Fehérje-fehérje kölcsönhatások

A fehérje-fehérje kölcsönhatások ( PPI -k ) két vagy több fehérje közötti nagyon specifikus fizikai érintkezések . Ezek az érintkezők biokémiai események eredményeként jönnek létre elektrosztatikus kölcsönhatások révén , beleértve a hidrofób hatást [1] .

A fehérjék fontos makromolekulák mind az intracelluláris, mind a külső folyamatok számára. A fehérjék ritkán hatnak önállóan: a sejten belüli különféle létfontosságú folyamatokban való részvételhez ezek a makromolekulák fehérje-fehérje kölcsönhatások segítségével multiprotein komplexekké állnak össze . A fehérje-fehérje kölcsönhatások minden élő sejt interakciójának alapját képezik [1] . Részt vesznek olyan fontos sejtfolyamatokban, mint a jelátvitel , a celluláris kommunikáció, a transzkripció , a replikáció , a membrántranszport és mások. Ezért nem meglepő, hogy ezeknek a kölcsönhatásoknak a megzavarása számos betegséghez vezet, mint például a Creutzfeldt-Jakob- kór , az Alzheimer-kór és a rák [2] .

Nem minden fehérje-fehérje kölcsönhatás jön létre egyszer és mindenkorra. Egyes fehérjék stabil komplexek részei, amelyek molekuláris gépek (például ATP-szintáz vagy citokróm-oxidáz ). Más fehérjék reverzibilisen összeállnak, hogy valamilyen ideiglenes funkciót töltsenek be (például aktiválják a génexpressziót transzkripciós faktorok és aktivátorok esetén ) [1] .

A fehérje-fehérje kölcsönhatásokat a biokémia, a kvantumkémia, a molekuláris dinamika és a sejtjelátvitel szemszögéből vizsgáljuk [3] . A megszerzett információk lehetővé teszik a metabolikus vagy genetikai/epigenetikai kapcsolatokhoz hasonló fehérjekölcsönhatások hatalmas hálózatainak létrehozását. Ez bővíti a biokémiai kaszkádokkal és a betegségek patogenezisével kapcsolatos jelenlegi ismereteket, és új lehetőségeket nyit új terápiás célpontok felkutatásában.

A fehérje-fehérje kölcsönhatások típusai

A fehérjék „ideiglenesen” kötődhetnek egymáshoz, vagy „stabil” multiprotein komplexeket alkothatnak. Ebben az esetben a fehérjekomplexek hetero- és homooligomerek egyaránt lehetnek. A PPI-k klasszikus példái az enzim - inhibitor és az antitest - antigén kölcsönhatások , de ezeken kívül a PPI-k két domén között, vagy egy domén és egy peptid között is előfordulhatnak [1] .

Homo- és hetero-oligomerek

A homooligomerek  olyan makromolekuláris komplexek, amelyek csak egyfajta fehérje alegységből állnak. Ha nem azonos fehérjeláncok között kötés jön létre, akkor heterooligomer képződik . A heterooligomerek stabilitásukban különböznek egymástól, és a legtöbb homooligomer komplexet szimmetria és stabilitás jellemzi. A homooligomerek szétszerelése gyakran denaturációt igényel [4] . Egyes enzimek , transzportfehérjék, transzkripciós faktorok homooligomerként látják el funkciójukat. A különböző fehérjék közötti kölcsönhatások nagy szerepet játszanak a sejtjelátvitelben.

Kötelező és választható interakciók

Ahhoz, hogy a PPI-ket kötelező és opcionálisra különítsük el, információra van szükség a kölcsönhatásban részt vevő fehérjék (monomerek) szabad állapotban és a fehérjekomplex részeként való stabilitásáról. Ha a monomerek in vivo csak egy komplex részeként stabilak , akkor a köztük lévő kölcsönhatás kötelező . A kötelező kölcsönhatások eredményeként kötelező vagy kötelező komplexek jönnek létre. Ha a fehérjék egymástól függetlenül létezhetnek, akkor választható PPI-kben vesznek részt. A sejtben található makromolekuláris gépek többsége a kötési kölcsönhatások példája [2] . A kötelező komplexek közé tartozik a humán katepszin D és a DNS-kötő fehérje P22 ívrepresszor dimerje, míg az opcionális kölcsönhatások közé tartozik a RhoA és a RhoGAP, valamint a trombin kölcsönhatása annak inhibitorával, a rodniinnel [5] .

