Az antitestek osztályának váltása

Az antitestek osztályainak vagy az immunglobulinok osztályainak vagy izotípusainak váltása ( angolul  immunoglobulin class switching ) egy B-limfocita (B-sejt) átállítása az egyik osztály antitesteinek szintéziséről egy másik osztály antitesteinek szintézisére. osztály, például az M immunglobulinokból ( IgM ) a G immunglobulinokhoz ( IgG ). Az osztályváltás során az antitest nehéz láncát kódoló IGH lókusz állandó része megváltozik, míg a variábilis régió változatlan marad. Mivel egy antitest variábilis régiója nem változik, antigénspecifitása változatlan marad, és az antitest továbbra is ugyanazt az epitópot ismeri fel .

Mechanizmus

Az IGH gén klaszteren belül számos antitest konstans domén gén található, amelyek szekvenciában expresszálódnak ugyanazzal a variábilis domén génnel kombinálva. Emberben az IGH -klaszter gének a következő szekvenciában találhatók: Cμ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cα1, Cγ2, Cγ4, Cε, Cα2, egerekben pedig - Cμ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cγ2b, Cγ2a. , Cα. Emberben a Cγ1 és a Cα1 között egy pszeudogén található, amely homológ az egér Cε-vel [1] .

Az osztályváltás érett B-sejtben történik, miután aktiválódott egy membránhoz kötött antitestmolekula vagy egy B-sejt receptor részvételével . Ennek eredményeként a B-sejt más osztályba tartozó antitesteket kezd termelni, azaz eltérő nehézlánc konstans résszel, de ugyanazzal a variábilis doménnel, mint ami a V(D)J rekombináció következtében alakult ki az éretlen B-sejtben . 2] .

A naiv B-sejtek IgM és IgD osztályú antitesteket termelnek, amelyek megfelelnek az immunglobulin lókuszelső két nehézlánc-szegmensénekMiután egy antigén aktiválja őket, a B-sejtek szaporodni kezdenek. Ha felületi molekuláik CD40 és CD154 [3] vagy citokinreceptorok kötődnek bizonyos jelzőmolekulákhoz ( T-helperek közreműködésével), akkor a B-sejtekben antitestosztályok váltanak, és elkezdenek IgG, IgA antitesteket termelni. vagy IgE osztályok . Az osztályváltás miatt az egyik B-sejtből származó leánysejtek különböző izotípusú[ en vagy altípusú (például IgG1, IgG2 és mások) antitesteket választanak ki [4] .

Az antitestosztályok váltásáért felelős folyamatot osztályváltó  rekombinációnak (CSR ) nevezik. A CSR során az antitest nehéz lánc lókuszának egyes génjeit eltávolítják, és a törés helyén kialakult végeket összekapcsolják, ami egy más izotípusú antitestet kódoló funkcionális régiót eredményez. A CSR során kialakuló kettős száltörések a konzervált nukleotid motívumok egy régiójában, az úgynevezett kapcsolóhelyeken (S-helyek) fordulnak elő. Az S-plotok szekvenciái G A G C T vagy GGGGGT. A váltást megelőzi a polimerizációjuk (akár 150 ismétlés). A kapcsolási folyamat kezdetén a polimer S-régiók konvergálnak, és egy hurok alakul ki, amelybe a V-gén és a C-gén között elhelyezkedő C-gének esnek, amelyek tovább expresszálódnak. szélei mentén két S - hely mentén két kétszálú törés jön létre köztük,enzimekkülönböző [5] [6] ; előzetes kromatin-átalakítás révén jutnak hozzá a DNS-hez . A két S-régió közötti DNS - fragmenst eltávolítják a kromoszómából , melynek eredményeként a μ és δ nehézlánc konstans domén gének kivágásra kerülnek, és helyükre a megfelelő γ-, ε- vagy α-típusú nehézlánc gének kerülnek. A DNS szabad végeinek keresztkötése nem homológ végcsatlakozás során jön létre , aminek következtében a variábilis domén gén a kívánt típusú nehézlánc konstans domén génjéhez kapcsolódik [7] . A DNS végei nem homológ végcsatlakozás nélkül is összekapcsolhatók - mikrohomológ végcsatlakozással [8] . Az IgD és IgM kivételével egy B-sejt egy adott időpontban csak egy osztályú antitestet termel. Bár az osztályváltás a legtöbb esetben egy kromoszóma átrendeződésének eredménye, az esetek 10-20%-ában (az antitestek osztályától függően) kromoszómák közötti transzlokációk lépnek fel a homológ kromoszómák között, amelyben különböző allélokból származó nehézlánc gének szakaszai keverednek . 9] [10] [3] .  

