Antitestek

Az antitestek , immunglobulinok az immunrendszer plazmasejtjei által kiválasztott  nagyméretű globuláris vérplazmafehérjék , amelyek a kórokozó sejtek ( baktériumok , gombák , többsejtű paraziták ) és vírusok , valamint a fehérjemérgek és más idegen anyagok semlegesítésére szolgálnak . Minden antitest felismeri a kórokozó egy egyedi elemét, amely magában a szervezetben hiányzik – egy antigén , és egy adott antigénen belül – annak egy bizonyos része, egy epitóp . A kórokozók felszínén lévő antigénekhez kötődve az antitestek vagy közvetlenül semlegesíthetik azokat, vagy az immunrendszer más összetevőit, például a komplementrendszert és a fagocitákat toborozhatják , hogy elpusztítsák az idegen sejteket vagy vírusrészecskéket. Az antitestek a humorális specifikus immunitás lényeges összetevői .

Az antitestek (immunglobulinok) fehérje szupercsaládot alkotnak . Az antitestmolekula Y alakú, a molekula két végén két egyforma antigénkötő hely található, a harmadik vég pedig többféle típusú lehet, ettől függően az antitestek valamelyik vagy másik osztályba sorolhatók. Egy ellenanyag összetétele a legtöbb esetben két nehéz láncot és két könnyű láncot tartalmaz . Az emlősökben ötféle nehéz lánc létezik - α, γ, δ, ε és μ, amelyek az antitestek öt izotípusának (osztályoknak) felelnek meg - IgA , IgG , IgD , IgE és IgM [1] . Az egyes izotípusok antitestei funkciójukban és szerkezeti jellemzőikben különböznek a többitől. Az antitestek óriási variabilitását a nehéz és könnyű láncokat kódoló lókuszok V(D)J rekombinációja során bekövetkező átrendeződése biztosítja .

A normál testfehérjéket felismerő antitestek ( autoantitestek ) képződése az autoimmun betegségek , például a szisztémás lupus erythematosus , a rheumatoid arthritis és mások kialakulásának alapja. Az antitestek teljes vagy részleges hiánya immunhiányos állapotok kialakulásához vezet.

Épület

Az immunglobulin (antitest) molekulák "Y" betű alakúak, és két azonos könnyű és két azonos nehéz polipeptid láncból állnak, amelyeket diszulfidkötések kapcsolnak össze. Az "Y" betű "felső" végén lévő polipeptidláncok aminocsoportokkal végződnek, és antigénkötő helyek, a "láb" - karboxilcsoportokkal [ 2] .

Az antitestek oldható és membrán formái ismertek. A membrán antitestek a B limfocitákon találhatók, és B sejt receptoroknak nevezik őket . Az oldható antitestek szerkezetükben szinte megegyeznek a membrános antitestekkel, a különbségek csak a C-terminális (konstans) részt érintik. A monomer immunglobulin molekula molekulatömege 150-170 kDa , és négy polipeptid láncból áll: két könnyű vagy L-láncból ( angolul Lite ) (tömeg 50-60 kDa) és két nehéz vagy H-láncból ( angol Heavy ). ) (tömeg 100-120 kDa), amelyek szimmetrikusan helyezkednek el és diszulfidkötésekkel kapcsolódnak össze . A H- és L-láncokat egyetlen diszulfidkötés köti össze, amely a könnyű lánc C-terminálisának közelében található, a fennmaradó diszulfidkötések tartják össze a H-láncokat. A könnyű láncok összetétele két homológ szegmensből ( doménből ), a nehéz láncokból pedig 4-5 doménből áll. A domének körülbelül 110 aminosavból (a.a.) állnak, és hasonló térszerkezettel rendelkeznek, amelyet egyetlen diszulfidkötés stabilizál, de funkcióik eltérőek [3] . Ezek a domének úgynevezett immunglobulin domének, amelyek egy jellegzetes szerkezeti motívumot tartalmaznak , az úgynevezett immunglobulin redőt, amelyet két β-réteg képvisel, amelyek diszulfid kötéseken és elektrosztatikus kölcsönhatásokon keresztül lépnek kölcsönhatásba egymással, mintegy szendvicset alkotva [4] . A tartományok hidrofób kölcsönhatásokon keresztül lépnek kölcsönhatásba egymással [5] .   

Minden lánc N-terminálisa részt vesz az antigénfelismerésben, azaz két azonos antigénkötő helyet képez. Az antigénfelismerés folyamatában kulcsszerepet játszik az antigén szerkezete (pontosabban az antigénmolekula egy része - epitóp ) és az antitest vagy paratóp antigénfelismerő helye közötti megfelelés, a "kulcs szerint". -lock" elve. Az immunglobulinok specificitását az antigénfelismerő domének aminosav-szekvenciája határozza meg, amelyeket variábilis, vagy V-doméneknek (más néven F V régióknak) neveznek. Az antigénkötő helyet nehéz és könnyű láncok V-doménjei alkotják (V H - illetve VL -domének ). β-lapok változó hurkaiból áll, amelyek közül három VL -tartományhoz, a maradék három pedig V H -tartományhoz tartozik. Ezeket a hurkokat néha komplementaritást meghatározó régióknak ( CDR ) is nevezik [ 6 .  A CDR-eket hipervariábilis régióknak is nevezik. Egy immunglobulin molekulában általában 3 hipervariábilis régió található, amelyek pozíciója a láncban eltérő lehet. Ezen kívül minden V-domén 4 viszonylag állandó összetételű régiót (keretrégiókat) tartalmaz [7] . A CDR-ek rendkívül nagy variabilitása az immunglobulinok széles választékát kínálja [8] .

Az immunglobulin molekula többi doménje fix szerkezetű, ezért konstans, vagy C-doméneknek nevezzük. Az L lánc egy C domént tartalmaz (C L jelöléssel), a H lánc pedig 3 vagy 4 domént tartalmaz, amelyek jelölése CH 1, CH 2, CH 3, CH 4. A C domének nem vesznek részt az antigénfelismerésben és szükségesek az immunsejt- receptorokkal való interakcióhoz , a komplementrendszer aktiválásához és más effektor funkciókhoz [3] .

A hipervariábilis pozíciók aránya a V-doménekben kicsi a viszonylag invariáns pozíciókhoz képest, és az összes aminosav 15-20%-át teszi ki. Ezenkívül a gerincesek evolúciója során a V -domének konzerváltabbnak bizonyultak, mint a konstans tartományok, és konzervativizmusuk konstans régiókhoz kapcsolódik. Így a VL domének homológiája a tigris és a Galápagos cápák között körülbelül 75%, az emberek és a kutyák  között pedig körülbelül 50% [9] .

Egy antitestet monospecifikusnak nevezünk, ha csak egy antigént vagy epitópot képes felismerni, és bispecifikusnak, ha egy antigénen belül két különböző antigénhez vagy két különböző epitóphoz kötődik [10] . Egyes antitesteket polivalensnek vagy nem specifikusnak neveznek, ha több antigént ismernek fel [11] .

A proteázok hatására az immunglobulin molekulák speciális elnevezésű fragmensekre hasadnak. Tehát a papain az immunglobulin molekulát három fragmensre bontja: két Fab -fragmensre (az angol  Fragment antigénkötésből ) és egy Fc -fragmensre (az angol  Fragment cristallizable -ból ). A Fab fragmensek V doméneket, valamint CL és CH 1 doméneket tartalmaznak, míg az Fc a fennmaradó C doméneket és az ezeket összekötő diszulfid kötéseket tartalmazza. A pepszin kissé eltérően vágja szét az immunglobulin molekulát, és egy kétértékű antigénkötő F(ab') 2 fragmentumot és egy csonka Fc' fragmentumot hoz létre [12] .

A C-domén régió tartalmazza a legtöbb olyan helyet, amely kölcsönhatásba lép a sejtreceptorokkal, például az Fc receptorokkal . Így a Cγ2 domén kötőhelyeket tartalmaz a C4b komplement komponenshez, valamint az FcyRI és FcyRII receptorokhoz. Az FcyRIII kötőhely a Cy3 doménben található. Az antitest véráramban való tartózkodásának hossza a CH 2 domén szerkezetétől függ [8] . A CH 1 és CH 2 domének között a különböző izotípusok H láncaiban különböző hosszúságú régió található, amely nem része a doméneknek. A magas prolintartalom miatt ez a régió rendkívül rugalmas, ezért csuklórégiónak is nevezik. Ebben találhatók az immunglobulinok proteázok általi hasításának helyei [13] .

Az antitestmolekulák glikoziláción mennek keresztül , azaz glikoproteinek . Az L-láncok nem tartalmaznak stabil glikozilációs helyeket, és a H -láncokban minden doménben jelen vannak, kivéve a variábilis domént (legtöbbjük a CH 2 doménben található). Az antitestekben több N-glikozilációs hely található, mint O-glikozilációs hely . Az antitestek szénhidrát komponense nem befolyásolja specifitását, azonban a glikoziláció szükséges a molekula funkcionálisan fontos jellemzőinek stabilizálásához, kölcsönhatást biztosít a lektinekkel , meghatározza a katabolizmus jellemzőit és az antitestek biológiai tulajdonságait. Az antitestek összetételében található szénhidrát -fragmensek leggyakrabban mannóz- és kitobióz-maradékokon alapulnak [14] .