Állandó és ideiglenes interakciók

A BBW felosztható a komplexum élettartama szerint. A permanens kölcsönhatások általában nagyon stabilak: amikor a fehérjék kölcsönhatásba lépnek, állandó komplexet alkotnak. Gyakran vannak jelen homooligomerekben (pl. citokróm c ) és egyes heterooligomerekben (pl. ATPáz alegységekben). Az időbeli kölcsönhatások állandóan kialakulnak és megsemmisülnek. Előfordulhatnak a hormonnak a receptorral való kölcsönhatása során, egy sejtjel átvitele során. Ez a fajta kölcsönhatás széles körben elterjedt a jelátviteli és szabályozási útvonalakban [2] .

Kovalens és nem kovalens kölcsönhatások

A kovalens kötések  a legerősebbek, és elektroncsere esetén jönnek létre (például diszulfid kötések). Bár ezek a kötések ritkák a fehérje-fehérje kölcsönhatásban, kritikusak bizonyos poszttranszlációs módosulásokban (pl . SUMO fehérjék ubikvitációja és kapcsolódása). A nem kovalens kötések általában átmeneti kölcsönhatások során jönnek létre gyenge kötések kombinációja miatt: hidrogén , ionos, van der Waals vagy hidrofób [6] .

Átmenet strukturálatlanból strukturált állapotba

Külön kiemelhetők a PPI-k, amelyeket részben strukturálatlan fehérjék képeznek . Az ilyen fehérjékben vannak olyan régiók, amelyek aminosavszekvenciája nem teszi lehetővé stabil harmadlagos struktúra kialakulását. Ezek a fehérjék kölcsönhatásba léphetnek másokkal, és kiválasztják a megfelelő konformációt, hogy kötést alakítsanak ki egy partnerrel [2] .

Fehérjekomplexek háromdimenziós szerkezete

Számos fehérjekomplex molekulaszerkezetét röntgendiffrakciós analízissel határozták meg [7] [8] . Az első ilyen szerkezet a sperma bálna mioglobinja volt [9] . Később az NMR -t a fehérjekomplexek háromdimenziós szerkezetének meghatározására is alkalmazták . Így például az elsők között kaptuk meg a kalmodulinnal kölcsönhatásba lépő kalmodulin-asszociált domének szerkezetét [ 8] [10] . Ez a módszer kiválóan alkalmas gyenge fehérje-fehérje kölcsönhatások meghatározására [11] .

Domainek

A fehérjék háromdimenziós szerkezetének feloldására szolgáló módszerek kifejlesztésének köszönhetően sikerült elkülöníteni azokat a szerkezeti doméneket, amelyek részt vesznek a PPI-k kialakulásában. Ezek például a következők:

• SH2 domént kötő foszforilált fehérjék;
• prolinban gazdag szekvenciákra specifikus SH3 domén ;
• foszfotirozin csoportot tartalmazó szekvenciákkal kölcsönhatásba lépő PTB domén;
• ciszteinben gazdag cinkujj motívumot tartalmazó LIM domén, amely képes kötődni a PDZ doménhez és más hasonlókhoz;
• SAM domén, amely megköti azokat a fehérjéket, amelyek nem tartalmazzák ezt a domént;
• egy PDZ domén, amely felismeri az S/TXV motívumot a fehérje C-terminálisán , valamint LIM doméneket vagy hasonlókat;
• PI(4,5)P 2 (foszfoinozitol-4,5-biszfoszfát) megkötésére képes FERM domén [12] .

A fehérje-fehérje kölcsönhatások biológiai hatásai

A fehérje-fehérje kölcsönhatások számos biológiai folyamatban fontos szerepet játszanak. A fehérje funkciója és aktivitása a legtöbb esetben megváltozik, ha partnerfehérjékhez kötődik. Az alloszterikus hatás miatt jelentős hatást gyakorolhatnak az enzim kinetikai paramétereire, inaktiválásához vezethetnek (például amikor az enzim egy inhibitorhoz kötődik) vagy az enzim szubsztráthoz viszonyított specifitásának megváltozásához [13] ] .