A kromatin átépülése , az S-régiók hozzáférése a transzkripciós apparátushoz és az AID , valamint az S-régió megszakítása utáni DNS-keresztkötések a 3'-szabályozó régió néven ismert szuperfokozó irányítása alatt állnak. 3'-RR) [11] . Egyes esetekben a 3'-RR-t magát is megcélozhatja az AID, és kétszálú töréseket vezetnek be benne, ami a nehéz lánc lókuszának törlését eredményezi. Ezt a folyamatot locus suicide recombination ( LSR ) néven ismerik [12 . 

A váltás általában visszafordíthatatlan folyamat, mivel a szükségtelen C-domén gének törlődnek a váltási folyamat során, azonban ismerünk e szabály alól elszigetelt kivételeket [3] .

rendelet

A T-helperek [13] és a szabályozó T-sejtek által szekretált citokinek játsszák a legfontosabb szerepet az antitestosztályváltás szabályozásában . Az alábbi táblázatok tájékoztatást adnak arról, hogy a különböző citokinek hogyan befolyásolják az antitestek bizonyos osztályainak szintézisét emberekben és egerekben, valamint az ezeket a citokineket szekretáló T-sejteket [14] [15] .

Jegyzetek

1. ↑ Yarilin, 2010 , p. 260.
2. ↑ Market Eleonora , Papavasiliou F. Nina. V(D)J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System  (angol)  // PLoS Biology. - 2003. - október 13. ( 1. köt. 1. sz . ). — P.e16 . — ISSN 1545-7885 . - doi : 10.1371/journal.pbio.0000016 .
3. ↑ 1 2 3 Yarilin, 2010 , p. 261.
4. ↑ Stavnezer J. , Amemiya CT Evolution of izotype switching.  (angol)  // Seminars In Immunology. - 2004. - augusztus ( 16. évf. , 4. sz.). - P. 257-275 . - doi : 10.1016/j.smim.2004.08.005 . — PMID 15522624 .
5. ↑ Durandy A. Aktiváció-indukált citidin-deamináz: kettős szerepe az osztályváltó rekombinációban és a szomatikus hipermutációban.  (angol)  // European Journal Of Immunology. - 2003. - augusztus ( 33. évf. , 8. sz.). - P. 2069-2073 . - doi : 10.1002/eji.200324133 . — PMID 12884279 .
6. ↑ Casali P. , Zan H. Osztályváltás és Myc-transzlokáció: hogyan törik a DNS?  (angol)  // Természet Immunológia. - 2004. - november ( 5. évf. , 11. sz.). - P. 1101-1103 . - doi : 10.1038/ni1104-1101 . — PMID 15496946 .
7. ↑ Lieber MR , Yu K. , Raghavan SC Roles of nonhomologous DNA end Joining, V(D)J recombination, and class switch rekombination in chromosoma translocations.  (angol)  // DNS javítás. - 2006. - szeptember 8. ( 5. köt. , 9-10. sz. ). - P. 1234-1245 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2006.05.013 . — PMID 16793349 .
8. ↑ Yan CT , Boboila C. , Souza EK , Franco S. , Hickernell TR , Murphy M. , Gumaste S. , Geyer M. , Zarrin AA , Manis JP , Rajewsky K. , Alt FW IgH osztályváltás és transzlokáció robusztus nem klasszikus végcsatlakozási útvonal.  (angol)  // Természet. - 2007. - szeptember 27. ( 449. köt. , 7161. sz.). - P. 478-482 . - doi : 10.1038/nature06020 . — PMID 17713479 .