Osztályok

A nehéz és könnyű láncok számos változatban léteznek, amelyek szerkezetükben és funkciójukban különböznek egymástól, ezért az antitesteket osztályokba vagy izotípusokba osztják. Kétféle L-lánc létezik (κ és λ) és öt H-lánc izotípusa (μ, γ, α, δ és ε). Egy immunglobulin molekula csak egy típusú H-láncot tartalmazhat. Az emlősökben az antitesteknek öt fő típusa van: IgM, IgG, IgA, IgD és IgE ( a latin betűk az antitestosztályok nevében megfelelnek a görög betűknek a H-lánc izotípusok megjelölésében). Az IgG és IgA osztályú immunglobulinokat alosztályokra (altípusokra) osztják, a H-láncok jellemzőitől függően is. Valamennyi immunglobulin osztály tartozhat K- és L-típusba, attól függően, hogy összetételükben κ-, illetve λ-típusú L-láncok vannak-e jelen [15] . A H-láncok különböző izotípusai eltérő számú C-doméneket tartalmaznak: a γ-, α- és δ-láncok mindegyike 3 C-domént, a μ- és ε-lánc pedig egyenként 4 C-domént tartalmaz [8] . Az antitestek osztályai a glikoziláció mértékében is különböznek, különösen az IgG osztályba tartozó antitestek a legkevésbé glikoziláltak [14] .

Az antitestosztályok főbb tulajdonságait az alábbi táblázat sorolja fel [15] .

Az emlős antitestek fent felsorolt ​​osztályain kívül egyes gerincesek más antitestosztályokkal is rendelkeznek. Például a csontos halak az IgT/Z antitestek speciális osztályával rendelkeznek, míg a kétéltűek , hüllők és madarak Y (IgY) immunglobulinokkal rendelkeznek , amelyek két nehéz és két könnyű láncból állnak, és nagy mennyiségben halmozódnak fel a tojássárgájában [16] . A tevefélék családjába tartozó porcos halak és emlősök olyan nehézlánc antitestekkel rendelkeznek, amelyekből hiányoznak a könnyű láncok. Úgy gondolják, hogy a porcos és tevefélék nehézláncú antitestjei konvergens evolúció eredménye , és funkcionális jellemzőkkel összefüggésben jelentek meg. A tevék és rokon fajok antitesteinek körülbelül 50%-a tipikus emlős négyláncú antitest. Nem ismert, hogy vannak-e olyan állatok, amelyekben csak nehézlánc antitestek találhatók [17] .

Funkciók

Az immunrendszerben az antitestek fő funkciói a következők:

• semlegesítés , amelynek során a semlegesítő antitestek blokkolják a baktériumsejt vagy virion felszínének egy részét, és inaktívvá teszik azokat;
• agglutináció , amelyben az antitestek az idegen sejteket csomókká "ragasztják", amelyeket a fagocitózis elpusztít ;
• precipitáció , amelynek során az antitestek a plazmában oldódó antigéneket klaszterekbe gyűjtik, amelyek kicsapódnak és fagocitózison mennek keresztül;
• komplement aktiváció, melynek során antitestek kötődnek a patogén sejt felszínéhez, aminek következtében a komplementrendszer komponensei megtámadhatják azt, lízist okozhatnak és gyulladást válthatnak ki [18] .

Az idegen sejt felszínéhez kötődő antitestek Fc régióikon keresztül aktiválják a komplement kaszkád első komponensét; a komplement aktivációnak ezt a módját klasszikus komplement aktivációs útvonalnak nevezik [19] . Ennek eredményeként az antitestekkel bevont sejt kétféleképpen is elpusztulhat. Először is, az antitesteknek és a komplement komponenseknek a sejtfelszínhez való kötődése a fagociták általi elpusztítás célpontjaként jelöli meg, amelyeket a komplement kaszkád egyes komponensei vonzanak a sejthez. Másodszor, a komplement komponensek membrántámadó komplexet képeznek a sejtfelszínen, ami a sejt lízis következtében elpusztul [20] .

Az extracelluláris kórokozók szaporodásának megakadályozására az antitestek "összeragasztják" a patogén sejteket, ami agglutinációt okoz [21] . Mivel egy antitest minimális vegyértéke (vagyis az egyidejűleg kötött antigének száma) kettő, két különböző sejteken elhelyezkedő antigénmolekulát képes megkötni, és ezáltal összekapcsolni. A kórokozó felületének bevonásával az antitestek az effektor immunsejteket vonzzák rá az Fc régiók segítségével. Az antitestek Fc-régióit felismerő sejtek speciális Fc-receptorokkal (FcR-ekkel) rendelkeznek, amelyek képesek kötődni az IgA, IgG és IgE Fc-régióihoz. A sejt Fc receptorának antitesttel való megkötése aktiválja azt, ami a fagocitákban fagocitózis beindításában, hízósejtekben és neutrofilekben - degranuláció , természetes gyilkosok  - citokinek és citotoxikus molekulák felszabadulásában nyilvánul meg , ami végső soron vezet. a mikroorganizmus elpusztítására . A természetes gyilkos sejtek antitestek általi aktiválása kiváltja az antitest-függő sejt által közvetített citotoxicitás [ ( ADCC ) néven ismert mechanizmust .  Ez a mechanizmus megmagyarázhatja a monoklonális antitestek hatékonyságát a rák kezelésében . Mivel az Fc receptorok csak egy bizonyos izotípusú antitestekre specifikusak, az immunrendszer kellő rugalmassággal rendelkezik ahhoz, hogy egy adott kórokozóval szemben bizonyos típusú immunválaszt váltson ki [22] .

Emberben és magasabb rendű főemlősökben a vérplazmában folyamatosan jelen vannak az úgynevezett természetes antitestek , amelyek előzetes fertőzés , vakcinázás vagy egyéb expozíció nélkül képződnek . Ezeknek az antitesteknek köszönhetően a komplementrendszer az adaptív immunitás előzetes aktiválása nélkül képes kiváltani a mikroorganizmus-sejtek és a burkolt vírusvirionok lízisét . Számos természetes antitest specifikus a diszacharid galaktóz -α(1,3)-galaktózra (α-Gal), amely a glikozilált sejtfelszíni fehérjék terminális cukra . Ezen antitestek termelődését a szimbiotikus bélbaktériumok α-Gal szintézisére válaszul indítják el [23] . A xenograft kilökődés részben azzal magyarázható, hogy a recipiens természetes antitestjei megtámadják az α-Galt a graft fehérjékben [24] .

Az aktivált B-sejtek antitest-kiválasztó plazmasejtekké vagy memória B-sejtekké differenciálódnak , amelyek hosszú ideig megmaradnak a szervezetben, és tárolják a szervezet által korábban találkozott antigének emlékét [18] . A prenatális és újszülött időszakban az antitestek az anyától jutnak be a baba szervezetébe. Az önellenanyag-termelés kezdete az antitestosztályonként eltérő, és általában az élet első éveiben következik be [19] .

Az immunrendszerben a fenti funkciókon kívül az antitestek más, nem kanonikus szerepeket is betölthetnek. Egyes antitestekben az antigénkötő helyen lévő aminosavak összetétele nagyon hasonló egyes enzimek aktív helyén lévő aminosavak összetételéhez , így az antitestek bizonyos kémiai reakciókat katalizálhatnak . A katalitikus aktivitású antitesteket abzimeknek nevezzük . Kimutatták, hogy a különböző katalitikus aktivitású antitestek szintézise a megfelelő reakciók közbenső termékeivel végzett immunizálással kezdődik. A katalitikus aktivitás tekintetében azonban az abzimek sokkal rosszabbak, mint az „igazi” enzimek. Emberben, mind normál, mind patológiás állapotban , gyakran kimutathatók proteolitikus aktivitású antitestek , amelyek a kórokozókra specifikus molekulákat hasítják. A proteolitikus antitestek az IgG, IgA és IgM osztályokba tartoznak. Az IgM és IgG osztályba tartozó antitestek egy része önmagában is képes elpusztítani a mikroorganizmus sejteket egyéb effektor mechanizmusok közreműködése nélkül, de hatásmechanizmusuk csak néhány esetben ismert. Konkrétan kimutatták, hogy az inaktiváló IgM és IgG monoklonális antitestek változásokat okoznak a génexpresszióban és metabolizmusban a Cryptococcus neoformans patogén gombában , amikor azok sejtjei felszínéhez kötődnek. A Borrelia burgdorferi patogén baktérium felszínéhez antitestek kötődése ozmotikus sokk következtében pórusképződést és sejthalált okoz . Néha különböző antitestek inaktiválják a kórokozót szinergikus hatás révén további effektor útvonalak bevonása nélkül. Az IgA osztályba tartozó antitestek specifikus, nem kanonikus funkcióit írták le. Így közvetíthetik a baktériumok transzepiteliális transzportját az egérbélben , és szabályozhatják a bakteriális metabolitok bejutását a gazdasejtekbe. Ezenkívül az antitestek chaperonokként és különféle vegyületek hordozóiként működhetnek az egészséges szervezetben [25] .

Sokszínűség

Gyakorlatilag minden mikroorganizmus képes immunválaszt kiváltani. A kórokozók sikeres felismeréséhez és elpusztításához sokféle antitestre van szükség, amelyek különböző antigéneket ismernek fel [26] . Egyes becslések szerint az emberi szervezetben 10 milliárd különböző antitest képződik, amelyek mindegyike egyedi epitópot ismer fel [27] . Bár minden egyedben hatalmas számú antitest termelődik, az ezeket kódoló gének számát a genom mérete korlátozza . Számos olyan mechanizmus létezik, amely lehetővé teszi a gerincesek számára, hogy viszonylag kis számú génből hatalmas számú különböző antitestet szerezzenek [28] .