Ezenkívül a fehérjék egymás közötti kölcsönhatása két molekula kölcsönhatási felületén a szubsztrát új kötőhelyének kialakulásához vezethet. Két vagy több enzim egymás közötti kölcsönhatása miatt lehetségessé válik a szubsztrát alagút , amely az intermedierek stabilizálódása és helyi koncentrációjuk növekedése miatt növeli az enzimreakciók hatékonyságát [13] .

Módszerek fehérje-fehérje kölcsönhatások vizsgálatára

Számos módszer létezik a fehérje-fehérje kölcsönhatások tanulmányozására [13] . Egy részük lehetővé teszi a partnerfehérjék kísérleti meghatározását a vizsgált fehérjéhez, míg mások csak két fehérje lehetséges kölcsönhatását igazolják. Két fehérje partnerségének igazolására bimolekuláris fluoreszcens komplementációt (BiFC), FRET módszereket, Far-Western, élesztő két-hibrid rendszert alkalmaznak. A partnerfehérje-detektálás, a koimmunprecipitáció, majd az affinitáskromatográfia és a tömegspektrometria problémájának megoldására az AviTag rendszert alkalmazzák, amely a BirA ligázt választja. Ezen módszerek alkalmazásának fő problémája a fehérje esetleges nem specifitása, amelyet a fehérjekomplex részeként határoztak meg.

Élesztő két-hibrid elemzés

A kéthibrid élesztő lehetővé teszi a párosított PPI-k in vivo kimutatását (bináris módszer), valamint a nem specifikus ragadós kölcsönhatásokat [14] .

Az élesztősejteket két plazmiddal transzfektáljuk: egy csalival  , egy érdeklődésre számot tartó fehérjével, amelyhez egy élesztő transzkripciós faktor, például a Gal4, DNS-kötő doménje kapcsolódik, és egy kinyeréssel ,  egy cDNS-könyvtárral (cDNS), amely az aktiváló doménhez kapcsolt fragmentumokból áll. transzkripciós faktor. Ha a zsákmány és a csali kölcsönhatásba lép, a két transzkripciós faktor domén egyesül és működőképessé válik. Így a riportergéntermelés eredményeinek megléte felhasználható a fehérjék közötti kölcsönhatás meglétének megítélésére [6] [15] .

Minden hasznosság ellenére az élesztő két-hibrid rendszernek számos korlátja van: viszonylag alacsony specificitás; az élesztő fő gazdaszervezetként való felhasználása, ami problémákat okozhat más biológiai rendszerek tanulmányozásában; viszonylag alacsony a kimutatott PPI-k száma, mivel egyes gyengén kötött fehérjék elvesznek az izolálás során [16] (például a membránfehérjéket rosszul detektálják [17] [18] ). A korlátokat a két-hibrid rendszer különféle változatainak, például membránélesztő -kéthibrid [18] , split-ubiquitin rendszerek [15] alkalmazásával lehet áthidalni , amelyek nem korlátozódnak csak a magon belüli kölcsönhatásokra; és bakteriális kéthibrid rendszerek (baktériumokat használva) [19] .

Affinitáskromatográfia, majd tömegspektrometria

Az affinitáskromatográfia , majd a tömegspektrometria lehetővé teszi a többnyire stabil kölcsönhatások kimutatását, ezáltal jobban tükrözi az élő sejtben létező funkcionális PPI-ket ( in vivo ) [14] [15] . Ezzel a módszerrel először izoláljuk a jelölt fehérjét, amely a sejtben, általában in vivo koncentrációban expresszálódik, és a vele kölcsönhatásba lépő fehérjéket ( affinitáskromatográfia ). Erős háttérszennyeződés esetén az egyik legelőnyösebb és legszélesebb körben alkalmazott fehérjeizolációs módszer a tandem affinitáskromatográfiás módszer . A PPI-k minőségi és mennyiségi elemzése különböző tömegspektrometriás módszerekkel lehetséges: kémiai fúzióval, biológiai vagy metabolikus fúzióval (SILAC), vagy címkézés nélküli módszerekkel [4] .

