A trombopoietin a megakariociták növekedési és fejlődési faktoraként is ismert fehérje . A thrombopoietin egy glikoprotein hormon, amelyet elsősorban a máj, kisebb mértékben a vese és a harántcsíkolt izmok termelnek, és amely szabályozza a csontvelő vérlemezke-termelését. Serkenti a megakariociták, csontvelősejtek termelődését és differenciálódását. A megakariocitopoézis a sejtek fejlődésének folyamata, amely vérlemezkék termeléséhez vezet. A fehérje az MLP/C_MPL liganduma, egy mieloproliferatív leukémia vírus onkogénterméke.
A trombopoietint öt független csoport klónozta 1994-ben. Funkcióival kapcsolatos hipotéziseket több mint 30 évvel ezelőtt, jóval az azonosítás előtt állítottak fel. A legkorábbi publikációkban a trombopoietint a c-Mpl membránreceptor ligandjaként írták le. A thrombopoietin a hematopoietikus citokinek 1. osztályának tagja . Bebizonyosodott, hogy a thrombopoietin a megakariocitopoiesis, azaz az új vérlemezkék képződésének fő szabályozója.
A trombopoietin gén (emberben - THPO ) a 3. emberi kromoszóma hosszú (q) karján található , a 3q26.3-27 lókusznál. Ennek a génnek a mutációi a trombocitózis öröklött formájához és bizonyos esetekben leukémiához vezethetnek. Az első 155 aminosavból álló szakasz markáns fokú homológiát mutat az eritropoetinnel.
A májban a trombopoietint parenchymalis sejtek és szinuszos endotélsejtek termelik; a vesékben - a csavarodott tubulusok proximális sejtjei. Ezzel együtt a thrombopoietint a csontvelő harántcsíkolt izomsejtek és stromasejtek termelik. A májban termelése fokozódik a B-sejt stimulációs faktor 6 miatt. Fiziológiailag a máj és a csontvelő stromasejtek jelentik a trombopoietin termelődésének legfontosabb helyeit. A trombopoietin szabályozza a megakariociták és a vérlemezkék differenciálódását, de a trombopoietin receptorok eltávolításával végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a vérképzésre gyakorolt hatása sokoldalúbb.
Működésének negatív visszacsatolási szabályozása eltér a legtöbb hormonétól: az effektor közvetlenül szabályozza a hormont. A trombopoietin a vérlemezkék felületén lévő mpl (CD 110) receptorhoz kötődik, és elpusztul. Így a hormon hatása a megakariocitákra csökken. Ezért a thrombocyta-koncentráció növekedése és csökkenése szabályozza a trombopoetin szintjét. Az alacsony vérlemezkeszint a thrombopoetin fokozott expozíciójához vezet a differenciálatlan csontvelősejtek számára; ezeknek a sejteknek a differenciálódásához és további fejlődéséhez vezet. Másrészt a vérlemezkék magas koncentrációja ennek a hatásnak a gátlásához vezet.
A thrombopoietin receptort mieloproliferatív leukémia fehérjeként vagy CD110-ként is ismerik (110. differenciálódási klaszter). Emberben az onkogén MPL (myeloproliferative leukemia virus) kódolja.
1990-ben az egér mieloproliferatív leukémia vírusából izoláltak egy onkogént (v-mpl), amely képes volt különböző eredetű csontvelői őssejteket örökíteni (biztosítani azok végtelen hosszú osztódását). Ezt követően ennek az onkogénnek a homológját találták meg az emberi genomban.
Számos vizsgálat ellenére a thrombopoetint nem használják terápiában. Elméletileg felhasználható donor vérlemezkék gyűjtésére [1] , valamint mieloszuppresszív kemoterápia után a vérlemezkék számának helyreállítására [2] .
A megakariocita növekedési és differenciációs faktor (MRDF) módosított rekombináns formáinak kutatását leállították, amikor egészséges önkéntesekben autoimmun antitesteket találtak, később pedig thrombocytopeniát találtak önkénteseknél [3] .
A thrombopoietin helyett olyan gyógyszereket használnak, amelyek a receptoraira hatnak, különösen az immunthrombocytopenia kezelésére [4] .
A romiplosztim [5] [6] , kereskedelmi néven Nplate, egy Fc-peptidezett fehérje (peptid antitest), amely a jelátvitelben és az intracelluláris transzkripció aktiválásában vesz részt azáltal, hogy kötődik a trombopoietin receptorokhoz, és fokozza a vérlemezke-termelést. A peptid antitest molekula a humán immunglobulin IgGl Fc fragmentumából áll, amelyben minden egyláncú alegység a C-terminálison kovalens kötéssel kapcsolódik egy 2 TPO-receptor-kötő fragmentumot tartalmazó peptidlánchoz [7] .
A romiplosztim aminosavszekvenciája nem homológ az endogén trombopoietin aminosavszekvenciájával. A preklinikai és klinikai vizsgálatok során a romiplosztim elleni antitestek és az endogén trombopoetin közötti keresztreakciót nem észlelték.
Az Eltrombopag [8] [9] , kereskedelmi néven Revolade, kölcsönhatásba lép a humán TPO-R receptor transzmembrán doménjével, és az endogén trombopoietinéhez hasonló jelátviteli kaszkádot indít el, amelyet a csontvelőből származó megakariociták proliferációjának és differenciálódásának indukciója kísér. progenitor sejtek [10] .
Az eltrombopag a thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában különbözik a trombopoetintől. A TPO-val ellentétben az eltrombopag egészséges emberi vérlemezkékre gyakorolt hatása nem növeli az ADP -indukálta aggregációt és nem serkenti a P-szelektin expresszióját. Az eltrombopag nem befolyásolja az ADP vagy a kollagén által okozott vérlemezke-aggregációt.