Domain variabilitás

Az antitestek komponenseit kódoló régiók emberben több kromoszómán találhatók . A 14-es kromoszómán a nehéz lánc variánsait kódoló gének összeállnak, a κ és λ könnyű láncok a 22 - es és 2 -es kromoszómán kódolódnak . A könnyű és nehéz lánc régiók által alkotott variábilis domének különböznek a különböző plazmasejtek által alkotott antitestekben. A variábilis domének közötti különbségek három hurkot érintenek, amelyeket hipervariábilis régióknak (HV-1, HV-2 és HV-3) vagy komplementaritást meghatározó régióknak (CDR1, CDR2 és CDR3) neveznek. A nehézlánc lókusz 65 variábilis domént kódol különböző CDR-ekkel. Ezen változatok mindegyikének kombinációja a más nehézlánc-doméneket kódoló gének lineáris tömbjén belül az antitestek széles választékát biztosítja. Ez a kombináció a V(D)J rekombináció eredményeként jön létre, melynek mechanizmusát az alábbiakban ismertetjük [29] .

V(D)J rekombináció

A V(D)J-rekombináció folyamata során egyedi DNS -régió képződik , amely a variábilis domént kódolja. A nehéz vagy könnyű lánc variábilis régióját egy több fragmentumra - algénekre - osztott lókusz kódolja, amelyeket V-vel (az angol  variable ), D-vel (az angol  diversity szóból ) és J-vel (az angol  joining szóból ) jelölnek [28] . A V, D és J algének a nehéz lánc variábilis régiót, míg a könnyű lánc variábilis régió a V és J algéneket kódolják. Mindegyik algént több, egymás után tandemben elhelyezkedő variáns képviseli a kromoszómán . A csontvelőben a B-sejt érése során a variábilis doméneket kódoló lókuszaiban átrendeződések mennek végbe, aminek következtében a V, D és J algének egy változata a lókuszban marad, a többi változat pedig tartósan. eltávolították a genomból. Mivel mindegyik algén több változatban is jelen van, ezek kombinációi különböző antigénspecifitású antitesteket termelnek. A V(D)J-rekombinációban fontos szerepet játszanak a RAG fehérjék , amelyek bizonyos területeken töréseket vezetnek be, és ezek hiányában a V(D)J-rekombináció lehetetlen [30] . A B-sejt genomjában a nehéz és könnyű láncok variábilis doménjét kódoló egyetlen funkcionális gén érése után a többi, variábilis domént kódoló lókusz expressziója megszűnik ( allélkizárás ), így minden B-sejt csak egy ellenanyaggal képes antitestet termelni. változó tartomány [22] [31] .

Szomatikus hipermutáció

Ha egy antigén aktiválja, a B-sejtek gyorsan szaporodnak . A nehéz és könnyű láncok hipervariábilis doménjét kódoló lókuszok gyakori osztódásaival párhuzamosan a pontmutációk megnövekedett gyakorisága figyelhető meg . Ezt a folyamatot szomatikus hipermutációnak nevezik . A szomatikus hipermutáció körülbelül egy mutált variábilis domén nukleotid sebességgel megy végbe sejtosztódásonként [32] . Ennek a folyamatnak az eredményeként az osztódásból származó leánysejtek kissé eltérő variábilis doménekkel rendelkező antitesteket termelnek. Így a szomatikus hipermutáció egy másik mechanizmusként szolgál az antitestek diverzitásának növelésére, és befolyásolja az antitestek affinitását az antigénhez [33] . Egyes mutációk csökkentik egy antitest affinitását egy bizonyos antigénhez, míg mások éppen ellenkezőleg, növelik [34] . Azok a B-sejtek, amelyek nagy affinitású antitesteket expresszálnak az antigénhez, erős túlélési jeleket kapnak más sejtekkel való interakció során, és nem esnek át apoptózison . Emiatt az antigénhez nagy affinitással rendelkező antitesteket kódoló B-sejtek versenyelőnyben részesülnek az alacsonyabb affinitással rendelkező antitesteket kódoló B-sejtekkel szemben, és az antigén iránti affinitás minden B-sejtosztódással nő. Az antigénaffinitás fokozatos növekedése és a legjobb affinitással rendelkező B-sejtek szelekciója a T helperek részvételével történik a V(D)J rekombináció után [35] .

Osztályváltás

Az antitestosztályok váltása a B-sejt aktiválása után következik be, és lehetővé teszi különböző osztályú (IgA, IgE vagy IgG) antitestek termelését [30] . A különböző osztályokba tartozó antitestek közötti különbségek a nehéz lánc C-doménjeihez kapcsolódnak. Eleinte a naiv B-sejtek csak IgM vagy felszíni immunglobulinokat termelnek azonos antigénspecifitással. Mivel minden izotípus egy adott funkcióhoz kapcsolódik, miután aktiválódott, a plazmasejtnek IgG, IgA vagy IgE antitesteket kell termelnie ahhoz, hogy hatékonyan leküzdje a kórokozót. Az osztályváltás révén ugyanabból a B-sejtből származó különböző leánysejtek különböző izotípusú antitesteket termelhetnek. Az osztályváltás során csak a nehéz lánc C-tartományaiban történik változás. Ezért egy B-sejt leszármazottai különböző osztályú, de azonos antigénspecifitású antitesteket termelhetnek. Az osztályváltás bizonyos citokinek hatására megy végbe [36] .

Az osztályváltás során a nehéz láncokat kódoló lókuszban átrendeződések történnek. A folyamat konzervált nukleotid - motívumokat igényel , amelyeket S-helyeknek neveznek (az angol  kapcsolóból ), amelyek minden nehéz láncot kódoló lókusz felett helyezkednek el (az egyetlen kivétel a δ-típusok). Ezenkívül speciális enzimek két S-helyen két törést hajtanak végre a DNS-ben [37] [38] . Ennek eredményeként a két törés közötti töredéket eltávolítják, és a konstans régióban lévő kettős szálú szakadást nem homológ végcsatlakozással javítják [39] .

Oktatás és szekréció

Az antitesteket a B-sejtek speciális típusa - plazmasejtek - választják ki. A legtöbb szekretált fehérjéhez hasonlóan az immunglobulin nehéz és könnyű láncait a durva endoplazmatikus retikulumon (ER) elhelyezkedő riboszómák szintetizálják . A szintézis során a létrejövő polipeptidlánc belép az ER lumenébe, ahol glikoziláción megy keresztül. A nehéz láncok helyes hajtogatását és a könnyű láncokhoz való kötődését antitestek képzése érdekében az EPR chaperonok, például a calnexin és a BiP szabályozzák . Újonnan szintetizált immunglobulin-polipeptidekhez kötődnek, és megvédik azokat a lebomlástól, amíg felveszik a megfelelő szerkezetet. Ezenkívül az ER lumenében az antitest a nehéz és könnyű láncok közötti diszulfid kötések képződése miatt gyűlik össze. Az összeszerelés után az antitestmolekulák felszabadulnak a chaperonokból, és belépnek a Golgi-készülékbe , ahol szénhidrátmaradékaik további feldolgozáson mennek keresztül. Az érett antitesteket tartalmazó vezikulák a Golgi-apparátusból rügyeznek és egyesülnek a sejtmembránnal, majd az antitestek membránformái a sejtmembránban horgonyozva maradnak, a szabad antitestek pedig a sejtközi térbe jutnak [40] .

Ahogy a B-sejtek érnek a csontvelőben, az immunglobulin expressziója egy sor változáson megy keresztül. A B-sejtvonal legkorábbi sejtjei, a pre-B sejtek csak a μ osztályú nehézláncok membránhoz kötött formáit szintetizálják. Ezek a láncok komplexet alkotnak a fehérjékkel, amelyeket helyettesítő könnyű láncoknak neveznek, és pre-B-sejt-receptort alkotnak , amelynek kis része a B-sejt felszínén van kitéve. Az éretlen és érett B-sejtek κ és λ osztályú könnyű láncokat szintetizálnak, amelyek a μ osztály nehézláncaival kombinálva IgM antitesteket képeznek. Az érett B-sejtek IgM és IgD membránformáit expresszálják, amelyek receptorokként szolgálnak, amelyek felismerik az antigéneket és kiváltják a B-sejt aktivációt. A pre-B-sejt receptorok és B-sejt receptorok nem kovalensen kapcsolódnak az integrinekhez , amelyek jelátviteli funkciói szükségesek az IgM és IgD felszíni formáinak expressziójához [41] .

Amikor a B-sejteket antigének és más ingerek aktiválják, antitest-kiválasztó plazmasejtekké alakulnak. A plazmasejtekre való átmenet során a szekretált immunglobulinok aránya a membránsejtekhez képest drámaian megnő. Ezenkívül ezzel egyidejűleg antitestosztályváltás is megtörténik, és a sejt abbahagyja az IgM és IgD szintetizálását, de elkezd IgA-t, IgE-t vagy IgG-t kiválasztani [42] .

Evolúció

Az adaptív immunitás és az antitestek gerincesekben körülbelül 500 millió évvel ezelőtt alakultak ki [43] . Az antitestek legősibb osztályai valószínűleg az IgM és az IgD, és az IgD antitestek, amelyek szinte minden gerincesben, még a porcos halakban is megtalálhatók, az antitestek legrégebbi osztályának számítanak (a porcos halak IgD antitesteit néha IgW-nek jelölik; a W a görögnek felel meg ω betű ). Vannak azonban olyan gerincesek is, amelyek elvesztették az IgD-t, például a madarak és számos emlősfaj . Ugyanakkor az emlősökre jellemző IgA, IgE és IgG osztályok nincsenek jelen a gerincesek minden csoportjában. Különösen a csontos halakból hiányzik az IgA, IgE és IgD, de van egy további IgT (vagy IgZ) antitest, amely más gerincesekből hiányzik. Az IgT antitestek (T a görög τ betűnek felel meg ) valószínűleg védik a halak nyálkahártyáját [44] . Az antitestek szokatlan osztályai más gerincesekben is léteznek, például nehézlánc antitestek porcos halakban és tevefélékben, valamint IgY kétéltűekben, hüllőkben és madarakban [16] [17] .

Az antitestek szerkezetének előrejelzése és számítógépes tervezése

Ahhoz, hogy az antitesteket az orvostudományban és a biotechnológiában használhassuk, nagy felbontású szerkezetük ismerete szükséges . Az antitestek szerkezetére vonatkozó információkat széles körben használják az antitestek fehérje-manipulációjában, az antigénkötő képességük módosításában és az egyes antitest-epitópok azonosításában. Az antitestek szerkezetének meghatározására az egyik legszélesebb körben alkalmazott módszer a röntgendiffrakciós analízis , azonban az antitestek kristályosítása nagyon hosszú és munkaigényes folyamat, ezért az antitestszerkezetek számítási módszerekkel történő előrejelzése széles körben elterjedt. Az előrejelzés azonban nem ad pontos információt a szerkezetről. A változó tartományi struktúrák számítógépes modellezése a Web Antibody Modeling (WAM) [45] és az Immunoglobulin szerkezet előrejelzése (PIGS) [46] programokkal végezhető el . A variábilis domének szerkezete a Rosetta szolgáltatás segítségével is megjósolható, melyben speciális módszerekkel minimalizálják a CDR-eknek megfelelő hurkok hosszát az előrejelzés során, optimalizálják a könnyű és nehéz láncok egymáshoz viszonyított helyzetét, és modelleket készítenek. építettek, amelyek megjósolják az antitestek egyedi antigénjeikkel való összekapcsolódását [47••] . Számos olyan program létezik, amely a CDR-ek bioinformatikai vizsgálatainak eredményei alapján számítógéppel segített antitesttervezést végez [48] [49] [50] .

A peptidek és fehérjék, köztük az antitestek azonosításának egyik leghatékonyabb módszere a tandem tömegspektrometriával társított folyadékkromatográfia [51] . Az antitestek aminosavszekvenciáinak szekvenálásának nagy áteresztőképességű módszerei speciális számítási módszereket igényelnek az adatelemzéshez , ideértve a tömegspektrometriás adatokból származó de novo szekvenálást [52] , valamint a fehérjeszekvenciákat tartalmazó adatbázisokban való keresést [53]. [54] . Az aminosav-szekvenálás szempontjából különösen fontos a shotgun módszer, amelynek lefedettségét a CID/HCD/ETD módszerekkel végzett fragmentáció növeli [55] . Léteznek olyan aminosavszekvenciák meghatározására szolgáló módszerek, amelyekhez hasonló fehérjék szekvenciáira van szükség [56] vagy ismert genomszekvenciára [57] . A modern szekvenálási technikák nagy pontossággal képesek fehérjeszekvenciákat összeállítani a de novo peptidszekvenálás , az intenzitás és az adatbázisban végzett homológ keresésekből származó pozíciós megbízhatósági pontszámok kombinálásával [58] .

Orvosi alkalmazások

Diagnosztika

A specifikus antitestek vérben történő kimutatása és koncentrációjának meghatározása meglehetősen gyakori orvosi diagnosztikai módszer [59] . Például az Epstein-Barr vírus vagy a Borrelia burgdorferi baktérium , amely Lyme-kórt okoz, jelenlétét a szervezetben az ellenük lévő antitestek titere határozza meg . Ha a megfelelő antitesteket nem sikerült kimutatni, akkor ezekkel a kórokozókkal a beteg vagy soha, vagy nagyon régóta találkozott, és az ellenük antitesteket termelő plazmasejtek már eltűntek [60] .

A klinikai immunológiában a páciens antitestprofilját a különböző osztályokba tartozó antitestek koncentrációjának nefelometriával történő meghatározása jellemzi [61] . Az antitestek egyes osztályainak növekedése hasznos lehet a májkárosodás okainak azonosításában, ha nem lehet pontos diagnózist felállítani. Így a megnövekedett IgA tartalom alkoholos májcirrózisra utal , az IgM szintjének emelkedése a vírusos hepatitis és a primer májcirrhosis mellett szól, az IgG szint emelkedése pedig vírusos hepatitisben, autoimmun betegségekben és cirrhosisban [62] ] .

Az autoimmun betegségek kialakulása a szervezet epitópjait felismerő antitestek képződésével jár (autoantitestek). Vérvizsgálattal kimutathatók. Az eritrocita felszíni antigének ellen ható antitestek hemolitikus anémiát okoznak , és a Coombs-teszt segítségével kimutathatók . A Coombs-reakciót vérátömlesztések és terhes nők antitestek szűrésében is végrehajtják [63] .

Az antigének és antitestek közötti kölcsönhatás elvét olyan immundiagnosztikai módszerek alkalmazzák, mint az enzim immunoassay , immunfluoreszcencia analízis , Western blot , immundiffúzió , immunelektroforézis és mágneses immunoassay . Az antitesteknek a fluor 18 F radioaktív izotópjával történő jelölése lehetővé teszi, hogy rákos daganatok pozitronemissziós tomográfia segítségével történő megjelenítésére használják őket [64] .

Betegségek kezelése

A monoklonális antitesteket a rheumatoid arthritis [65] , a sclerosis multiplex [66] , a pikkelysömör [67] és számos rák kezelésére használják, beleértve a non-Hodgkin limfómákat [68] , a vastagbélrákot , a fej- és nyakrákot , valamint a mellrákot [69] .

Számos immunhiány, mint például a Bruton-kór és a hipogammaglobulinémia , az antitestek teljes vagy részleges hiányával függ össze [70] . Az ilyen betegségekben szenvedő betegek passzív immunitást biztosítanak mesterséges antitestek beadásával [71] .

Prenatális terápia

Emberben az Rh-faktor (Rh) néven ismert antigén a vörösvértesteken található. A szülés vagy a terhesség alatti szövődmények során a magzat vére bejuthat az anya vérkeringésébe, és ha a gyermek Rh pozitív és az anya negatív, akkor az Rh faktor elleni antitestek termelődnek az anya szervezetében. A következő terhességekben Rh-pozitív magzattal megtámadhatják, ami az újszülött hemolitikus sárgaságához vezethet [72] . Az Rh-konfliktus előfordulásának megelőzése érdekében az Rh-pozitív magzattal terhes Rh-negatív nőket mesterségesen fecskendezik be az Rh-faktor elleni antitestekkel ( Rho (D)-immunglobulin ). A Rho(D)-immunglobulin bejuttatását azelőtt kell megtenni, hogy a magzati Rh-faktor aktiválja az anyai B-sejteket, és adaptív immunválaszt és memória B-sejtek képződését váltaná ki [73] .

Alkalmazás a tudományos kutatásban

Egy adott antigénre specifikus antitesteket úgy állíthatunk elő, hogy egy antigént juttatunk be egy emlősbe (egér, patkány , nyúl , kecske , juh , ló ), majd nagyszámú antitestet izolálunk belőle. Az immunizált állatból izolált vér poliklonális antitesteket tartalmaz , azaz több, ugyanazon antigénre specifikus ellenanyagot. Poliklonális antitestek nyerhetők úgy is, hogy az antigént egy fejlődő csirke tojás tojássárgájába fecskendezik [76] . Az antigén összetételében egy szigorúan meghatározott epitópot felismerő antitestek előállításához az antigén elleni antitesteket szekretáló plazmasejteket izolálják az állatból, és halhatatlanná teszik úgy, hogy rákos sejtekkel egyesítik őket . A plazmasejtek rákos sejtekkel való fúziójával nyert sejteket hibridómáknak nevezzük , amelyek folyamatosan kiválasztják a kívánt antitesteket, sejttenyészetben szaporodva. Az egyedi hibridómákból azonos antitesteket nyernek, amelyeket monoklonálisnak neveznek [77] . A poliklonális és monoklonális antitesteket gyakran protein A/G vagy affinitáskromatográfiával [78] tisztítják .

A tisztított antitestek számos felhasználási területet találtak a kutatási folyamatban. Számos antigén elleni antitesteket kereskedelmi cégektől lehet megvásárolni. A kutatás során az antitesteket leggyakrabban sejt- és extracelluláris fehérjék lokalizálására használják. Az áramlási citometriában is használják a sejtek elkülönítésére az alapján, hogy milyen fehérjéket expresszálnak [79] . Antitesteket használnak a fehérjék és a hozzájuk kapcsolódó molekulák elkülönítésére a sejtlizátum többi részétől immunprecipitációval [80] , a gélelektroforézissel elválasztott fehérjék azonosítására Western blot segítségével [81] . Az antitestek képezik az immunfluoreszcencia és az immunhisztokémia alapját, amelyek a kérdéses fehérjék sejtekben és szövetekben való expresszióját és lokalizációját vizsgálják [79] [82] . Az antitestek a fehérjék koncentrációjának kimutatására és értékelésére használhatók, különösen enzim immunoassay és ELISpot módszer alkalmazásával [83] [84] .

