Neprilysin

A neprilizin (membrán metalloendopeptidáz (MME); semleges endopeptidáz (NEP);; közönséges akut limfoblasztos leukémia antigén (CALLA); CD10) egy endopeptidáz enzim , az MME gén terméke . A cink - dependens metalloproteáz a hidrofób aminosavak aminocsoportjánál hasítja a peptideket , és inaktivál számos peptidhormont , köztük a glukagont , az enkefalinokat , a P-anyagot , a neurotenzint , az oxitocint és a bradikinint [1] . Ezenkívül a neprilizin lebontja a béta-amiloidokat is , amelyeknek az idegszövetben való felhalmozódása az Alzheimer-kórhoz kapcsolódik . A membránfehérjeként szintetizálva, a Golgi-készülékből a sejtfelszínre történő átvitel után a neprilizin ektodoménje az extracelluláris környezetbe kerül.

A neprilizin számos szövetben expresszálódik, de különösen magas fehérjeszint a vesékben található. Az akut limfoblasztos leukémiában előforduló gyakori antigén, és fontos marker az emberek betegségeinek diagnosztizálásában. Pre -B-lymphocytás fenotípusú leukémiás sejteken mutatkozik meg , amelyek az akut limfoblasztos leukémia eseteinek 85%-ában jelen vannak [1] .

A CD10-et expresszáló hematopoietikus progenitorokat a limfociták gyakori progenitorainak tekintik, azaz limfoblasztoknak , amelyek képesek T-limfocitákká , B-limfocitákká vagy természetes ölősejtekké differenciálódni [2] .

A CD10 hasznos a hematológiai diagnosztikában, mivel a fehérje a korai B-, pro-B- és pre-B-limfocitákon, valamint a nyirokcsomók csíraközpontjában expresszálódik [3] . A CD10/ALL pozitív hematológiai betegségek közé tartozik az angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma, Burkitt limfóma , krónikus mieloid leukémia blast krízisben (90%), diffúz nagy B-sejtes limfóma , nyirokcsomó-tüszősejtek (70%). Az akut mieloid leukémiát , a krónikus limfocitás leukémiát , a köpenysejtes limfómát és a marginális zóna B-sejtes limfómát negatív CD10-teszt jellemzi. A CD10 hiányzik az érett B-sejtekből származó limfómasejteken [4] .

A béta-amiloid szabályozása

Knockout egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a neprilizint nem tartalmazó állatokban emberi Alzheimer-szerű rendellenességek és béta-amiloid lerakódások is jelentkeztek az agyban [5] , ami megerősíti a fehérje és az Alzheimer-kór összefüggését. Mivel a neprilizint a béta-amiloid lebomlásának sebességkorlátozó lépésének tekintik [6] , terápiás célpontnak tekintik a betegség kezelésében. Ismeretes, hogy a szomatosztatin peptidhormon növeli a neprilizin enzimatikus aktivitását [7] . A neprilizin aktivitás csökkenése az életkor előrehaladtával az oxidatív károsodással magyarázható, amely az Alzheimer-kór egyik kiváltó tényezője, mivel az oxidált neprilizin megnövekedett szintjét találták a betegek agyában, mint a kognitívan normális emberek agyában. életkor [8] .

A peptid hormonok szabályozása

A neprilizin számos biokémiai útvonalhoz kapcsolódik, és erősen expresszálódik a vesében és a tüdőben. A fájdalomcsillapítóként és vérnyomáscsökkentőként kifejlesztett inhibitorok úgy hatnak, hogy megakadályozzák a neprilizin szignálpeptidek, például enkefalinok , P anyag , endotelin és pitvari natriuretikus peptid hasítási aktivitását [9] [10] .

Bár összefüggést találtak a neprilizin expressziója és a rosszindulatú daganatok között, ennek az összefüggésnek a mechanizmusa továbbra is tisztázatlan. Az onkológiai kutatásokban a neprilizin gént általában CD10-nek vagy CALLA-nak nevezik. Egyes ráktípusokban, mint például a metasztatikus karcinóma és egyes előrehaladott melanómák , a neprilizin expressziója fokozottan szabályozott [11] . A rák más típusaiban, elsősorban a tüdőrákban , a neprilizin leszabályozott, és így nem képes módosítani a rákos sejtekben a szekretált peptidhormonok, például bombezin homológok által közvetített proliferatív autokrin jelátvitelt [12] .

Egyes növényekből származó kivonatokról ( Ceropegia rupicola , Kniphofia sumarae , Plectranthus cf barbatus és vizes Pavetta longiflora kivonatai ) kimutatták, hogy képesek gátolni a neprilizin enzimaktivitását [13] .

Inhibitorok

A neprilizin inhibitorokat olyan fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek biztosítására fejlesztették ki, amelyek megakadályozzák a neprilizin aktivitását, amely szignálpeptideket, például enkefalinokat , P-anyagot , endotelint és pitvari natriuretikus peptidet hasít [9] [10] . Másokat a szívelégtelenség kezelésére fejlesztettek ki [14] .

• A Sacubitril/valzartán enalapril hatását szívelégtelenségben szenvedő betegeken tesztelték [14] .
• Sacubitril, egy prodrug , a sacubitril/valzartán kombináció összetevője.
• Sacubitrilate (LBQ657), a sacubitril metabolitja és aktív formája.
• Az RB-101 enkefalináz inhibitort csak kutatási célokra használják.
• UK-414,495
• Omapatrilat, kettős neprilizin és angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor . Angioödémát okozhat . Más kettős inhibitorokat is kifejlesztettek [15] .
• Ecadotril.
• Candoxitril.

