Kemokinek

A kemokinek ( angolul  chemokins from chemotactic cytokin ) szerkezetileg homológ citokinek nagy családja, amelyek serkentik a leukociták mozgását és szabályozzák a vérből a szövetekbe való migrációjukat . Emberben körülbelül 50 kemokin létezik , amelyek 8-10 kDa tömegű polipeptidek , amelyek két diszulfidkötést tartalmaznak [1] . A kemokineknek négy fő csoportja van: CXC, CC, CX 3 C és C. Az összes kemokin hatását specifikus kemokinreceptorokkal való kölcsönhatás közvetíti , amelyek G-fehérjéhez kapcsolt transzmembrán receptorok . A kemokin receptorok csak a célsejtek felszínén találhatók , amelyek különböző limfociták [2] .

Szerkezet

A kemokineket számos szerkezeti jellemző jellemzi. Ennek a családnak minden képviselője viszonylag kicsi, 8-10 kDa tömegű polipeptid. Az aminosav- szekvenciákban körülbelül 20-50%-ban azonosak egymással, és homológok egymással. A kemokinek közös jellemzője számos konzervált aminosav jelenléte, amelyek kulcsszerepet játszanak térszerkezetük megőrzésében. Ez elsősorban négy cisztein-maradék , amelyek diszulfidkötéseket képeznek egymással, így a kemokin molekula jellegzetes szerkezetet kap, amelyet " görög kulcs " néven ismerünk. Az intramolekuláris diszulfidkötések általában az első és a harmadik, valamint a második és a negyedik cisztein között képződnek (a számokat abban a sorrendben adjuk meg, amelyben előfordulnak a polipeptidlánc mentén az N-terminálistól a C -ig -végállomás ). Jellemzően a kemokineket kezdetben propeptidekként (prekurzor peptidekként) szintetizálják, egy körülbelül 20 aminosavból (a.a.) álló szignálpeptidből kiindulva. Amikor a kemokinek felszabadulnak a sejtből, a szignálpeptid eltávolítódik, és a kemokin érett funkcionális molekulává válik. Egy kemokin molekulában az első két, intramolekuláris diszulfidkötést képző ciszteinmaradék egymáshoz közel helyezkedik el az N-terminális közelében, a harmadik cisztein a polipeptidlánc központi részében, a negyedik pedig a C-terminális közelében (a C család kemokineiben az N-terminálison csak egy ciszteinmaradék van jelen). A kemokin-molekulában az első két ciszteinmaradék után van egy hurok, amely körülbelül 10 a. ról ről. és az N-hurok néven ismert. Utána jön egy 3 10 típusú egy fordulatú hélix, három β-lap és egy terminális α-hélix . Ezeket a spirálokat és lapokat hurokszerű szakaszok kötik össze, amelyek 30-as, 40-es és 50-es hurokként ismertek. A harmadik és negyedik ciszteinmaradék a 30-as, illetve az 50-es évek hurokban található [3] .

Funkciók

Funkciójuk szerint a kemokinek két csoportra oszthatók [4] :

A kemokinek fő funkciója a leukociták migrációjának szabályozása ( homing ) a kívánt szövetekbe. A homeosztatikus kemokinek a csecsemőmirigyben és a limfoid szövetekben termelődnek . A homing homeosztatikus funkcióját a legjobban a CCL19 és CCL21 kemokinek szemléltetik, amelyek nyirokcsomókban és nyirok endotélsejtekben expresszálódnak , receptorukat  - CCR7 - pedig annak a szervnek  a sejtjei fejezik ki , ahová a leukocitáknak irányítani kell. Segítségükkel egy adaptív immunválasz során az antigénprezentáló sejteket a nyirokcsomókhoz vonzzák. Egy másik homeosztatikus kemokin receptor, a CCR9 a leukocitákat a bélbe , a CCR10  a bőrbe irányítja , a CXCR5 pedig elősegíti a B-limfociták vándorlását a nyirokcsomókba. A CXCL12 homeosztatikus kemokint, más néven SDF-1-et, a csontvelő folyamatosan termeli, és elősegíti a B-limfocita progenitorok proliferációját [ 6] [7] .

Gyulladásos kemokinek nagy mennyiségben termelődnek fertőzés vagy szövetkárosodás során, és közvetítik a gyulladásos leukociták vándorlását az érintett területre. A gyulladásos kemokin tipikus példája a CXCL8, amely a neutrofilek kemoattraktánsaként működik [7] .

A specifikus szöveti sejtek által termelt kemokinek a heparán-szulfát kötődnek a posztkapilláris venulákat bélelő endotélsejteken . Ennek köszönhetően a kemokinekkel a leukociták találkozhatnak, amelyek adhéziós molekulákon keresztül kapcsolódnak az endothel sejtekhez . Az endotéliummal való kapcsolatnak köszönhetően a kemokinek magas lokális koncentrációja érhető el, aminek eredményeként lehetőség nyílik a leukociták kemokin receptoraihoz való kötődésre. A kemokinek a leukociták felszínén lévő receptorokhoz való kötődése fokozza azok tapadását az endothel sejtekhez, ami szükséges a leukocita érből a külső szövetekbe történő további felszabadulásához. Ezen túlmenően az extravascularis szövetek által termelt kemokinek koncentrációgradienst alkotnak , amely mentén a leukociták a szöveten keresztül a gyulladás helyére mozognak (ezt a folyamatot kemokinézisnek ) nevezik [8] .

A kemokinek fontos szerepet játszanak a limfoid szervek fejlődésében. A kemokinek segítségével a B- és T-limfociták szigorúan meghatározott zónákat foglalnak el a nyirokcsomóban [9] .

Receptorok

A kemokin receptorok a GPCR csoport receptorai közé tartoznak . Ennek a csoportnak a receptorai aktiválják a sejtválaszt a trimer G fehérjékkel való kölcsönhatás révén. A G-fehérjék pedig serkentik a citoszkeleton átrendeződését, az aktin és miozin filamentumok polimerizációját , ami végső soron növeli a sejt mobilitását. Ezen túlmenően, amikor a kemokinek receptorokhoz kötődnek, a sejtfelszíni integrinek konformációja megváltozik , és az integrinek ligandumaik iránti affinitása megnő . A különböző típusú leukociták a kemokin receptorok különböző kombinációit expresszálják, ami különböző leukocita migrációs útvonalakhoz vezet. A kemokin receptorok minden leukociában expresszálódnak, de a T-limfociták száma és változatossága a legnagyobb. Egyes kemokin receptorok, mint például a CCR5 és a CXCR4 , a humán immundeficiencia vírus társreceptoraiként szolgálnak [1] .

Osztályozás

Az N-terminális cisztein-maradékok száma és elhelyezkedése alapján a kemokinek négy családba sorolhatók, a különböző családok kemokinjeit különböző génklaszterek kódolják . A két legnagyobb család a CC (vagy β) kemokinek, amelyekben az első két ciszteincsoport közvetlenül egymás mellett található, és a CXC (vagy α) kemokinek, amelyekben egy aminosav választja el őket. A C családba tartozó kemokinek egy ciszteint tartalmaznak az N-terminálison, míg a CX 3 C családba tartozó kemokinek két ciszteint tartalmaznak az N-terminálison, amelyeket három aminosav választ el egymástól. Általában a CXC családba tartozó kemokinek felelősek a neutrofilek vonzásáért, a monociták leggyakrabban a CC kemokinek hatására vándorolnak, a limfociták migrációja pedig a CXC és CC kemokinektől függ [1] .

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman és Pillai, 2015 , p. 39.
  2. ↑ Rubin BS , King JC Fiatal, de nem középkorú patkányok medián eminenciájában a luteinizáló hormon-felszabadító hormon relatív kiürülését figyelték meg a proösztrusz estéjén.  (angol)  // Neuroendokrinológia. - 1995. - szeptember ( 62. évf. , 3. sz.). - 259-269 . o . - doi : 10.1159/000127012 . — PMID 8538863 .
  3. ↑ Fernandez EJ , Lolis E. A kemokinek szerkezete, funkciója és gátlása.  (angol)  // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2002. - 20. évf. 42 . - 469-499 . o . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838 . — PMID 11807180 .
  4. ↑ 1 2 Zlotnik A. , Burkhardt AM , Homey B. Homeostatic chemokin receptors and organ-specific metastasis.  (angol)  // Nature Reviews. Immunológia. - 2011. - augusztus 25. ( 11. évf. , 9. sz.). - P. 597-606 . - doi : 10.1038/nri3049 . — PMID 21866172 .
  5. ↑ Zlotnik A. , Yoshie O. A kemokin szupercsalád újra meglátogatta.  (angol)  // Immunity. - 2012. - május 25. ( 36. évf. , 5. sz.). - P. 705-716 . - doi : 10.1016/j.immuni.2012.05.008 . — PMID 22633458 .
  6. ↑ Le Y. , Zhou Y. , Iribarren P. , Wang J. Kemokinek és kemokin receptorok: sokrétű szerepük a homeosztázisban és a betegségekben.  (angol)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2004. - április ( 1. köt. , 2. sz.). - P. 95-104 . — PMID 16212895 .
  7. ↑ 1 2 Graham GJ , Locati M. Az immun- és gyulladásos válaszok szabályozása az „atipikus” kemokin receptor D6 által.  (angol)  // The Journal Of Pathology. - 2013. - január ( 229. évf. , 2. sz.). - 168-175 . o . - doi : 10.1002/path.4123 . — PMID 23125030 .
  8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 39-41.
  9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 31, 41.

Irodalom

  Ugrás a Wikidata elemre  Tematikus oldalak
Szótárak és enciklopédiák