Számítási módszerek a BBW előrejelzésére

Mivel még mindig nincsenek teljes adatok az interaktómáról, és nem minden PPI-t találtak, különféle számítási módszereket alkalmaznak a kölcsönhatások jelátviteli vagy metabolikus térképeinek rekonstruálására. Lehetővé teszik a hiányosságok kitöltését a hálózati csomópontok közötti bizonyos interakciók jelenlétének előrejelzésével. A számítási módszerek segítségével nemcsak a WBV lehetőségét, hanem azok erősségét is megjósolhatjuk [2] .

Az alábbiakban számos számítási módszer található a WBV előrejelzésére:

• Gén- vagy fehérjedomén-fúziós események keresése : génfúziók , amelyek gyakran doménfúziót is jelentenek, felhasználhatók a fehérjék közötti funkcionális kapcsolat keresésére. Ez azt a feltételezést használja, hogy ezeknek a géneknek az evolúció során történő fúzióját a szelekció segítette elő [20] .
• Összehasonlító genomika és génklaszterezési módszerek : gyakran olyan gének, amelyek hasonló funkciójú vagy kölcsönhatásba lépő fehérjéket kódolnak, ugyanabban az operonban vannak (baktériumok esetében), vagy koregulációban (koreguláció) (eukarióták esetében). Az ilyen gének általában szorosan helyezkednek el a genomban. A génklaszterezési módszerek megbecsülik az azonos klaszterből származó géneket kódoló fehérjeortológok együttes előfordulásának valószínűségét. Az ilyen megközelítések segítenek feltárni a fehérjék közötti funkcionális kölcsönhatást, nem pedig fizikai érintkezésüket [2] .
• Filogenetikai profilokon alapuló módszerek : Az ilyen módszerekben azt feltételezik, hogy ha a nem homológ fehérjék funkcionálisan rokonok, akkor fennáll annak a lehetősége, hogy belépnek a PPI-be és együtt fejlődnek. A fehérjék közötti funkcionális kapcsolat megtalálása érdekében e fehérjék filogenetikai profilja klaszterezését alkalmazzák, vagy megbecsülik a fehérjék különböző proteomokban való együttes előfordulásának valószínűségét [2] . Azt az elképzelést, hogy a kölcsönható fehérjék gyakran topológiailag hasonló filogenetikai fákkal rendelkeznek, a tükörfa módszerben használatos [21] .
• Homológián alapuló előrejelzési módszerek : Ez a megközelítés azt feltételezi, hogy a vizsgált fehérjék kölcsönhatásba lépnek egymással, ha ismert, hogy homológjaik kölcsönhatásba lépnek. Azokat a különböző organizmusokból származó fehérjepárokat, amelyek az evolúció során megőrizték egymással kölcsönhatási képességüket, interlógoknak nevezzük . Az ezt a módszert használó szolgáltatások például a PPISearch és a BIPS [2] .
• Gén-koexpressziós adatokon alapuló előrejelzés : ha a vizsgált fehérjék hasonló expressziós mintázatú (hasonló profilú és expressziós szint ) géneket kódolnak különböző időintervallumokban, akkor feltételezhető, hogy ezek a fehérjék funkcionálisan rokonok, és esetleg valamilyen módon kölcsönhatásba lépnek mindegyikkel. egyéb [22] .
• Hálózati topológián alapuló módszerek : A BWV hálózatok gráfként ábrázolhatók, ahol a csomópontok fehérjék, és minden él a fehérjék közötti kölcsönhatást jelenti. A PPI-hálózat matematikai értelmezésével (például szomszédsági mátrix formájában ) meghatározható, hogy a fehérjék funkcionálisan hogyan kapcsolódnak egymáshoz, valamint megjósolható az új PPI-k. Ha két fehérjének sok közös partnere van a hálózatban, akkor nagy valószínűséggel ugyanabban a biológiai folyamatban vesznek részt, és potenciálisan kölcsönhatásba léphetnek egymással [2] .
• In-Silico kéthibrid megközelítés : Ennek a módszernek az a fő feltételezése, hogy a kölcsönható fehérjék együtt fejlődnek a funkcionalitás fenntartása érdekében. Ez a módszer egy fehérjecsalád többszörös összehangolását elemzi,és korrelált mutációkat keres, hogy előre jelezze a PPI-t, és keressen bázisokat a kötőhelyen belül [23] .
• Struktúra-alapú PPI előrejelzés : Ez a megközelítés nemcsak annak kiderítését teszi lehetővé, hogy a fehérjék képesek-e kölcsönhatásba lépni, hanem jellemezni is ezt a kölcsönhatást (például fizikai jellemzőit vagy két fehérje kölcsönhatási felületét alkotó aminosavakat). A fehérjék háromdimenziós szerkezetét használó egyik módszer a dokkolás . Ide tartoznak azok a módszerek is, amelyek feltételezik az interakciós felületet alkotó bázisok evolúciós konzervativizmusát. Így a már ismert szerkezetek alapján megjósolható, hogy milyen lesz a vizsgált fehérjék multimolekuláris komplexuma [2] .
• Gépi tanuláson vagy szövegbányászaton alapuló módszerek : gépi tanuláson alapuló PPI előrejelzésére olyan módszert fejlesztettek ki, amely csak a vizsgált fehérjék szekvenciáit használja [24] . Ez lehetővé teszi, hogy bár kevésbé pontosan, de nagyobb számú lehetséges kölcsönhatást elemezzen, mivel csak aminosavszekvenciákat használnak a munkához. A szövegbányászat a fehérjék közötti kapcsolatokat keresi, figyelembe véve azok kölcsönös említését különböző szövegblokkok mondataiban vagy bekezdéseiben [25] .

