Inzulin receptor

Az  inzulinreceptor ( IR) egy transzmembrán receptor , amelyet az inzulin , IGF-I , IGF-II aktivál, és a tirozin-kináz receptorok nagy csoportjába tartozik [1] . Az inzulinreceptor kulcsszerepet játszik a glükóz homeosztázis szabályozásában, egy olyan funkcionális folyamatban, amely degeneratív körülmények között számos klinikai megnyilvánuláshoz vezethet, beleértve a cukorbetegséget és a rákot [2] [3] . Biokémiailag az inzulinreceptort egyetlen INSR gén kódolja , amelynek a transzkripció során történő alternatív splicingje IR-A vagy IR-B izoformákat termel [4] . Az egyes izoformák ezt követő poszttranszlációs eseményei proteolitikusan hasított α és β alegységek képződéséhez vezetnek, amelyek kombinálva végül képesek dimerizálódni, így diszulfidhoz kötött transzmembrán inzulinreceptor keletkezik, melynek tömege ≈320 kDa [4] .

Szerkezet

Kezdetben az INSR gén  alternatív splicing variánsainak átiratai transzlálódnak , hogy a két monomer izomer egyikét képezzék: az IR-A-t, amelynek a 11-es exonja ki van vágva, és az IR-B-t, amelynek a 11-es exonja van. A 11-es exon beépítése hozzáadódik. 12 aminosav a furin előtt a proteolitikus helyen.

A receptor dimerizáció során az α- és β-láncok proteolitikus hasítása után további 12 aminosav marad az α-lánc C-terminálisán (αCT), ahol feltehetően befolyásolják a receptor- ligandum kölcsönhatásokat [5] .

Mindegyik izomer monomer szerkezetileg 8 különböző doménre bomlik; leucinban gazdag ismétlődő domén (L1, 1-157. oldalláncok), ciszteinben gazdag régió (CR, 158-310. oldalláncok), további leucinban gazdag ismétlődő domén (L2, 311-470. oldalláncok), háromféle fibronektin III domén; FnIII-1 (471-595. maradékok), FnIII-2 (596-808. maradékok) és FnIII-3 (809-906. maradékok). Ezenkívül az FnIII-2-n belül található inszerciós domén (ID, 638-756. aminosavak), amely α/β furin hasítási helyet tartalmaz, amelynek proteolízise mind az IDα, mind az IDβ doménben aktív. A β-láncban, az FnIII-3 régió alatt egy transzmembrán hélix és egy intracelluláris közeli membrán régió található, közvetlenül az intracelluláris katalitikus tirozin kináz domén előtt, amely az intracelluláris jelátviteli utak aktiválásáért felelős [6] . Amikor egy monomer a megfelelő α- és β-láncokra hasad, a receptor homo- vagy heterodimerizálódik kovalens diszulfid kötésen keresztül, és a dimerben lévő monomerek között két diszulfid kötés jön létre, amelyek mindegyik α-láncból származnak. A 3D ektodomén általános szerkezete négy ligandumkötő hellyel rendelkezik, és egy fordított V -re hasonlít. Mindegyik monomer körülbelül 2-szer forog egy tengely körül párhuzamosan az egyes monomerekből származó fordított V , L2 és FnIII-1 doménekkel, amelyek a monomerek tetejét alkotják. a fordított V [6] [ 7] .

Ligandumkötés

Az endogén inzulinreceptor ligandumok közé tartozik az inzulin , az IGF-I és az IGF-II . A ligandum kötődése az IR ektodomén α-láncaihoz szerkezeti változásokat okoz a receptorban, ami a β-lánc intracelluláris TK doménjében lévő különböző tirozin-maradékok autofoszforilációjához vezet. Ezek a változások elősegítik bizonyos adapterfehérjék , például inzulinreceptor szubsztrát fehérjék (IRS) felvételét az SH2-B ( Src 2 homológ - B), APS és protein-foszfatáz, például a PTP1B mellett. ennek eredményeként hozzájárul a következő folyamatokhoz, amelyek a vér glükóz homeosztázisával kapcsolatosak [8] .