A számos alkalmazás ellenére az antitestekkel való munka meglehetősen munkaigényes, mivel a kísérlet eredményét számos olyan tényező befolyásolja, amelyeket ellenőrizni kell, különösen az antitest antigénhez való affinitásának mértékét, az oldószert , a szövet állapotát és mások. Számos kísérlet történt az antitestek validálási módjának javítására [85] [86] . Az antitestekkel dolgozó kutatóknak gondosan fel kell jegyezniük a kísérleti körülményeket, hogy azokat más tudósok is reprodukálhassák [87] .

Antitest mimetikumok

Az antitestutánzók olyan szerves vegyületek , amelyek az antitestekhez hasonlóan specifikusan képesek megkötni az antigéneket. Az antitest-mimetikumok általában 3-20 kDa tömegű mesterséges peptidek. Néha a nukleinsavak és a kis molekulák antitest-utánzóként működnek, de nem lehetnek mesterséges antitestek, antitest-fragmensek vagy ezek kovalensen kapcsolt kombinációi. Ellentétben az antitestekkel, mimetikumaik általában jobban oldódnak, jobban behatolnak a szövetekbe, nagyobb a hőmérséklet- és enzimstabilitásuk, és olcsóbbak, mint a valódi antitestek. Néhány antitest-utánzó szer, mint például az Affimer és a DARPin kutatási, terápiás és diagnosztikai alkalmazásokban való felhasználásra regisztrálva van [88] .

Tanulmánytörténet

Az "antitest" ( németül:  Antikörper ) kifejezés először Paul Ehrlich írásaiban jelenik meg . Különösen az " Antikörper " kifejezés található az "An Experimental Study of Immunity" című cikkének végén, amely 1891 októberében jelent meg. Ez a munka kijelenti, hogy "ha két anyag két különböző Antikörper felszabadulását okozza, akkor azok is különböznek egymástól." Az Antikörper kifejezés azonban eleinte nem terjedt el, és számos más kifejezést javasoltak az antitestekre: Immunkörper, Amboceptor, Zwischenkörper, anyag sensibilisatrice, copula, Desmon, philocytase, fixateur és Immunisin [89] .

Az antitestek vizsgálata 1890-ben kezdődött, amikor Kitasato Shibasaburo és Emil Adolf von Behring leírta a diftéria és a tetanusz toxin elleni antitestek hatását [90] . Shibasaburo kidolgozta a humorális immunitás elméletét, és azt javasolta, hogy a vérszérumban van egy bizonyos mediátor, amely kölcsönhatásba léphet idegen antigénekkel [91] . Paul Ehrlich Sibasaburo ötletei alapján 1897-ben előterjesztette az oldalláncok elméletét , elmagyarázva az antitestek és antigének kölcsönhatásának elveit. Azt javasolta, hogy a sejtfelszínen található receptorok („oldalláncok”) specifikusan kölcsönhatásba léphetnek a toxinokkal a „key-lock” elv szerint, és a receptor kölcsönhatása a toxinnal ellenanyagok termelését váltja ki [92] . Más kutatók azt javasolták, hogy az antitestek szabadon mozognak a véráramban. 1904-ben Almroth Wright azt javasolta, hogy antitestek vonják be a bakteriális sejtek felszínét, fagocitózishoz és pusztuláshoz irányítva azokat; ezt a folyamatot ma opszonizációnak nevezik [93] .

Az 1920-as években Michael Heidelberg és Oswald Avery megfigyelhette, hogy az antigének antitestekkel kicsaphatók, és kimutatták, hogy az antitestek fehérjeszerűek [94] . Az antitestek és antigének kölcsönhatásának biokémiai jellemzőit az 1930-as évek végén részletesen tanulmányozta John Marrak [95] . 1937-ben az immunglobulinokat mint fehérjéket gélelektroforézissel azonosították a vérszérum γ- és β-globulinjainak frakcióiban [90] . Az 1940-es években Linus Pauling megerősítette Ehrlich hipotézisét az antigének és antitestek közötti lock-and-key kölcsönhatásról, és kimutatta, hogy az antitest és az antigén közötti kölcsönhatás jobban függ az antigén térbeli konfigurációjától, mint kémiai összetételétől [96] . 1948-ban Astrid Fagreus kimutatta, hogy az antitesteket a plazmasejtek, a B-limfociták egy típusa választják ki [97] .

A további kutatások az antitestek szerkezetének vizsgálatára összpontosultak. Az 1960-as évek elején Gerald Edelman és Joseph Galli leírták az antitest könnyű láncát [98] , és kimutatták, hogy a könnyű lánc a Bence Jones fehérje , amelyet Henry Bence Jones írt le 1845-ben [99] . Később Edelman kimutatta, hogy az antitestek két nehéz és két könnyű láncból állnak, amelyeket diszulfid kötések tartanak össze. Ugyanebben az időben Rodney Porter leírta az IgG molekulák Fab és Fc régióit [100] . Ezek a kutatók együtt írták le az IgG szerkezetét és teljes aminosavszekvenciáját, amiért 1972 -ben fiziológiai vagy orvosi Nobel-díjat kaptak [100] . Az Fv fragmentumot David Givol [101] tisztította meg és írta le . A korai antitestkutatás az IgG-re és az IgM-re összpontosított, és az 1960-as években új immunglobulin izotípusokat azonosítottak. Thomas Tomashi leírta a szekretált IgA antitesteket [102] , David Rove és John Fey felfedezte az IgD -t [103] , Kimishige Ishizaka és Teruko Ishizaka pedig az IgE-t, és megállapította, hogy ezek az antitestek részt vesznek az allergiás reakciók kialakulásában [104] ] . 1976-ban Suzumi Tonegawa kísérletsorozatba kezdett, amely kimutatta, hogy az antitesteket kódoló gének olyan átrendeződéseken mennek keresztül, amelyek az antitestek hatalmas változatosságát hoznak létre [105] . 1987-ben Tonegawa fiziológiai és orvosi Nobel-díjat kapott az antitestek sokféleségének mechanizmusának felfedezéséért [106] .

Az 1970-es években a homogén tumorantigének vizsgálata eredményeként kidolgozták a hibridóma technológiát, melynek köszönhetően lehetővé vált adott specificitású monoklonális antitestek előállítása [3] .

Lásd még

• Monoklonális antitestek
• A fertőzések antitestfüggő növekedése

Jegyzetek

1. ↑ Roit et al., 2000 .
2. ↑ Roit et al., 2000 , Az immunglobulinok a fehérjék egy speciális családját alkotják.
3. ↑ 1 2 3 Yarilin, 2010 , p. 232.
4. ↑ Barclay AN Immunglobulinszerű doménekkel rendelkező membránfehérjék – a kölcsönhatási molekulák fő szupercsaládja.  (angol)  // Seminars In Immunology. - 2003. - augusztus ( 15. évf. , 4. sz.). - P. 215-223 . - doi : 10.1016/s1044-5323(03)00047-2 . — PMID 14690046 .
5. ↑ Yarilin, 2010 , p. 235.
6. ↑ Al-Lazikani B. , Lesk AM , Chothia C. Standard konformációk az immunglobulinok kanonikus struktúráihoz.  (angol)  // Journal Of Molecular Biology. - 1997. - november 7. ( 273. évf . , 4. sz.). - P. 927-948 . - doi : 10.1006/jmbi.1997.1354 . — PMID 9367782 .
7. ↑ Yarilin, 2010 , p. 238.
8. ↑ 1 2 3 Yarilin, 2010 , p. 239.
9. ↑ Galaktionov, 2004 , p. 61.
10. ↑ Spiess C. , Zhai Q. , ​​Carter PJ Alternatív molekuláris formátumok és terápiás alkalmazások bispecifikus antitestekhez.  (angol)  // Molekuláris Immunológia. - 2015. - október ( 67. évf. , 2. sz. Pt A ). - 95-106 . o . - doi : 10.1016/j.molimm.2015.01.003 . — PMID 25637431 .
11. ↑ Farlex szótár > többértékű. Idézet: The American Heritage Medical Dictionary. 2004_ _ Letöltve: 2020. április 17. Az eredetiből archiválva : 2021. március 21. (határozatlan)
12. ↑ Yarilin, 2010 , p. 232-233.
13. ↑ Yarilin, 2010 , p. 239-240.
14. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , p. 240.
15. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , p. 234-235.
16. ↑ 1 2 Lanzarini NM , Bentes GA , Volotão EM , Pinto MA A csirke immunglobulin Y alkalmazása az általános virológiában.  (angol)  // Journal Of Immunoassay & Immunochemistry. - 2018. - Kt. 39 , sz. 3 . - 235-248 . o . - doi : 10.1080/15321819.2018.1500375 . — PMID 30044696 .
17. ↑ 12 nanotest . _ Nanobody.org. Letöltve: 2022. május 29. Az eredetiből archiválva : 2021. február 16. (határozatlan)
18. ↑ 1 2 Borghesi L. , Milcarek C. B-sejttől plazmasejtig: V(D)J rekombináció és antitest-szekréció szabályozása.  (angol)  // Immunológiai kutatás. - 2006. - Vol. 36 , sz. 1-3 . - P. 27-32 . - doi : 10.1385/IR:36:1:27 . — PMID 17337763 .
19. ↑ 1 2 Ravetch JV , Bolland S. IgG Fc receptorok.  (angol)  // Annual Review Of Immunology. - 2001. - Vol. 19 . - 275-290 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.19.1.275 . — PMID 11244038 .
20. ↑ Rus H. , Cudrici C. , Niculescu F. A komplementrendszer szerepe a veleszületett immunitásban.  (angol)  // Immunológiai kutatás. - 2005. - 20. évf. 33 , sz. 2 . - 103-112 . o . - doi : 10.1385/IR:33:2:103 . — PMID 16234578 .
21. ↑ Pier GB, Lyczak JB, Wetzler LM Immunológia, fertőzések és immunitás . — A.S.M. sajtó, 2004. - ISBN 978-1-55581-246-1 .
22. ↑ 1 2 Murphy, Weaver, 2017 , p. 399-445.
23. ↑ Racaniello, Vincent. A természetes antitestek védelmet nyújtanak a vírusfertőzések ellen . Virológiai Blog (2009. október 6.). Hozzáférés dátuma: 2010. január 22. Az eredetiből archiválva : 2010. február 20. (határozatlan)
24. ↑ Milland J. , Sandrin MS ABO vércsoport és rokon antigének, természetes antitestek és transzplantáció.  (angol)  // Szövetantigének. - 2006. - December ( 68. évf. , 6. sz.). - P. 459-466 . - doi : 10.1111/j.1399-0039.2006.00721.x . — PMID 17176435 .
25. ↑ Dimitrov JD , Lacroix-Desmazes S. Nem kanonikus antitestek funkciói.  (angol)  // Trends In Immunology. - 2020. - április 6. - doi : 10.1016/j.it.2020.03.006 . — PMID 32273170 .
26. ↑ Mian IS , Bradwell AR , Olson AJ Antitestkötő helyek szerkezete, funkciója és tulajdonságai.  (angol)  // Journal Of Molecular Biology. - 1991. - január 5. ( 217. évf. , 1. sz.). - 133-151 . o . - doi : 10.1016/0022-2836(91)90617-f . — PMID 1988675 .
27. ↑ Fanning LJ , Connor AM , Wu GE Az immunglobulin repertoár fejlesztése.  (angol)  // Clinical Immunology And Immunopathology. - 1996. - április ( 79. évf. , 1. sz.). - 1-14 . o . - doi : 10.1006/clin.1996.0044 . — PMID 8612345 .
28. ↑ 1 2 Nemazee D. Receptorszerkesztés a limfocita fejlődésben és a központi toleranciában.  (angol)  // Nature Reviews. Immunológia. - 2006. - október ( 6. évf. , 10. sz.). - P. 728-740 . doi : 10.1038 / nri1939 . — PMID 16998507 .
29. ↑ Peter Parham. Az immunrendszer . - 2. kiadás - New York: Garland Science, 2005. - P.  47-62 .
30. ↑ 1 2 Market E. , Papavasiliou FN V(D)J rekombináció és az adaptív immunrendszer evolúciója.  (angol)  // PLoS Biology. - 2003. - október ( 1. köt. 1. sz . ). - P. 16-16 . - doi : 10.1371/journal.pbio.0000016 . — PMID 14551913 .
31. ↑ Bergman Y. , Cedar H. Lépésenkénti epigenetikai folyamat szabályozza az immunglobulin allélek kizárását.  (angol)  // Nature Reviews. Immunológia. - 2004. - október ( 4. köt. , 10. sz.). - P. 753-761 . - doi : 10.1038/nri1458 . — PMID 15459667 .
32. ↑ Diaz M. , Casali P. Szomatikus immunglobulin hipermutáció.  (angol)  // Current Opinion In Immunology. - 2002. - április ( 14. évf. , 2. sz.). - 235-240 . - doi : 10.1016/s0952-7915(02)00327-8 . — PMID 11869898 .
33. ↑ Honjo T. , Habu S. Az immundiverzitás eredete: genetikai variáció és szelekció.  (angol)  // Annual Review Of Biochemistry. - 1985. - 1. évf. 54 . - P. 803-830 . - doi : 10.1146/annurev.bi.54.070185.004103 . — PMID 3927822 .
34. ↑ Or-Guil M. , Wittenbrink N. , Weiser AA , Schuchhardt J. Germinális centrum B-sejtek recirkulációja: többszintű szelekciós stratégia az antitestek éréséhez.  (angol)  // Immunological Reviews. - 2007. - április ( 216. kötet ). - 130-141 . o . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2007.00507.x . — PMID 17367339 .
35. ↑ Neuberger MS , Ehrenstein MR , Rada C. , Sale J. , Batista FD , Williams G. , Milstein C. Memory in the B-cell compartment: antibody affinity maturation.  (angol)  // A Londoni Királyi Társaság filozófiai tranzakciói. B sorozat, Biológiai tudományok. - 2000. - március 29. ( 355. évf. , 1395. sz.). - P. 357-360 . - doi : 10.1098/rstb.2000.0573 . — PMID 10794054 .
36. ↑ Stavnezer J. , Amemiya CT Evolution of izotype switching.  (angol)  // Seminars In Immunology. - 2004. - augusztus ( 16. évf. , 4. sz.). - P. 257-275 . - doi : 10.1016/j.smim.2004.08.005 . — PMID 15522624 .
37. ↑ Durandy A. Aktiváció-indukált citidin-deamináz: kettős szerepe az osztályváltó rekombinációban és a szomatikus hipermutációban.  (angol)  // European Journal Of Immunology. - 2003. - augusztus ( 33. évf. , 8. sz.). - P. 2069-2073 . - doi : 10.1002/eji.200324133 . — PMID 12884279 .
38. ↑ Casali P. , Zan H. Osztályváltás és Myc-transzlokáció: hogyan törik a DNS?  (angol)  // Természet Immunológia. - 2004. - november ( 5. évf. , 11. sz.). - P. 1101-1103 . - doi : 10.1038/ni1104-1101 . — PMID 15496946 .
39. ↑ Lieber MR , Yu K. , Raghavan SC Roles of nonhomologous DNA end Joining, V(D)J recombination, and class switch rekombination in chromosoma translocations.  (angol)  // DNS javítás. - 2006. - szeptember 8. ( 5. köt. , 9-10. sz. ). - P. 1234-1245 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2006.05.013 . — PMID 16793349 .
40. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 97.
41. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 97-98.
42. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 98.
43. ↑ Schroeder Jr. HW Az antitest repertoár evolúciója és fejlődése.  (angol)  // Frontiers In Immunology. - 2015. - Kt. 6 . - P. 33-33 . - doi : 10.3389/fimmu.2015.00033 . — PMID 25699050 .
44. ↑ Fillatreau S. , Six A. , Magadan S. , Castro R. , Sunyer JO , Boudinot P. Az Ig-osztályok és B-sejt-repertoárok elképesztő sokszínűsége teleost halakban.  (angol)  // Frontiers In Immunology. - 2013. - Kt. 4 . - P. 28-28 . - doi : 10.3389/fimmu.2013.00028 . — PMID 23408183 .
45. ↑ Web Antibody Modeling (WAM) (2011. július 17.). (határozatlan)
46. ↑ Marcatili P. , Rosi A. , Tramontano A. PIGS: automatikus előrejelzés az antitest-struktúrákról.  (angol)  // Bioinformatika. - 2008. - szeptember 1. ( 24. évf. , 17. sz.). - P. 1953-1954 . - doi : 10.1093/bioinformatika/btn341 . — PMID 18641403 .