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 Entrez gén: Membrán metallo-endopeptidáz . Letöltve: 2022. január 26. Az eredetiből archiválva : 2022. január 26.. (határozatlan)
2. ↑ Galy, Anne; Travis, Marilyn; Cen, Dazhi; Chen, Benjamin (1995. október). "Az emberi T, B, természetes gyilkos és dendritikus sejtek egy közös csontvelő progenitor sejtek alcsoportjából származnak." Immunitás . 3 (4): 459-73. DOI : 10.1016/1074-7613(95)90175-2 . PMID  7584137 .
3. ↑ Singh C. CD10 . CD-jelölők . PathologyOutlines.com, Inc. (2011. február 25.). Letöltve: 2022. január 26. Az eredetiből archiválva : 2021. október 19. (határozatlan)
4. ↑ Papandreou CN, Nanus DM (2010. január). „A metiláció a kulcs a CD10 elvesztéséhez?”. J. Pediatr. Hematol. oncol . 32 (1): 2-3. DOI : 10.1097/MPH.0b013e3181c74aca . PMID20051779  _ _
5. ↑ Madani R, Poirier R, Wolfer DP, Welzl H, Groscurth P, Lipp HP, Lu B, El Mouedden M, Mercken M, Nitsch RM, Mohajeri MH (2006. december). "A neprilizin hiánya elegendő az egér amiloidszerű lerakódásainak kialakulásához az agyban, és viselkedési zavarok kialakulásához in vivo." J. Neurosci. Res . 84 (8): 1871-8. DOI : 10.1002/jnr.21074 . PMID  16998901 . S2CID  46527377 .
6. ↑ Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Watanabe K, Sekiguchi M, Hosoki E, Kawashima-Morishima M, Lee HJ, Hama E, Sekine-Aizawa Y, Saido TC (2000. február). "A fő Abeta1-42-t lebontó katabolikus útvonal azonosítása az agy parenchymában: az elnyomás biokémiai és kóros lerakódáshoz vezet." Nat. Med . 6 (2): 143-50. DOI : 10.1038/72237 . PMID  10655101 . S2CID  22431826 .
7. ↑ Iwata N, Higuchi M, Saido TC (2005. november). „Az amiloid-béta peptid metabolizmusa és az Alzheimer-kór”. Pharmacol. Ott . 108 (2): 129-48. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2005.03.010 . PMID  16112736 .
8. ↑ Wang DS, Iwata N, Hama E, Saido TC, Dickson DW (2003. október). „Oxidált neprilizin az öregedés és az Alzheimer-kór agyában”. Biochem. Biophys. Res. commun . 310 (1): 236-41. DOI : 10.1016/j.bbrc.2003.09.003 . PMID  14511676 .
9. ↑ 1 2 Sahli S, Stump B, Welti T, Schweizer WB, Diederich R, Blum-Kaelin D, Aebi JD, Böhm HJ (2005. április). „A metalloproteáz neprilizin inhibitorok új osztálya, központi imidazol vázon alapulva.” Helvetica Chimica Acta 88 (4): 707-730. DOI : 10.1002/hlca.200590050 .
10. ↑ 1 2 Oefner C, Roques BP, Fournie-Zaluski MC, Dale GE (2004. február). „A neprilizin szerkezeti elemzése különböző specifikus és erős inhibitorokkal”. Acta Crystallogr. D. _ 60 (Pt 2): 392-6. DOI : 10.1107/S0907444903027410 . PMID  14747736 .
11. ↑ Velazquez EF, Yancovitz M, Pavlick A, Berman R, Shapiro R, Bogunovic D, O'Neill D, Yu YL, Spira J, Christos PJ, Zhou XK, Mazumdar M, Nanus DM, Liebes L, Bhardwaj N, Polsky D , Osman I (2007). „A semleges endopeptidáz (NEP/CD10) klinikai jelentősége melanomában ” J Transl Med . 5 (1):2 . doi : 10.1186/ 1479-5876-5-2 . PMC 1770905 . PMID 17207277 .  
12. ↑ Cohen AJ, Bunn PA, Franklin W, Magill-Solc C, Hartmann C, Helfrich B, Gilman L, Folkvord J, Helm K, Miller YE (1996. február). "Semleges endopeptidáz: változó expresszió az emberi tüdőben, inaktiváció tüdőrákban és a peptidek által kiváltott kalciumfluxus modulálása" . Cancer Res . 56 (4): 831-9. PMID  8631021 . Archiválva az eredetiből, ekkor: 2013-02-23 . Letöltve: 2022-01-27 . Elavult használt paraméter |deadlink=( súgó )
13. ↑ Alasbahi R, Melzig M.F. (2008. január). „Néhány jemeni gyógynövény szűrése a peptidázok elleni gátló hatás szempontjából”. Pharmazie . 63 (1): 86-8. DOI : 10.1055/s-2008-1047849 . PMID  18271311 .
14. ↑ 1 2 McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR (2014. szeptember). „Angiotenzin-neprilizin gátlás kontra enalaprillel szívelégtelenségben” . A New England Journal of Medicine . 371 (11): 993-1004. DOI : 10.1056/NEJMoa1409077 . HDL : 10993/27659 . PMID  25176015 .
15. ↑ Venugopal J (2003). „A natriuretikus peptidrendszer farmakológiai modulációja”. Szakértői vélemény a terápiás szabadalmakról . 13 (9): 1389-1409. DOI : 10.1517/13543776.13.9.1389 . S2CID  85007768 .

Linkek

• A vérnyomás szabályozásának molekuláris biológiája és a hemodinamikai szabályozás farmakológiai céljai: 3. A vaszkuláris simaizomtónus és a BCC humorális szabályozása: 3.11. Neprilyzin . VolgGMU. Letöltve: 2022. január 26. Az eredetiből archiválva : 2022. január 26.. (Orosz)