-t, ha ezt a gént átviszi az X kromoszómába. Ennek eredményeként egy ilyen Y-kromoszóma öröklődése SRY gén nélkül Swyer-szindrómát eredményez [11] .
A DHH gén hibáit a polineuropátiával kísért részleges gonadális diszgenezissel hozták összefüggésbe . Feltételezhető, hogy ez a gén egyszerre vesz részt mind az ivarmirigyek differenciálódásában, mind a perineurium fejlődésében [12] .
Az NR5A1 az SF-1 (szteroidogenic factor 1) fehérjét kódolja, amely egy transzkripciós faktor, amely a nemek meghatározásában vesz részt a mellékvesék, a szaporítószervek és a mirigyek fejlődésével kapcsolatos gének aktivitásának szabályozása révén [13] . Először is, az SF-1-et az urogenitális gerinc sejtjei termelik, az embrionális fejlődés során két populációra oszlanak: a mellékvesekéreg progenitor sejtjei és az ivarmirigyek. A férfi reproduktív rendszer fejlődésével a Leydig-sejtekben és a herezsinórokban az SF-1 termelése megnő. Az SF-1 szabályozza az AMH gén expresszióját Sertoli sejtekben [14] .
Az SF-1 szabályozza a hipotalamusz-hipofízis-ivarmirigy tengely génjeinek aktivitását is, amelyek szintén részt vesznek a szteroid hormonok szintézisében az ivarmirigyek és a mellékvesék által [15] .
Az NR5A1 gén kiiktatásával egér embrionális őssejtekből kiderült, hogy az SF-1 szükséges az elsődleges szteroidogén szövetek fejlődéséhez. Knockout egerekben hiányoztak a mellékvesék és az ivarmirigyek, és a nemi szervek hímről nőstényre változtak [16] .
Az NR5A1 mutációi az ivar megfordításához, a deléciók az ivarmirigyek nem teljes fejlődéséhez vezetnek. Heterozigóta mutációkkal NR5A1-46, XY, teljes gonadális dysgenesis [17] .
A szignáltranszdukciós gén, a MAP3K1 specifikus mutációi az ivarmeghatározás megfordulását idézik elő, áthelyezve az egyensúlyt a hím reproduktív rendszer fejlődéséről a női nemre. A MAP3K1 mutációk növelik a WNT/béta-catenin/FOXL2 expressziót és csökkentik az SOX9/FGF9/FGFR2/SRY expressziót. Bár a MAP3K1-re általában nincs szükség a herék meghatározásához, ezek a funkcionális mutációk károsíthatják a normális fejlődést [5] .
A SOX9 gént minden gerincesben a nemi meghatározás kulcsgénjeként ismerik. A SOX9 expressziója az ivarmirigyekben szigorúan szabályozott. Az ivarmeghatározás első kulcsfontosságú mozzanata a SOX9 transzkripciós faktorok TDF transzkripciójának aktiválása, amely az SRY gén terméke. A TDF és az SF-1 (az NR5A1 gén terméke) olyan komplexet alkotnak, amely aktiválja a SOX9 gén hTES-ét (humán here specifikus enhanszer). A SOX9 aktiválja a hTES-t is, amely egy expressziós autoregulációs mechanizmus [5] .
A SOX9 az ivarmirigyek fejlődésének kulcsgénje, és a nemet meghatározó tényezők (az SRY, NR5A1 és SOX9 gének termékei) szabályozzák [5] .
| Típusú | OMIM | Gén | Locus |
|---|---|---|---|
| 46, XY, teljes gonadális dysgenesis, SRY-vel kapcsolatos | 400044 | SRY | Yp11.3 |
| 46, XY, teljes vagy részleges gonadális dysgenesis, DHH-val kapcsolatos | 233420 | DHH | 12q13.1 |
| 46, XY, teljes vagy részleges gonadális dysgenesis mellékvese-elégtelenséggel vagy anélkül | 612965 | NR5A1 | 9q33 |
| 46, XY, teljes gonadális dysgenesis, CBX2-vel kapcsolatos | 613080 | CBX2 | 17q25 |
| 46, XY, teljes vagy részleges gonadális diszgenezis, 9p24.3 delécióval | 154230 | DMRT1 | 9p24.3 |
Közvetlenül a diagnózis után az ivarmirigy eltávolítása javasolt a gonadoblastoma magas kockázata miatt [5] [18] .
A fő kezelési módszer a hormonpótló terápia (ösztrogén és progeszteron szedése) kijelölése a pubertás serkentésére és a női másodlagos szexuális jellemzők megfelelő fejlődésére [5] [6] . Hat hónap hormonterápia után a betegek menarche kezdődnek [6] . A Swyer-szindróma hormonterápia eredményeként még a fejletlen méh mérete is megnövekedhet, és a későbbiekben teljes értékű méhnyak és méhtest alakul ki [7] .
A Swyer-szindrómás nők nemcsak megtermékenyített donorpete beültetésével eshetnek teherbe, hanem normálisan is hordozhatnak és szülhetnek gyermeket [18] [19] .
Swaer-szindrómában a nők 60%-ánál alakul ki csontritkulás , különösen a csontsűrűség csökkenésének kockázata nő a hormonterápiás kezelés késleltetésével [5] [18] .
Gyermekkorban nagy a gonadoblasztómák kockázata, ezért a Swyer-szindróma diagnózisának megállapítása után kétoldali gonadectomiát végeznek [5] [18] . A daganatok kialakulása az Y kromoszómán található TSPY gén által kódolt herespecifikus fehérje expressziójával és az SRY, SOX9 és WT1 gének mutációival függ össze. A gonadoblasztómák jóindulatúak, de előfutárai lehetnek a rosszindulatú daganatoknak (dysgerminomák, teratomák, embrionális karcinómák és endodermális sinus daganatok) [5] .