A fehérje-fehérje kölcsönhatások alapjai

A nagyszabású GPI-keresések több százezer interakciót tártak fel, amelyekről speciális biológiai adatbázisokban (DB-k) gyűjtöttek információkat. Ezeket az adatbázisokat folyamatosan frissítjük a teljes interaktív élmény biztosítása érdekében . Az első ilyen adatbázis az Interacting Protein Database (DIP) [26] volt . Megalakulása óta a nyilvános adatbázisok száma folyamatosan nőtt. Ezek az adatbázisok három osztályba sorolhatók: elsődleges, meta-DB és predikciós adatbázis [1] .

• Az elsődleges adatbázisok információkat gyűjtenek azokról a közzétett BPI-kről, amelyek létezését kis- vagy nagyszabású kísérletekben bizonyították. Ilyen például a DIP , a Biomolecular Interaction Network Database (BIND), a Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID), a Human Protein Reference Database (HPRD), az IntAct Molecular Interaction Database, a Molecular Interactions Database (MINT), a MIPS Resource on Protein Interaction Database. Élesztő (MIPS-MPact) és MIPS Mammalian Protein-Protein Interaction Database (MIPS-MPPI) [1] .
• A metaadatbázisok általában az elsődleges adatbázisokból származó adatok kombinálásával jönnek létre, de utólag kiegészíthetők eredeti információkkal is. Példák: Agile Protein Interaction DataAnalyzer (APID), The Microbial Protein Interaction Database (MPID8) és Protein Interaction Network Analysis (PINA) platform [1] .
• Az előrejelzett WBV- k adatbázisa tele van különféle technikákkal kapott eredményekkel. Példák: Michigan Molecular Interactions (MiMI), Human Protein-Protein Interaction Prediction Database (PIP), Online Predicted Human Interaction Database (OPHID), Ismert és előrejelzett fehérje-fehérje kölcsönhatások (STRING) és Unified Human Interactome (UniHI) [1] .

Fehérje-fehérje kölcsönhatások hálózatai

A BPI adatbázisokban található információk lehetővé teszik a fehérje kölcsönhatások hálózatának kiépítését. Teljesen lehetséges egy adott fehérje BPV-hálózatának leírása, például szöveg segítségével. De az összes lehetséges intracelluláris PPI diagramjának elkészítése valóban összetett és nehezen ábrázolható. A kézzel készített molekuláris interakciós térkép egyik példája a Kurt Kohn által 1999-ben készített sejtciklus-kontroll térkép [27] . Kohn térképe alapján Schwikowski és munkatársai 2000-ben közzétettek egy élesztő BSP térképet, amely 1548 kölcsönhatásba lépő fehérjét egyesített, amelyeket kéthibrid elemzéssel azonosítottak. A vizualizálás során a csúcsok kezdeti elhelyezkedéséhez a réteges gráfkép módszert alkalmaztuk, majd a kapott képet egy erő alapú algoritmus segítségével javítottam [28] [29] .

A vizualizáció összetett feladatának egyszerűsítésére különféle bioinformatikai eszközöket fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik a PPI információk más típusú adatokkal való kombinálását is. Például a Cytoscape nyílt forráskódú csomagot széles körben használják, számos bővítmény elérhető [1] [30] . Nagyon nagy hálózatok megjelenítésére és elemzésére a Pajek csomag [31] alkalmas .

A PPI fiziológiai és kóros folyamatokban betöltött fontos szerepe jó motivációt jelent az interaktóma kiterjesztésére. A már publikált interaktómák példái közé tartozik a pajzsmirigy-specifikus DREAM [32] interaktóma és a PP1α interaktóma az emberi agyban [33] .

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 De Las Rivas, J.; Fontanillo, C. Protein-protein Interactions essentials: Key concepts to building and analysing interactome networks  (angol)  // PLoS computational biology : Journal. - 2010. - 20. évf. 6 , sz. 6 . — P.e1000807 . — PMID 20589078 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Keskin, O.; Tuncbag, N; Gursoy, A. A fehérje-fehérje kölcsönhatások előrejelzése a molekuláris szinttől a  proteomszintig  // Kémiai áttekintések : folyóirat. - 2016. - Kt. 116. sz . 8 . - P. 4884-4909 . — PMID 27074302 .
3. ↑ Herce, HD; Deng, W.; Helma, J.; Leonhardt, H.; Cardoso, MC A fehérjekölcsönhatások vizualizálása és célzott megszakítása élő sejtekben  // Nature Communications  : folyóirat  . - Nature Publishing Group , 2013. - Vol. 4 . — 2660. o . — PMID 24154492 .
4. ↑ 1 2 Jones, S.; Thornton, JM . Principles of protein-protein Interactions  (angolul)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 1996. - 1. évf. 93. sz . 1 . - P. 13-20 . — PMID 8552589 .
5. ↑ Nooren, I.M.; Thornton, JM . A fehérje-fehérje kölcsönhatások sokfélesége  // EMBO  J. : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 22 , sz. 14 . - P. 3486-3492 . — PMID 12853464 .
6. ↑ 1 2 Westermarck, J.; Ivaska, J.; Corthals, GL A celluláris jelátvitelben részt vevő fehérjekölcsönhatások azonosítása  //  Molecular & cellular proteomics : MCP : Journal. - 2013. - Kt. 12 , sz. 7 . - P. 1752-1763 . — PMID 23481661 .
7. ↑ Janin J. , Chothia C. A protein-protein felismerő helyek szerkezete.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1990. - 1. évf. 265. sz. 27 . - P. 16027-16030. — PMID 2204619 .
8. ↑ 1 2 Bruce, A.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. A sejt molekuláris biológiája  (angol) . — 4. New York: Garland Science, 2002. - ISBN 0-8153-3218-1 .
9. ↑ Kendrew, JC; Bodo, G.; Dintzis, HM; Parrish, R. G.; Wyckoff, H.; Phillips, DC A mioglobin molekula háromdimenziós modellje röntgenanalízissel  //  Nature : Journal. - 1958. - 1. évf. 181. sz . 4610 . - P. 662-666 . — PMID 13517261 .
10. ↑ Pálca, AJ; Englander, SW NMR spektroszkópiával vizsgált fehérjekomplexek  (angol)  // Jelenlegi vélemény a biotechnológiában. - 1996. - 1. évf. 7 , sz. 4 . - P. 403-408 . — PMID 8768898 .
11. ↑ Vinogradova, O.; Qin, J. Az NMR mint egyedülálló eszköz a gyenge fehérje-fehérje kölcsönhatások értékelésében és komplex meghatározásában  //  Topics in current chemistry : Journal. - 2012. - Kt. 326 . - P. 35-45 . — PMID 21809187 .
12. ↑ Berridge, MJ Cell Signaling Biology: 6. modul – A jelzések térbeli és időbeli vonatkozásai  // Biochemical  Journal : folyóirat. - 2012. - doi : 10.1042/csb0001006 .
13. ↑ 1 2 3 Phizicky EM , Fields S. Fehérje-fehérje kölcsönhatások: kimutatási és elemzési módszerek.  (angol)  // Mikrobiológiai áttekintések. - 1995. - 1. évf. 59. sz. 1 . - P. 94-123. — PMID 7708014 .
14. ↑ 1 2 Brettner LM , Masel J. A fehérje ragadóssága, nem pedig a funkcionális fehérje-fehérje kölcsönhatások száma, előrejelzi az expressziós zajt és a plaszticitást az élesztőben.  (angol)  // BMC-rendszerbiológia. - 2012. - Kt. 6. - P. 128. - doi : 10.1186/1752-0509-6-128 . — PMID 23017156 .
15. ↑ 1 2 3 Wodak, SJ; Vlasblom, J.; Turinsky, A. L.; Pu, S. Protein-protein interakciós hálózatok: a rejtélyes gazdagság  //  Jelenlegi vélemény a szerkezetbiológiában : folyóirat. - 2013. - Kt. 23 , sz. 6 . - P. 941-953 . — PMID 24007795 .
16. ↑ Rajagopala, SV; Sikorski, P.; Caufield, JH; Tovcsigrecsko, A.; Uetz, P. Studying protein complexes by the yeast two-hibrid system  (angol)  // Methods : Journal. - 2012. - Kt. 58 , sz. 4 . - P. 392-399 . — PMID 22841565 .
17. ↑ Stelzl, U.; Wanker, EE A kiváló minőségű fehérje-fehérje interakciós hálózatok értéke a rendszerbiológiában  (angol)  // Current reviews in Chemical Biology : Journal. - 2006. - Vol. 10 , sz. 6 . - P. 551-558 . — PMID 17055769 .
18. ↑ 1 2 Petschnigg, J.; Snider, J.; Staglijar, I. Interaktív proteomikai kutatási technológiák: legújabb alkalmazások és fejlesztések  (angol)  // Current reviews in biotechnology : Journal. - 2011. - 20. évf. 22 , sz. 1 . - P. 50-8 . — PMID 20884196 .
19. ↑ Battesti, A; Bouveret, E. A bakteriális kéthibrid rendszer Escherichia coliban az adenilát-cikláz rekonstitúción alapuló  //  Methods : Journal. - 2012. - Kt. 58 , sz. 4 . - P. 325-334 . — PMID 22841567 .
20. ↑ Enright, AJ; Iliopoulos, I.; Kyrpides, N. C.; Ouzounis, CA Protein Interaction Maps for Complete Genoms Based on Gene Fusion Events  //  Nature : Journal. - 1999. - 1. évf. 402 , sz. 6757 . - 86-90 . o . — PMID 10573422 .
21. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. A filogenetikai fák hasonlósága a fehérje-fehérje kölcsönhatás indikátoraként  // Protein Eng  ., Des. Sel. : folyóirat. - 2001. - Vol. 14 , sz. 9 . - P. 609-614 . — PMID 11707606 .
22. ↑ Jansen, R.; IGreenbaum, D.; Gerstein, M. A teljes genom expressziós adatainak összekapcsolása fehérje-fehérje kölcsönhatásokkal  // Genome Res  . : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 12 , sz. 1 . - 37-46 . o . — PMID 11779829 .
23. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. In Silico kéthibrid rendszer fizikailag kölcsönhatásba lépő fehérjepárok kiválasztásához  //  Proteins: Struct., Funct., Genet. : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 47 , sz. 2 . - P. 219-227 . — PMID 11933068 .
24. ↑ Shen, J.; IZhang, J.; Luo, X.; Zhu, W.; Yu, K.; Chen, K.; Li, Y.; Jiang, H. A protein-protein interakciók előrejelzése csak a szekvenciainformációk alapján  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 2007. - Vol. 104 , sz. 11 . - P. 4337-4341 . — PMID 17360525 .