Szigorúan véve az inzulinreceptor és a ligandum közötti kapcsolat összetett alloszterikus tulajdonságokat mutat. Ezt jelzi a Scatchard diagram , amely azt mutatja, hogy a ligandumhoz kötött inzulinreceptor mért aránya a kötetlen ligandumhoz viszonyítva nem követ lineáris kapcsolatot az inzulin ligandumhoz kötött receptor koncentrációjának változásaival, ami arra utal, hogy az inzulinreceptor és liganduma kölcsönhatásba lépnek a kooperatívan összekapcsolt mechanizmussal [9] . Ezen túlmenően az a megfigyelés, hogy az IR ligandum disszociációjának sebessége nő a kötetlen ligandum hozzáadásával, arra utal, hogy ennek az együttműködésnek a természete negatív; más szavakkal, a ligandum kezdeti kötődése az IR-hez gátolja a második aktív helyhez való további kötődést, ami alloszterikus gátlást mutat [9] .

Bár az IR ligandumához való kötődésének pontos mechanizmusa szerkezetileg még nem tisztázott, rendszerbiológiai szempontból az IR ligandum (inzulin/IGF-I) kinetikájának biológiailag értelmes előrejelzését sikerült meghatározni a jelenleg rendelkezésre álló szerkezet összefüggésében. az IR ektodomén 6] [7] .

Ezek a modellek azt állítják, hogy minden IR monomernek 2 inzulinkötő helye van; Az 1. hely, amely a "klasszikus" inzulinkötő felülethez kötődik : L1 plusz αCT doménekből és a 2. hely, amely az FnIII-1 és FnIII-2 találkozásánál lévő hurkokból áll, várhatóan az "új" hexamer felülethez kötődik. az inzulinkötő hely [1] . Mivel minden monomer az IR ektodomént 3D "tükör" komplementaritási reprezentációval látja el, az egyik monomer 1. N-terminális helye végül ütközik a második monomer C-terminális 2-es helyével, ami szintén igaz minden egyes monomer tükörkomplementre (ellentétes). oldala az ektodomén szerkezetének) . A jelenlegi szakirodalom úgy különbözteti meg a komplementkötő helyeket, hogy az 1. és 2. helyen lévő monomer komplementhelyeket 3 és 4, illetve 1' és 2' helyként jelöli [1] [10] .

Így ezek a modellek azt állítják, hogy mindegyik IR képes kötődni az inzulinmolekulához (amelynek két kötőfelülete van) 4 helyen, az 1., 2., (3/1') vagy (4/2') helyen keresztül. Mivel mindegyik 1. hely proximálisan ütközik a 2. hellyel, az inzulin az előrejelzések szerint egy meghatározott helyhez kötődik, és a monomerek közötti ligandumhoz "térhálósodik" (azaz 1. monomer 1. hely - Inzulin - 2. monomer hely (4/2') )] vagy [monomer 1 hely 2 - Inzulin - monomer 2 hely (3/1')]). Az IR inzulin kinetika jelenlegi matematikai modellezése szerint az inzulin térhálósodási eseményeknek két fontos következménye van; 1. a fenti megfigyelésben az IR és ligandumának negatív kölcsönhatása a ligandum IR-hez való kötődése után csökken, és 2. a fizikai hatás az ektodomén olyan konformációjában térhálósodásához vezet, amely szükséges a betegség kialakulásához. az intracelluláris tirozin foszforiláció eseményei (vagyis ezek az események a receptor aktiválásának és a vércukor homeosztázis későbbi fenntartásának követelményeként szolgálnak) [8] .

Biológiai jelentősége

A tirozin-kináz receptorok , beleértve az inzulinreceptort is, úgy közvetítik aktivitásukat, hogy bizonyos fehérjék sejtjeiben foszfátcsoportot hoznak létre specifikus tirozinokhoz . Az inzulinreceptor által foszforilált "szubsztrát" fehérjék közé tartozik az " IRS-1 " nevű fehérje az "inzulinreceptor szubsztrát 1"-nek. Az IRS-1 kötődése és foszforilációja végső soron a nagy affinitású glükóz transzporter molekulák ( GLUT4 ) növekedéséhez vezet az inzulinérzékeny szövetek külső membránjában, beleértve az izomsejteket és a zsírszövetet , és ennek következtében a glükóz felvételének növekedését. a vér ezekben a szövetekben. Más szavakkal, a GLUT4 glükóztranszporter a sejtvezikulákból a sejtfelszínre kerül, ahol aztán közvetítheti a glükóz sejtbe történő szállítását.