47. ↑ Weitzner BD , Jeliazkov JR , Lyskov S. , Marze N. , Kuroda D. , Frick R. , Adolf-Bryfogle J. , Biswas N. , Dunbrack Jr. RL , Gray JJ Antitest struktúrák modellezése és dokkolása Rosetta segítségével.  (angol)  // Nature Protocols. - 2017. - február ( 12. évf . 2. sz .). - P. 401-416 . - doi : 10.1038/nprot.2016.180 . — PMID 28125104 .
48. ↑ Adolf-Bryfogle J. , Kalyuzhniy O. , Kubitz M. , Weitzner BD , Hu X. , Adachi Y. , Schief WR , Dunbrack Jr. RL RosettaAntibodyDesign (RAbD): A számítógépes antitesttervezés általános keretrendszere.  (angol)  // PLoS Computational Biology. - 2018. - április ( 14. évf. , 4. sz.). - P. e1006112-1006112 . - doi : 10.1371/journal.pcbi.1006112 . — PMID 29702641 .
49. ↑ Lapidoth GD , Baran D. , Pszolla GM , Norn C. , Alon A. , Tyka MD , Fleishman SJ AbDesign: Egy algoritmus a kombinatorikus gerinctervezéshez, amelyet természetes konformációk és szekvenciák irányítanak.  (angol)  // Fehérjék. - 2015. - augusztus ( 83. évf . 8. sz .). - P. 1385-1406 . - doi : 10.1002/prot.24779 . — PMID 25670500 .
50. ↑ Li T. , Pantazes RJ , Maranas CD OptMAVEn – új keretrendszer specifikus antigén epitópokat célzó antitest variábilis régió modellek de novo tervezéséhez.  (angol)  // PloS One. - 2014. - Kt. 9 , sz. 8 . - P. e105954-105954 . - doi : 10.1371/journal.pone.0105954 . — PMID 25153121 .
51. ↑ Pham V. , Henzel WJ , Arnott D. , Hymowitz S. , Sandoval WN , Truong BT , Lowman H. , Lill JR . OX40 ligand ellen termelt monoklonális antitest de novo proteomikus szekvenálása.  (angol)  // Analitikai biokémia. - 2006. - május 1. ( 352. évf . , 1. sz.). - 77-86 . o . - doi : 10.1016/j.ab.2006.02.001 . — PMID 16545334 .
52. ↑ Ma B. , Zhang K. , Hendrie C. , Liang C. , Li M. , Doherty-Kirby A. , Lajoie G. PEAKS: hatékony szoftver a peptid de novo szekvenáláshoz tandem tömegspektrometriával.  (angol)  // Gyors kommunikáció tömegspektrometriában: RCM. - 2003. - 1. évf. 17 , sz. 20 . - P. 2337-2342 . - doi : 10.1002/rcm.1196 . — PMID 14558135 .
53. ↑ Zhang J. , Xin L. , Shan B. , Chen W. , Xie M. , Yuen D. , Zhang W. , Zhang Z. , Lajoie GA , Ma B. PEAKS DB: de novo szekvencia asszisztált adatbázis keresés érzékeny adatokhoz és pontos peptid azonosítás.  (eng.)  // Molecular & Cellular Proteomics : MCP. - 2012. - április ( 11. évf. , 4. sz.). - P. 111-010587 . - doi : 10.1074/mcp.M111.010587 . — PMID 22186715 .
54. ↑ Perkins DN , Pappin DJ , Creasy DM , Cottrell JS Valószínűség alapú fehérje azonosítás szekvencia-adatbázisok keresésével tömegspektrometriás adatok segítségével.  (angol)  // Elektroforézis. - 1999. - december ( 20. évf. , 18. sz.). - P. 3551-3567 . - doi : 10.1002/(SICI)1522-2683(19991201)20:18<3551::AID-ELPS3551>3.0.CO;2-2 . — PMID 10612281 .
55. ↑ Bandeira N. , Tang H. , Bafna V. , Pevzner P. Shotgun protein szekvenálás tandem tömegspektrum összeállítással.  (angol)  // Analitikai kémia. - 2004. - december 15. ( 76. évf. , 24. sz.). - P. 7221-7233 . - doi : 10.1021/ac0489162 . — PMID 15595863 .
56. ↑ Liu X. , Han Y. , Yuen D. , Ma B. Az automatizált fehérje(újra)szekvenálás MS/MS-sel és homológ adatbázissal szinte teljes lefedettséget és pontosságot eredményez.  (angol)  // Bioinformatika. - 2009. - szeptember 1. ( 25. évf. , 17. sz.). - P. 2174-2180 . - doi : 10.1093/bioinformatika/btp366 . — PMID 19535534 .
57. ↑ Castellana NE , Pham V. , Arnott D. , Lill JR , Bafna V. Template proteogenomics: teljes fehérjék szekvenálása tökéletlen adatbázis használatával.  (eng.)  // Molecular & Cellular Proteomics : MCP. - 2010. - június ( 9. köt. , 6. sz.). - P. 1260-1270 . - doi : 10.1074/mcp.M900504-MCP200 . — PMID 20164058 .
58. ↑ Tran NH , Rahman MZ , He L. , Xin L. , Shan B. , Li M. Complete De Novo Assembly of Monoclonal Antibody Sequences.  (angol)  // Tudományos jelentések. - 2016. - augusztus 26. ( 6. köt. ). - P. 31730-31730 . - doi : 10.1038/srep31730 . — PMID 27562653 .
59. ↑ Animált ábrázolások az antitestek ELISA vizsgálatokban való felhasználásáról (a hivatkozás nem elérhető) . Cellular Technology Ltd. – Európa . Letöltve: 2007. május 8. Az eredetiből archiválva : 2011. június 14. (határozatlan) 
60. ↑ Animált ábrázolások arról, hogyan használják az antitesteket az ELISPOT tesztekben (a hivatkozás nem érhető el) . Cellular Technology Ltd. – Európa . Letöltve: 2007. május 8. Az eredetiből archiválva : 2011. május 16.. (határozatlan) 
61. ↑ Stern P. A turbidimetria és a nefelometria jelenlegi lehetőségei  // Klin Biochem Metab. - 2006. - Vol. 14, 3. sz . - P. 146-151.
62. ↑ Rhoades RA, Pflanzer RG Human Physiology . — 5. — Thomson tanulás, 2002. - S.  584 . - ISBN 978-0-534-42174-8 .
63. ↑ Dean, Laura. 4. fejezet: Újszülöttek hemolitikus betegsége // Vércsoportok és vörösvértest-antigének. - NCBI Bethesda (MD): National Library of Medicine (USA), 2005.
64. ↑ Rodriguez EA , Wang Y. , Crisp JL , Vera DR , Tsien RY , Ting R. Az új dioxaborolán kémia lehetővé teszi a (18)F-pozitron-kibocsátó, fluoreszcens (18)F-multimodális biomolekulák létrehozását a szilárd fázisból.  (angol)  // Biokonjugált kémia. - 2016. - május 18. ( 27. évf. , 5. sz.). - P. 1390-1399 . - doi : 10.1021/acs.bioconjchem.6b00164 . — PMID 27064381 .
65. ↑ Feldmann M. , Maini RN A rheumatoid arthritis anti-TNF alfa terápiája: mit tanultunk?  (angol)  // Annual Review Of Immunology. - 2001. - Vol. 19 . - P. 163-196 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.19.1.163 . — PMID 11244034 .
66. ↑ Doggrell SA A natalizumab áttörést jelent a sclerosis multiplex kezelésében?  (angol)  // Szakértői vélemény a farmakoterápiáról. - 2003. - június ( 4. köt. , 6. sz.). - P. 999-1001 . - doi : 10.1517/14656566.4.6.999 . — PMID 12783595 .
67. ↑ Krueger GG , Langley RG , Leonardi C. , Yeilding N. , Guzzo C. , Wang Y. , Dooley LT , Lebwohl M. , CNTO 1275 Psoriasis Study Group. Humán interleukin-12/23 monoklonális antitest a pikkelysömör kezelésére.  (angol)  // The New England Journal Of Medicine. - 2007. - február 8. ( 356. évf . , 6. sz.). - P. 580-592 . - doi : 10.1056/NEJMoa062382 . — PMID 17287478 .
68. ↑ Plosker GL , Figgitt DP Rituximab: non-Hodgkin limfómában és krónikus limfocitás leukémiában való alkalmazásának áttekintése.  (angol)  // Drogok. - 2003. - 1. évf. 63 , sz. 8 . - P. 803-843 . - doi : 10.2165/00003495-200363080-00005 . — PMID 12662126 .
69. ↑ Vogel CL , Cobleigh MA , Tripathy D. , Gutheil JC , Harris LN , Fehrenbacher L. , Slamon DJ , Murphy M. , Novotny WF , Burchmore M. , Shak S. , Stewart S. Első vonalbeli Herceptin monoterápia metasztatikus emlőrákban .  (angol)  // Onkológia. - 2001. - Vol. 61 2. melléklet . - P. 37-42 . - doi : 10.1159/000055400 . — PMID 11694786 .
70. ↑ LeBien T.W. Az emberi B-sejt prekurzorok sorsa.  (angol)  // Blood. - 2000. - július 1. ( 96. évf. , 1. sz.). - P. 9-23 . — PMID 10891425 .
71. ↑ Ghaffer A. Immunizálás . Immunológia-14. fejezet . A Dél-Karolinai Egyetem Orvostudományi Kara (2006. március 26.). Letöltve: 2007. június 6. Az eredetiből archiválva : 2010. október 18.. (határozatlan)
72. ↑ Urbaniak SJ , Greiss MA RhD magzat és újszülött hemolitikus betegsége.  (angol)  // Blood Reviews. - 2000. - március ( 14. évf. , 1. sz.). - P. 44-61 . - doi : 10.1054/blre.1999.0123 . — PMID 10805260 .
73. ↑ Fung Kee Fung K. , Eason E. , Crane J. , Armson A. , De La Ronde S. , Farine D. , Keenan-Lindsay L. , Leduc L. , Reid GJ , Aerde JV , Wilson RD , Davies G . , Désilets VA , Summers A. , Wyatt P. , Young DC , Maternal-Fetal Medicine Committee, Genetics Committee. Rh alloimmunizáció megelőzése.  (angol)  // Journal Of Obstetrics And Gynecology Canada : JOGC = Journal D'obstetrique Et Gynecologie Du Canada : JOGC. - 2003. - szeptember ( 25. évf. , 9. sz.). - P. 765-773 . - doi : 10.1016/s1701-2163(16)31006-4 . — PMID 12970812 .
74. ↑ Citokróm P450 által közvetített gyógyszer és karcinogén anyagcsere monoklonális antitestek segítségével . home.ccr.cancer.gov . Letöltve: 2018. április 2. Az eredetiből archiválva : 2018. december 15. (határozatlan)
75. ↑ Gelboin HV , Krausz KW , Gonzalez FJ , Yang TJ Humán citokróm P450 enzimeket gátló monoklonális antitestek: új út a gyógyszerkutatásban.  (angol)  // Trends In Pharmacological Sciences. - 1999. - november ( 20. évf. , 11. sz.). - P. 432-438 . - doi : 10.1016/s0165-6147(99)01382-6 . — PMID 10542439 .
76. ↑ Tini M. , Jewell UR , Camenisch G. , Chilov D. , Gassmann M. Csirke tojássárgája antitestek előállítása és alkalmazása.  (angol)  // Összehasonlító biokémia és fiziológia. A rész, Molekuláris és integratív fiziológia. - 2002. - március ( 131. évf. , 3. sz.). - P. 569-574 . - doi : 10.1016/s1095-6433(01)00508-6 . — PMID 11867282 .
77. ↑ Cole SP , Campling BG , Atlaw T. , Kozbor D. , Roder JC Humán monoklonális antitestek.  (angol)  // Molekuláris és sejtes biokémia. - 1984. - június ( 62. köt. , 2. sz.). - P. 109-120 . - doi : 10.1007/bf00223301 . — PMID 6087121 .
78. ↑ Kabir S. Immunglobulin-tisztítás affinitáskromatográfiával, kombinatorikus kémiai szintézissel előállított protein A mimetikus ligandumok felhasználásával.  (angol)  // Immunológiai vizsgálatok. - 2002. - augusztus ( 31. évf. , 3-4. sz. ). - 263-278 . o . - doi : 10.1081/imm-120016245 . — PMID 12472184 .
79. ↑ 1 2 Brehm-Stecher BF , Johnson EA Egysejtű mikrobiológia: eszközök, technológiák és alkalmazások.  (angol)  // Mikrobiológiai és molekuláris biológiai áttekintések: MMBR. - 2004. - szeptember ( 68. évf. , 3. sz.). - P. 538-559 . - doi : 10.1128/MMBR.68.3.538-559.2004 . — PMID 15353569 .
80. ↑ Williams N.E. Immunprecipitációs eljárások.  (angol)  // Módszerek a sejtbiológiában. - 2000. - Vol. 62 . - P. 449-453 . — PMID 10503210 .
81. ↑ Kurien BT , Scofield RH Western blotting.  (angol)  // Módszerek (San Diego, Kalifornia). - 2006. - április ( 38. évf. , 4. sz.). - P. 283-293 . - doi : 10.1016/j.ymeth.2005.11.007 . — PMID 16483794 .
82. ↑ Scanziani E. Rögzített szövetek immunhisztokémiai festése.  (angol)  // Methods In Molecular Biology (Clifton, NJ). - 1998. - 1. évf. 104 . - 133-140 . o . - doi : 10.1385/0-89603-525-5:133 . — PMID 9711649 .
83. ↑ Reen DJ Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).  (angol)  // Methods In Molecular Biology (Clifton, NJ). - 1994. - 1. évf. 32 . - P. 461-466 . - doi : 10.1385/0-89603-268-X:461 . — PMID 7951745 .
84. ↑ Kalyuzhny AE Az ELISPOT vizsgálat kémiája és biológiája.  (angol)  // Methods In Molecular Biology (Clifton, NJ). - 2005. - 20. évf. 302 . - P. 15-31 . - doi : 10.1385/1-59259-903-6:015 . — PMID 15937343 .
85. ↑ Saper CB Nyílt levél olvasóinknak az antitestek használatáról.  (angol)  // The Journal Of Comparative Neurology. - 2005. - december 26. ( 493. évf . , 4. sz.). - P. 477-478 . - doi : 10.1002/cne.20839 . — PMID 16304632 .
86. ↑ NOT-OD-16-011: A szigorúság és az átláthatóság megvalósítása a NIH és AHRQ kutatási támogatási pályázatokban . grants.nih.gov . Letöltve: 2020. április 17. Az eredetiből archiválva : 2020. február 12. (határozatlan)
87. ↑ Vasilevsky NA , Brush MH , Paddock H. , Ponting L. , Tripathy SJ , Larocca GM , Haendel MA A tudomány reprodukálhatóságáról: a kutatási források egyedi azonosítása az orvosbiológiai irodalomban.  (angol)  // PeerJ. - 2013. - Kt. 1 . - P. e148-148 . - doi : 10.7717/peerj.148 . — PMID 24032093 .
88. ↑ Gebauer M. , Skerra A. Engineered protein scaffolds as next-generation antibodytherapys.  (angol)  // Current Opinion In Chemical Biology. - 2009. - június ( 13. évf. , 3. sz.). - P. 245-255 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2009.04.627 . — PMID 19501012 .
89. ↑ Lindenmann J. Az „antitest” és „antigén” kifejezések eredete.  (angol)  // Scandinavian Journal Of Immunology. - 1984. - április ( 19. évf. , 4. sz.). - P. 281-285 . - doi : 10.1111/j.1365-3083.1984.tb00931.x . — PMID 6374880 .
90. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , p. 231.
91. ↑ A.G. N. A néhai Shibasaburo Kitasato báró.  (angol)  // Canadian Medical Association Journal. - 1931. - augusztus ( 25. évf. , 2. sz.). - P. 206-206 . — PMID 20318414 .
92. ↑ Winau F. , Westphal O. , Winau R. Paul Ehrlich – a varázsgolyót keresve.  (angol)  // Mikrobák és fertőzések. - 2004. - július ( 6. köt. , 8. sz.). - P. 786-789 . - doi : 10.1016/j.micinf.2004.04.003 . — PMID 15207826 .
93. ↑ Silverstein A.M. Celluláris kontra humorális immunológia: évszázados vita.  (angol)  // Természet Immunológia. - 2003. - május ( 4. köt. , 5. sz.). - P. 425-428 . - doi : 10.1038/ni0503-425 . — PMID 12719732 .
94. ↑ Van Epps HL Michael Heidelberger és az antitestek demisztifikációja.  (angol)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 2006. - január 23. ( 203. évf. , 1. sz.). - P. 5-5 . - doi : 10.1084/jem.2031fta . — PMID 16523537 .
95. ↑ Marrack JR. Az antigének és antitestek kémiája. — 2. kiadás. - London: Őfelsége Irodaszer Iroda, 1938.
96. ↑ The Linus Pauling Papers: Hogyan működnek az antitestek és az enzimek ? Letöltve: 2007. június 5. Az eredetiből archiválva : 2010. december 5.. (határozatlan)
97. ↑ Silverstein A.M. Jelzett antigének és antitestek: a mágikus markerek és mágikus golyók evolúciója.  (angol)  // Természet Immunológia. - 2004. - December ( 5. évf. , 12. sz.). - P. 1211-1217 . doi : 10.1038 / ni1140 . — PMID 15549122 .
98. ↑ Edelman GM , Gally JA A Bence-Jones fehérjék természete. Kémiai hasonlóságok a myeloma globulinok és a normál gamma-globulinok polipeptidláncaival.  (angol)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1962. - augusztus 1. ( 116. köt. ). - P. 207-227 . - doi : 10.1084/jem.116.2.207 . — PMID 13889153 .
99. ↑ Stevens FJ , Solomon A. , Schiffer M. Bence Jones fehérjék: hatékony eszköz a fehérjekémia és patofiziológia alapvető tanulmányozásához.  (angol)  // Biokémia. - 1991. - július 16. ( 30. évf. , 28. sz.). - P. 6803-6805 . - doi : 10.1021/bi00242a001 . — PMID 2069946 .
100. ↑ 1 2 Raju TN A Nobel-krónikák. 1972: Gerald M Edelman (sz. 1929) és Rodney R Porter (1917-85).  (angol)  // Lancet (London, Anglia). - 1999. - szeptember 18. ( 354. köt. , 9183. sz.). - P. 1040-1040 . - doi : 10.1016/s0140-6736(05)76658-7 . — PMID 10501404 .
101. ↑ Hochman J. , Inbar D. , Givol D. Egy aktív antitest fragmentum (Fv), amely nehéz és könnyű láncok variábilis részeiből áll.  (angol)  // Biokémia. - 1973. - március 13. ( 12. évf. , 6. sz.). - P. 1130-1135 . - doi : 10.1021/bi00730a018 . — PMID 4569769 .
102. ↑ Tomasi TB A szekréciós IgA és a nyálkahártya immunrendszerének felfedezése.  (angol)  // Immunology Today. - 1992. - október ( 13. évf. , 10. sz.). - P. 416-418 . - doi : 10.1016/0167-5699(92)90093-M . — PMID 1343085 .
103. ↑ Preud'homme JL , Petit I. , Barra A. , Morel F. , Lecron JC , Lelièvre E. A membrán és a szekretált IgD szerkezeti és funkcionális tulajdonságai.  (angol)  // Molekuláris Immunológia. - 2000. - október ( 37. évf. , 15. sz.). - P. 871-887 . - doi : 10.1016/s0161-5890(01)00006-2 . — PMID 11282392 .
104. ↑ Johansson SG Az immunglobulin E felfedezése  //  Allergy And Asthma Proceedings. - 2006. - március ( 27. köt. , 2. sz. 1. melléklet ). - P. 3-6 . — PMID 16722325 .
105. ↑ Hozumi N. , Tonegawa S. Bizonyítékok variábilis és konstans régiókat kódoló immunglobulin gének szomatikus átrendeződésére.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 1976. - október ( 73. évf. , 10. sz.). - P. 3628-3632 . - doi : 10.1073/pnas.73.10.3628 . — PMID 824647 .
106. ↑ Az MIT 150: 150 ötlet, találmány és újító, amely segített formálni világunkat . A Boston Globe (2011. május 15.). Letöltve: 2011. augusztus 8. Az eredetiből archiválva : 2016. március 4. (határozatlan)

Irodalom

• Galaktionov V. G. Immunológia. - M . : Kiadó. Központ "Akadémia", 2004. - 528 p. — ISBN 5-7695-1260-1 .
• Yarilin A. A. Immunológia. - M. : GEOTAR-Média, 2010. - 752 p. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Sejt- és molekuláris immunológia . - Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .
• Kenneth Murphy, Casey Weaver. Janeway immunbiológiája. - Garland Science, 2017. - ISBN 978-0-8153-4505-3 .
• Roit, A. Gl. 6. Antitestek és sejtreceptorok // Immunology / A. Roit, J. Brostoff, D. Mail. - 5. kiadás — M  .: Mir, 2000. — 592 p. Val vel. : ill. - 7000 példány.  - BBK  28.073 . - UDC  57.083.3 . — ISBN 5-03-003305-X .

Linkek

Szótárak és enciklopédiák	Nagy dán Nagy dán Nagy katalán nagy kínai Nagy orosz Britannica (online) Treccani Modern Ukrajna
Bibliográfiai katalógusokban	BNF : 11940273f GND : 4002290-0 NKC : ph134994