25. ↑ Papanikolaou, N.; Pavlopoulos, G. A.; Theodosiou, T.; Iliopoulos, I. Protein-protein interakciós előrejelzések szövegbányászati ​​módszerekkel  //  Methods : Journal. - 2015. - Kt. 74 . - P. 47-53 . — PMID 25448298 .
26. ↑ Xenarios I. , Rice DW , Salwinski L. , Baron MK , Marcotte EM , Eisenberg D. DIP: az interacting proteins adatbázisa.  (angol)  // Nukleinsavak kutatása. - 2000. - Vol. 28, sz. 1 . - P. 289-291. — PMID 10592249 .
27. ↑ Schwikowski B. , Uetz P. , Fields S. A protein-protein interakciók hálózata élesztőben.  (angol)  // Természet biotechnológia. - 2000. - Vol. 18, sz. 12 . - P. 1257-1261. - doi : 10.1038/82360 . — PMID 11101803 .
28. ↑ Rigaut G. , Shevchenko A. , Rutz B. , Wilm M. , Mann M. , Séraphin B. A generic protein purification method for protein complex characterization and proteome exploration.  (angol)  // Természet biotechnológia. - 1999. - 1. évf. 17. sz. 10 . - P. 1030-1032. - doi : 10.1038/13732 . — PMID 10504710 .
29. ↑ Prieto C. , De Las Rivas J. APID: Agile Protein Interaction DataAnalyzer.  (angol)  // Nukleinsavak kutatása. - 2006. - Vol. 34. - P. 298-302. doi : 10.1093 / nar/gkl128 . — PMID 16845013 .
30. ↑ Michael Kohl, Sebastian Wiese és Bettina Warscheid (2011): Cytoscape: Szoftver a biológiai hálózatok vizualizációjához és elemzéséhez. In: Michael Hamacher et al. (szerk.), Data Mining in Proteomics: From Standards to Applications, Methods in Molecular Biology, vol. 696, DOI 10.1007/978-1-60761-987-1_18
31. ↑ Raman, K. Fehérje-fehérje interakciós hálózatok felépítése és elemzése  //  Automated experimentation : Journal. - 2010. - 20. évf. 2 , sz. 1 . — 2. o . — PMID 20334628 .
32. ↑ Rivas, M.; Villar, D.; Gonzalez, P.; Dopazo, XM; Mellstrom, B.; Naranjo, JR A DREAM interaktome építése  (neopr.)  // Science China. élettudományok. - 2011. - T. 54 , 8. sz . - S. 786-792 . — PMID 21786202 .
33. ↑ Esteves, S.L.; Domingues, SC; da Cruz e Silva, OA; Fardilha, M.; da Cruz e Silva, EF Protein phosphatase 1α interacting proteins in the human agy  (angol)  // Omics : a Journal of Integrative Biology : Journal. - 2012. - Kt. 16 , sz. 1-2 . - P. 3-17 . — PMID 22321011 .

Linkek

• Stark, C. BioGRID : interakciós adatkészletek általános tárháza  . http://www.thebiogrid.org . Nucleic Acids Res (2006). - Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID). Letöltve: 2017. május 13. Az eredetiből archiválva : 2016. december 17.
• Peri, S. "Human protein reference database as a discovery resource for proteomics"  (angol) . http://www.hprd.org . Nucleic Acids Res (2004). — Human Portein Reference Database (HPRD). Letöltve: 2017. május 13. Az eredetiből archiválva : 2015. október 9..
• Hermjakob, H. "IntAct: egy nyílt forráskódú molekuláris interakciós adatbázis"  (angol) . http://www.ebi.ac.uk/intact . Nucleic Acids Res (2004). - IntAct molekuláris interakciós adatbázis. Letöltve: 2017. május 13. Az eredetiből archiválva : 2020. május 31.
• Chatr-aryamontri, A. "MINT: the Molecular INTaction database"  (angol) . http://mint.bio.uniroma2.it/mint/ . Nucleic Acids Res (2007). — Molecular Interactions Database (MINT). Letöltve: 2017. május 13. Az eredetiből archiválva : 2017. július 09.