Patológia

Az inzulinreceptor aktiválásának fő tevékenysége a glükózfelvétel indukálása. Emiatt az „inzulinérzéketlenség”, vagyis az inzulinreceptorok jelátvitelének csökkenése 2-es típusú cukorbetegséghez vezet  – a sejtek képtelenek felvenni a glükózt, és az eredmény hiperglikémia (megnövekedett keringési glükóz) és a cukorbetegség összes következménye.

Az inzulinrezisztenciában szenvedő betegek az acanthosis nigricans tüneteit mutathatják .

Számos, az INSR gén homozigóta mutációjában szenvedő betegről leírtak Donoghue-szindrómát . Ezek az autoszomális recesszív rendellenességek az inzulinreceptorokat teljesen működésképtelenné teszik. Ezeknek a betegeknek alacsonyan fekvő, gyakran kiemelkedő fülei, orrlyukai, megvastagodott ajkaik és súlyos növekedési visszamaradásuk van. A legtöbb esetben ezeknek a betegeknek a prognózisa rendkívül rossz, a halál az első életévben következik be. Ugyanebben a génben más mutációk okozzák a kevésbé súlyos Robson-Mendenhall szindrómát , amelyben a betegek jellegzetesen rendellenes fogakkal, hipertrófiás fogínyekkel és megnagyobbodott tobozmirigyekkel rendelkeznek . Mindkét betegség a glükózszint ingadozását jelenti: étkezés után a glükóz kezdetben nagyon magas, majd hirtelen, abnormálisan alacsony szintre csökken [11] .

A génexpresszió szabályozása

Az aktivált IRS-1-ek másodlagos hírvivőként működnek a sejtben, és serkentik az inzulin által szabályozott gének transzkripcióját. Először is, a Grb2 fehérje megköti az IRS-1 P-Tyr oldalláncát az SH2 doménjében . A Grb2 képessé válik az SOS megkötésére, ami viszont katalizálja a kötött GDP GTP-vel való helyettesítését a Rasban, egy G-proteinben . Ez a fehérje ezután elindít egy foszforilációs kaszkádot, amely a mitogén által aktivált protein kináz ( MAPK ) aktiválásához vezet , amely belép a sejtmagba, és foszforilálja a különböző nukleáris transzkripciós faktorokat (pl. Elk1).

A glikogén szintézis stimulálása

A glikogénszintézist az inzulinreceptor is stimulálja az IRS-1-en keresztül. Ebben az esetben a PI-3 kinázból ( PI-3K ) származó SH2 domén köti meg az IRS-1-ből származó P-Tyr-t. Most a PI-3K aktiválása átalakíthatja a membrán lipid foszfatidil-inozitol 4,5-biszfoszfátot (PIP 2 ) foszfatidil-inozitol 3,4,5-trifoszfáttá (PIP 3 ). Ez foszforiláción keresztül közvetve aktiválja a PKB ( Akt ) protein-kinázt . Az RKB ezután számos célfehérjét foszforilál, beleértve a glikogén-szintáz kináz 3-at (GSK-3). A GSK-3 felelős a glikogén szintáz foszforilációjáért (és ezáltal deaktiválásáért). Amikor a GSK-3 foszforilálódik, kikapcsolódik, és megakadályozza a glikogén-szintáz inaktiválását. Ezzel a körforgalommal az inzulin fokozza a glikogén szintézist.

Az inzulin lebomlása

Miután az inzulinmolekula a receptorhoz kötődve aktiválja azt, visszakerülhet az extracelluláris környezetbe, vagy lebomolhat a sejtben. A lebomlás jellemzően az inzulinreceptor komplex endocitózisával jár , amit egy inzulinbontó enzim működése követ. A legtöbb inzulinmolekula lebomlik a májsejtekben. Becslések szerint egy tipikus inzulinmolekula körülbelül 71 perccel a véráramba való kezdeti kibocsátás után lebomlik [12] .

Interakciók

Az inzulinreceptorról kimutatták, hogy kölcsönhatásba lép az ENPP1 [13] , PTPN11 [14] [15] , GRB10 [16] [17] [18] [19] [20] , GRB7 [21] , PRKCD [22] [23 ]. ] ] , IRS1 [24] [25] , SH2B1 [26] [27] és MAD2L1 [28] .

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC Az inzulinreceptor ligandummal indukált aktiválása: többlépcsős folyamat, amely mind a ligandumban, mind a  receptorban szerkezeti változásokkal jár  // BioEssays : folyóirat. - 2009. - április ( 31. évf. , 4. sz.). - P. 422-434 . doi : 10.1002 / bies.200800210 . — PMID 19274663 .
2. ↑ Ebina Y., Ellis L. A humán inzulin szignál receptor cDNS: a hormonaktivált transzmembránozás szerkezeti alapja. (angol)  // Cell  : napló. - Cell Press , 1985. - április ( 40. kötet , 4. szám ). - P. 747-758 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90334-4 . — PMID 2859121 .
3. ↑ Malaguarnera R., Belfiore A. A proinzulin nagy affinitással megköti az inzulinreceptor A izoformáját, és túlnyomórészt a mitogén útvonalat aktiválja. (angol)  // Endokrinológia. : folyóirat. - 2012. - február ( Epub évfolyam , 5. szám ). - P. 2152-2163 . - doi : 10.1210/en.2011-1843 . — PMID 22355074 .
4. ↑ 1 2 Belfiore A., Frasca F. Inzulinreceptor izoformák és inzulinreceptor/inzulinszerű növekedési faktor receptor hibridek fiziológiában és betegségekben. (eng.)  // Endokrin vélemények : folyóirat. — Endokrin Társaság, 2009. - október ( 30. évf. , 6. sz.). - P. 586-623 . - doi : 10.1210/er.2008-0047 . — PMID 19752219 .
5. ↑ Knudsen L., De Meyts P., Kiszeljov V. V. Betekintés a két inzulinreceptor izoforma közötti kinetikai különbségek molekuláris alapjaiba. (angol)  // Biokémiai folyóirat : folyóirat. - 2012. - február ( 440. évf. , 3. sz.). - P. 397-403 . - doi : 10.1042/BJ20110550 . — PMID 21838706 .
6. ↑ 1 2 3 Smith BJ, Huang K. Egy tandem hormonkötő elem szerkezeti felbontása az inzulinreceptorban és annak hatásai a peptid agonisták tervezésére. (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 2010. - április ( 107. évf. , 15. sz.). - P. 6771-6776 . - doi : 10.1073/pnas.1001813107 . - . — PMID 20348418 .
7. ↑ 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW et al. Az inzulinreceptor ektodomén szerkezete ráhajtott konformációt mutat. (angol)  // Természet: folyóirat. - 2006. - szeptember ( 7108. évf . , 443. sz.). - P. 218-221 . - doi : 10.1038/nature05106 . - . — PMID 16957736 .
8. ↑ 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric bindation and activation. (angol)  // Mol Syst Biol. : folyóirat. - 2009. - február ( 253. évf. , 5. sz.). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
9. ↑ 1 2 de Meyts P., Roth J., Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA Inzulin interakciók receptoraival: kísérleti bizonyítékok a negatív kooperativitásra. (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció : folyóirat. - 1973. - november ( 55. évf. , 1. sz.). - P. 154-161 . - doi : 10.1016/S0006-291X(73)80072-5 . — PMID 4361269 .
10. ↑ Kiseljov V. V., Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Az inzulin és az IGF1 receptorok alloszterikus kötődésének és aktiválásának harmonikus oszcillátormodellje. (angol)  // Mol Syst Biol. : folyóirat. - 2009. - február ( 253. évf. , 5. sz.). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
11. ↑ Longo N., Wang Y., Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D. Genotípus-fenotípus korreláció inherited súlyos inzulinrezisztenciában  // Human  Molecular Genetics : folyóirat. - Oxford University Press , 2002. - Vol. 11 , sz. 12 . - P. 1465-1475 . - doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . — PMID 12023989 .
12. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG Inzulin lebomlás  : fejlődés és potenciál  // Endokrin vélemények. — Endokrin Társaság, 1998. - Vol. 19 , sz. 5 . - P. 608-624 . - doi : 10.1210/er.19.5.608 . — PMID 9793760 .
13. ↑ Maddux, BA; Goldfine I D. Az inzulinreceptor működésének membránglikoprotein PC-1 gátlása a receptor alfa-alegységével való közvetlen kölcsönhatáson keresztül történik  //  Diabetes : Journal. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 2000. - Január ( 49. kötet , 1. szám ). - P. 13-9 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/cukorbetegség.49.1.13 . — PMID 10615944 .
14. ↑ Maegawa, H; Ugi S; Adachi M; Hinoda Y; Kikkawa R; Yachi A; Shigeta Y; Kashiwagi A. Az inzulinreceptor-kináz foszforilálja a protein tirozin-foszfatázt tartalmazó Src homológia 2 régiót, és modulálja annak  PTPáz aktivitását in vitro  // Biokémiai és biofizikai kutatási közlemények : folyóirat. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 1994. - Március ( 199. évf. , 2. sz.). - P. 780-785 . — ISSN 0006-291X . - doi : 10.1006/bbrc.1994.1297 . — PMID 8135823 .
15. ↑ Haritonenkov, A; Schnekenburger J; Chen Z; Knyazev P; Ali S; Zwick E; fehér M; Ullrich A. A protein-tirozin-foszfatáz 1D adapter funkciója inzulin receptor/inzulin receptor szubsztrát-1 interakcióban  (angol)  // Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 1995. - December ( 270. kötet , 49. sz.). - P. 29189-29193 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.270.49.29189 . — PMID 7493946 .
16. ↑ Langlais, P; Dong LQ; HuD; Liu F. A Grb10 azonosítása az Src tirozin kináz  család tagjainak közvetlen szubsztrátjaként  // Onkogén : folyóirat. - ANGOLORSZÁG, 2000. - június ( 19. köt. , 25. sz.). - P. 2895-2903 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203616 . — PMID 10871840 .
17. ↑ Hansen, H; Svensson U; Zhu J; Laviola L; Giorgino F; Wolf G; Smith RJ; Riedel H. Kölcsönhatás a Grb10 SH2 domén és az inzulinreceptor karboxilterminális között  (angol)  // Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 1996. - április ( 271. kötet , 15. szám ). - P. 8882-8886 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.15.8882 . — PMID 8621530 .
18. ↑ Liu, F; Roth R A. Grb-IR: SH2 domént tartalmazó fehérje, amely kötődik az inzulinreceptorhoz és gátolja annak működését  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 1995. - Október ( 92. köt. , 22. sz.). - P. 10287-10291 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.92.22.10287 . - Iránykód . — PMID 7479769 .
19. ↑ Ő, W; Rose DW; Olefsky JM; A Gustafson TA. A Grb10 eltérő módon lép kölcsönhatásba az inzulinreceptorral, az inzulinszerű növekedési faktor I receptorral és az epidermális növekedési faktor receptorral a Grb10 Src homology 2 ( SH2) domén és egy második új domén révén, amely a pleckstrin homológia és az SH2 domének között helyezkedik el   // Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 1998. - Március ( 273. köt . , 12. sz.). - P. 6860-6867 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.273.12.6860 . — PMID 9506989 .
20. ↑ Frantz, JD; Giorgetti Peraldi S; Ottinger EA; Shoelson S E. Humán GRB-IRbeta/GRB10. Egy inzulin- és növekedési faktor-receptorkötő fehérje splice változatai PH és SH2 doménnel  (angol)  // Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 1997. - Január ( 272. köt . , 5. sz.). - P. 2659-2667 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2659 . — PMID 9006901 .
21. ↑ Kasus-Jacobi, A; Bereziat V; Perdereau D; Girard J; Burnol A F. Bizonyíték az inzulinreceptor és a Grb7 közötti kölcsönhatásra. Két kötődoménjének szerepe, a PIR és az  SH2 //  Onkogén : folyóirat. - ANGOLORSZÁG, 2000. - április ( 19. köt. , 16. sz.). - P. 2052-2059 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203469 . — PMID 10803466 .
22. ↑ Braiman, L; Alt A; Kuroki T; Ohba M; Bak A; Tennenbaum T; Sampson S R. Az inzulin specifikus kölcsönhatást vált ki az inzulinreceptor és a protein kináz C delta között elsődleges tenyésztett vázizomban  // Molecular  Endokrinológia : folyóirat. - Egyesült Államok, 2001. - április ( 15. kötet , 4. szám ). - P. 565-574 . — ISSN 0888-8809 . - doi : 10.1210/mend.15.4.0612 . — PMID 11266508 .
23. ↑ Rosenzweig, Tovit; Braiman Liora; Bak Asia; Alt Addy; Kuroki Toshio; Sampson Sanford R. A tumornekrózis-faktor-alfa differenciális hatásai a protein-kináz C izoformáira, az alfa és a delta közvetíti az inzulinreceptor jelátvitel gátlását  //  Diabetes: Journal. - Egyesült Államok, 2002. - június ( 51. kötet , 6. szám ). - P. 1921-1930 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.51.6.1921 . — PMID 12031982 .
24. ↑ Aguirre, Vincent; Werner Eric D; Giraud Jodel; Lee Yong Hee; Shoelson Steve E; White Morris F. A Ser307 foszforilációja inzulin receptor szubsztrátban-1 blokkolja az inzulinreceptorral való kölcsönhatásokat és gátolja az inzulin hatását  //  Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - Egyesült Államok, 2002. - január ( 277. kötet , 2. szám ). - P. 1531-1537 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M101521200 . — PMID 11606564 .
25. ↑ Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S., White M F., Van Obberghen E. Az inzulinreceptor szubsztrát-2 kötődik az inzulinreceptorhoz foszfotirozin-kötő doménjén és egy újonnan azonosított , 591-786 aminosavakat tartalmazó doménen keresztül   Journal//  : folyóirat. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 1996. - Március ( 271. köt . , 11. sz.). - P. 5980-5983 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.11.5980 . — PMID 8626379 .
26. ↑ Kotani, K; Wilden P; A Pillay T S. SH2-Balpha egy inzulinreceptor adapter fehérje és szubsztrát, amely kölcsönhatásba lép az inzulinreceptor kináz aktiváló hurkával  // Biochemical  Journal : folyóirat. - ANGOLORSZÁG, 1998. - október ( 335. kötet , 1. sz.). - 103-109 . o . — ISSN 0264-6021 . — PMID 9742218 .
27. ↑ Nelms, K; O'Neill TJ; LiS; Hubbard S.R.; Gustafson T. A.; Paul W E. Alternatív splicing, gén lokalizáció és az SH2-B kötődése az inzulinreceptor kináz doménhez  (angol)  // Mammalian Genome : folyóirat. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 1999. - December ( 10. kötet , 12. szám ). - P. 1160-1167 . — ISSN 0938-8990 . - doi : 10.1007/s003359901183 . — PMID 10594240 .
28. ↑ O'Neill, TJ; Zhu Y; Gustafson T A. A MAD2 kölcsönhatása az inzulinreceptor karboxil-terminálisával, de nem az IGFIR-rel. Bizonyíték az inzulinreceptorból való felszabadulásra aktiválás után  //  Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - EGYESÜLT ÁLLAMOK, 1997. - április ( 272. kötet , 15. szám ). - P. 10035-10040 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.15.10035 . — PMID 9092546 .

Irodalom

• Pearson RB, Kemp BE Protein kinase phosphorylation site sequences and consensus specificity motifs: tableations  // Methods in Enzymology  : Journal  . - 1991. - 1. évf. 200 . - 62-81 . o . - doi : 10.1016/0076-6879(91)00127-I . — PMID 1956339 .
• Joost HG Az inzulinreceptorok szerkezeti és funkcionális heterogenitása  //  Cellular Signaling : folyóirat. - 1995. - 1. évf. 7 , sz. 2 . - 85-91 . o . - doi : 10.1016/0898-6568(94)00071-I . — PMID 7794689 .
• O'Dell SD, Day IN Inzulinszerű növekedési faktor II (IGF-II  )  // International Journal of Biochemistry & Cell Biology : folyóirat. - 1998. - Vol. 30 , sz. 7 . - P. 767-771 . - doi : 10.1016/S1357-2725(98)00048-X . — PMID 9722981 .
• Lopaczynski W. Az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktor I jelátviteli útvonalainak differenciált szabályozása   // Acta Biochim . Pál : folyóirat. - 1999. - 1. évf. 46 , sz. 1 . - P. 51-60 . — PMID 10453981 .
• Sasaoka T., Kobayashi M. Az Shc funkcionális jelentősége az inzulin jelátvitelben, mint az inzulinreceptor szubsztrátja  // Endocrine  Journal : folyóirat. - 2000. - Vol. 47 , sz. 4 . - P. 373-381 . - doi : 10.1507/endocrj.47.373 . — PMID 11075717 .
• Perz M., Torlińska T. Inzulinreceptor – szerkezeti és funkcionális jellemzők  (angol)  // Medical Science Monitor : folyóirat. - 2001. - 20. évf. 7 , sz. 1 . - 169-177 . o . — PMID 11208515 .
• Benaim G., Villalobo A. A kalmodulin foszforilációja. Funkcionális vonatkozások  // FEBS  Journal : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 269 ​​, sz. 15 . - P. 3619-3631 . - doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x . — PMID 12153558 .