9. ↑ Reynaud S. , Delpy L. , Fleury L. , Dougier HL , Sirac C. , Cogné M. Az interallelic osztályváltó rekombináció jelentősen hozzájárul az osztályváltáshoz egér B-sejtekben.  (angol)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2005. - május 15. ( 174. évf. , 10. sz.). - P. 6176-6183 . - doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6176 . — PMID 15879114 .
10. ↑ Laffleur B. , Bardet SM , Garot A. , Brousse M. , Baylet A. , Cogné M. Az immunglobulin gének legitim javuláson mennek keresztül humán B-sejtekben nemcsak cisz-, hanem gyakori transz-osztályváltási rekombináció után is.  (angol)  // Gének és immunitás. - 2014. - július ( 15. évf. , 5. sz.). - P. 341-346 . - doi : 10.1038/gene.2014.25 . — PMID 24848929 .
11. ↑ Pinaud E. , Marquet M. , Fiancette R. , Péron S. , Vincent-Fabert C. , Denizot Y. , Cogné M. Az IgH locus 3' szabályozó régiója: hátulról húzzuk a húrokat.  (angol)  // Advances In Immunology. - 2011. - 20. évf. 110 . - P. 27-70 . - doi : 10.1016/B978-0-12-387663-8.00002-8 . — PMID 21762815 .
12. ↑ Péron S. , Laffleur B. , Denis-Lagache N. , Cook-Moreau J. , Tinguely A. , Delpy L. , Denizot Y. , Pinaud E. , Cogné M. Az AID-vezérelt deléció immunglobulin nehézlánc lókusz öngyilkosságot okoz rekombináció B-sejtekben.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2012. - május 18. ( 336. évf. , 6083. sz.). - P. 931-934 . - doi : 10.1126/tudomány.1218692 . — PMID 22539552 .
13. ↑ Yarilin, 2010 , p. 262.
14. ↑ Janeway CA Jr., Travers P., Walport M., Shlomchik MJ Immunobiology . — 5. — Garland Kiadó, 2001. - ISBN 978-0-8153-3642-6 .
15. ↑ Male D., Brostoff J., Roth D. B., Roitt I. Immunology. - 7. kiadás - Philadelphia: Mosby Elsevier, 2006. - ISBN 978-0-323-03399-2 .
16. ↑ Shparago N. , Zelazowski P. , Jin L. , McIntyre TM , Stuber E. , Peçanha LM , Kehry MR , Mond JJ , Max EE , Snapper CM IL-10 szelektíven szabályozza az egér Ig izotípus váltást.  (angol)  // International Immunology. - 1996. - május ( 8. köt. , 5. sz.). - P. 781-790 . - doi : 10.1093/intimm/8.5.781 . — PMID 8671667 .
17. ↑ Brière F. , Servet-Delprat C. , Bridon JM , Saint-Remy JM , Banchereau J. A humán interleukin 10 naiv felszíni immunglobulin D+ (sIgD+) B sejteket indukál IgG1 és IgG3 kiválasztására.  (angol)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1994. - február 1. ( 179. évf. , 2. sz.). - P. 757-762 . - doi : 10.1084/jem.179.2.757 . — PMID 8294883 .
18. ↑ Malisan F. , Brière F. , Bridon JM , Harindranath N. , Mills FC , Max EE , Banchereau J. , Martinez-Valdez H. Az interleukin-10 immunglobulin G izotípus kapcsoló rekombinációt indukál humán CD40-aktivált B limfocitákban.  (angol)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1996. - március 1. ( 183. évf. , 3. sz.). - P. 937-947 . - doi : 10.1084/jem.183.3.937 . — PMID 8642297 .

Irodalom

• Yarilin A. A. Immunológia. - M. : GEOTAR-Média, 2010. - 752 p. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .