Mikro homológ végcsatlakozás

A mikrohomológ végcsatlakozás (MJC) , más néven alternatív nem homológ végcsatlakozás (Alt- HJC ), az egyik módja a DNS-szál kettős száltöréseinek kijavításának . McVeigh és Lee [1] áttekintése szerint az MSC-k fő megkülönböztető jellemzője az 5-25 bázispárból (bp) álló mikrohomológ szekvenciák használata.Az MSC-k gyakran társulnak kromoszóma-rendellenességekkel, például deléciókkal, transzlokációkkal, inverziókkal és egyéb bonyolult átrendeződések.

A DNS-javításnak két másik típusa is létezik: homológ rekombináció (HR) és nem homológ  végcsatlakozás (NJC). De csak a javítási folyamatban lévő MSC-k használnak mikrohomológ szekvenciákat, amelyek szükségesek ahhoz, hogy a molekula szakaszait mindkét oldalon a törésponttól a közvetlen kapcsolatukig igazítsák. Az MSC  -k a Ku fehérjét  és a DNS-PC-függő javító mechanizmust használják (a DNS-PC egy DNS-függő protein kináz, a transzferáz osztályba tartozó fehérje), és maga a javítás a sejtciklus S-fázisában történik , ezzel szemben. a G0/G1- és a korai S-fázisokra NSC alatt, valamint a késői S- és G-fázisokra a GR során.

Az MSC-k úgy működnek, hogy a DNS-szál inkompatibilis túlnyúlásait ligálják, eltávolítják a megfelelő nukleotidokat, és kitöltik a hiányzó bázispárokat. Ha szakadás következik be, a fent említett szekvenciák 5-25 bp hosszúságú homológiáját használjuk a szál-illesztés alapjául a törés mindkét oldalán. Az összehangolás után a lánc minden túlnyúló szakaszát eltávolítjuk, és a hiányzó nukleotidokat beillesztjük. Mivel ez a javítási útvonal nem veszi figyelembe az elveszett bázispárokat, hanem egyszerűen kivágja a sérült részeket és összekapcsolja a DNS-szálakat, gyakran a DNS jelentős szakaszainak törléséhez vezet.

A fentiek alapján látható, hogy az MSC egy hibára hajlamos módszer. A DNS szakaszok törlése onkogének megjelenéséhez vezethet, és szerepet játszhat a rák kialakulásában. A legtöbb esetben a cella csak akkor használ MSC-ket, ha a másik két javítási módszer valamilyen okból nem elérhető vagy nem kívánatos.

Az MSC-khez szükséges gének

A biokémiai elemzés azt mutatja, hogy legalább 6 gén szükséges az ilyen típusú javításhoz: FEN1, LIG3, MRE11 , NBS1 , PARP1 és XRCC1 . [2] Mind a hat gén aktívan expresszálódik számos ráktípus során.

MSC-k és rák

A FEN1 munkája aktívan kifejeződik az emlőrák [3] , [4] gyomorrák, [5] [6] neuroblasztóma, [7] hasnyálmirigy, [8] tüdő esetében. [9]

A LIG3 összefüggésben áll a krónikus mieloid leukémiával, [10] myeloma multiplextel [11] és az emlőrákkal. [12]

Az MRE11 túlzottan expresszálódik emlőrákban. [13]

Az NBS1 expresszálódik prosztatarákban [14] , fej- és nyakdaganatokban [15] , valamint szájüregi laphámsejtes karcinómában. [16]

A PARP1 aktív a BCR-ABL tirozin-kináz aktivitása által okozott leukémiában, [17] neuroblasztómában, [18] hererákban és csírasejtes daganatokban [19] és Ewing-szarkómában [20].

Az XRCC1 túlzottan expresszálódik nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NLC) során [21] , és még erősebben metasztatikus NLC nyirokcsomókban. [22] Talán még érdekesebb a tumornövekedést elnyomó XRCC1 expresszió hiánya , amelyről a kísérletek során megállapították, hogy egerekben háromféle ráktípust (vastagbélrák, melanoma és mellrák) vált ki. [23]

Az MSC-k mutagén javítási útvonalak, mivel mindig kis deléciókat eredményeznek. [24] Ebből a szempontból az NSC-k és a GR-k sokkal pontosabbak és hatékonyabbak. [25] Azt, hogy egy sejt melyik módszert választja a DNS-ben bekövetkezett kettős szál szakadás kijavítására, számos tényezőtől függ. Ha a FEN1, Ligase III, MRE11, NBS1, PARP1 vagy XRCC1 gének túlzottan expresszálódnak (a FEN1 esetében ez azért van, mert a promótere hipometilált), a pontatlan MSC módszer előnyösebb lehet, mivel magas mutációs rátát okoz és növeli a rák kockázatát.

A daganatok gyakran alulexpresszálnak egy vagy több DNS-javító gént, de a DNS-javító gének túlzott expressziója kevésbé gyakori. Például legalább 36 DNS-javító enzim, amikor a csíravonal sejtekben mutációhiányos, megnövekedett rák kialakulásának kockázatát (örökletes rákos szindrómák) okozza. [26] (Lásd még: DNS-javító-hiányos rendellenesség.) Hasonlóképpen, legalább 12 DNS-javító gén expressziója gyakran epigenetikailag elnyomódik bizonyos rákos megbetegedések során. (Lásd még: Epigenetikailag csökkent DNS-javítás és rák.) A javító gének alulexpressziója általában a DNS-szál károsodásának mértékének növekedéséhez vezet, és ezáltal növeli a rák kialakulásának valószínűségét, azonban ha az MSC DNS-javító útvonal Már a FEN1 gének, a LIGIII, MRE1, PARP1, NBS1 és XRCC1 túlzott expressziója is rákhoz vezethet, mivel, mint már említettük, az MSC-k meglehetősen mutagén hatásúak. Ezt alátámasztják azok a megfigyelések, amelyekben a mutagén XRCC1 fehérje (amely részt vesz a DNS-javítási folyamatban és komplexet alkot a LIGIII fehérjével) elnyomása a rák progressziójának csökkenéséhez vezetett.

Jegyzetek

  1. ↑ McVey M., Lee SE MMEJ duplaszál-törések javítása (director's cut): törölt szekvenciák és alternatív végződések   // Trends Genet . : folyóirat. - 2008. - Vol. 24 , sz. 11 . - P. 529-538 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.08.007 . — PMID 18809224 .
  2. ↑ Sharma S., Javadekar SM, Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan SC A microhomology-dependent alternative end joining homológiája és enzimatikai követelményei  //  Cell Death Dis : Journal. - 2015. - Kt. 6 . —P.e1697 . _ - doi : 10.1038/cddis.2015.58 . — PMID 25789972 .
  3. ↑ Singh P., Yang M., Dai H., Yu D., Huang Q., Tan W., Kernstine KH, Lin D., Shen B. A flap endonukleáz 1 gén túlzott expressziója és hipometilációja emlő- és egyéb rákos megbetegedésekben   // Mol. Cancer Res. : folyóirat. - 2008. - Vol. 6 , sz. 11 . - P. 1710-1717 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 . — PMID 19010819 .
  4. ↑ Lam JS, Seligson DB, Yu H., Li A., Eeva M., Pantuck AJ, Zeng G., Horvath S., Belldegrun AS A Flap endonukleáz 1 túlzottan expresszálódik prosztatarákban, és magas Gleason  pontszámmal jár.)  // BJU Int. : folyóirat. - 2006. - 20. évf. 98 , sz. 2 . - P. 445-451 . - doi : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x . — PMID 16879693 .
  5. ↑ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, Song KS, Rho SM, Yoo HS, Yoo HS, Kim YS, Kim JG, Kim NS Gyomorrákkal kapcsolatos gének azonosítása cDNS microarray segítségével gyomorráksejtekben expresszált új expresszált szekvencia címkéket tartalmaz   // Clin . Cancer Res. : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 11 , sz. 2 Pt 1 . - P. 473-482 . — PMID 15701830 .
  6. ↑ Wang K., Xie C., Chen D. A flap endonukleáz 1 ígéretes biomarker jelölt a gyomorrákban, és részt vesz a sejtproliferációban és az apoptózisban   // Int . J. Mol. Med. : folyóirat. - 2014. - Kt. 33 , sz. 5 . - P. 1268-1274 . - doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . — PMID 24590400 .
  7. ↑ Krause A., Combaret V., Iacono I., Lacroix B., Compagnon C., Bergeron C., Valsesia-Wittmann S., Leissner P., Mougin B., Puisieux A. A génexpresszió genomszintű elemzése in tömeges szűréssel kimutatott neuroblasztómák  // Cancer Lett  . : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 225 , sz. 1 . - 111-120 . o . - doi : 10.1016/j.canlet.2004.10.035 . — PMID 15922863 .
  8. ↑ Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A., Olsen M., Lowe AW, van Heek NT, Rosty C., Walter K., Sato N., Parker A., ​​Ashfaq R., Jaffee E., Ryu B. , Jones J., Eshleman JR, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH, Brown PO, Goggins M. Globális génexpressziós mintázatok feltárása pancreas adenocarcinomában cDNS microarrays segítségével   // Am . J. Pathol. : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 162. sz . 4 . - P. 1151-1162 . - doi : 10.1016/S0002-9440(10)63911-9 . — PMID 12651607 .
  9. ↑ Nikolova T., Christmann M., Kaina B. A FEN1 túlzottan expresszálódik here-, tüdő- és agytumorokban  // Anticancer Res  . : folyóirat. - 2009. - 1. évf. 29 , sz. 7 . - P. 2453-2459 . — PMID 19596913 .
  10. ↑ Sallmyr A., ​​Tomkinson AE, Rassool FV A WRN és a DNS ligáz IIIalfa felszabályozása krónikus mieloid leukémiában: következmények a DNS kettős szálú   törések javítására // Blood : folyóirat. – Amerikai Hematológiai Társaság, 2008. - 20. évf. 112 , sz. 4 . - P. 1413-1423 . - doi : 10.1182/blood-2007-07-104257 . — PMID 18524993 .
  11. ↑ Herrero AB, San Miguel J., Gutierrez NC A DNS kettős szál-törés javításának deregulációja myeloma multiplexben: implikációk a genom stabilitására  // PLOS One  : Journal  . - 2015. - Kt. 10 , sz. 3 . — P.e0121581 . - doi : 10.1371/journal.pone.0121581 . — PMID 25790254 .
  12. ↑ Tobin LA, Robert C., Nagaria P., Chumsri S., Twaddell W., Ioffe OB, Greco GE, Brodie AH, Tomkinson AE, Rassool FV Rendellenes DNS-javítás  célzása terápiarezisztens mellrákban  // Mol. Cancer Res. : folyóirat. - 2012. - Kt. 10 , sz. 1 . - P. 96-107 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-11-0255 . — PMID 22112941 .
  13. ↑ Yuan SS, Hou MF, Hsieh YC, Huang CY, Lee YC, Chen YJ, Lo S. Az MRE11 szerepe a sejtproliferációban, a tumorinvázióban és a DNS-javításban emlőrákban  //  J. Natl. Cancer Inst. : folyóirat. - 2012. - Kt. 104 , sz. 19 . - P. 1485-1502 . - doi : 10.1093/jnci/djs355 . — PMID 22914783 .
  14. ↑ Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A., Sendorek DH, Pasic I., Lam WL, Jurisica I., van der Kwast T., Milosevic M. , Boutros PC, Bristow RG A lokalizált prosztatarák képvezérelt sugárkezelését követően az NBN-növekedés előrejelzi a kedvezőtlen kimeneteleket  //  Oncotarget : folyóirat. - 2014. - Kt. 5 , sz. 22 . - P. 11081-11090 . - doi : 10.18632/oncotarget.2404 . — PMID 25415046 .
  15. ↑ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ A megnövekedett NBS1 expresszió az agresszív fej-nyaki rák markere, és az NBS1 túlzott expressziója hozzájárul az átalakuláshoz  (angol)  // Clin. Cancer Res. : folyóirat. - 2006. - 20. évf. 12 , sz. 2 . - P. 507-515 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1231 . — PMID 16428493 .
  16. ↑ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH A fokozott NBS1 expresszió azonosítása a szájüreg laphámsejtes karcinómájának prognosztikai markereként  // Cancer Sci  . : folyóirat. - 2010. - 20. évf. 101 , sz. 4 . - P. 1029-1037 . - doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . — PMID 20175780 .
  17. ↑ Muvarak N., Kelley S., Robert C., Baer MR, Perrotti D., Gambacorti-Passerini C., Civin C., Scheibner K., Rassool FV c-MYC Generates Repair Errors via Increased Transcription of Alternative-NHEJ Factors , LIG3 és PARP1, tirozin-kinázzal aktivált leukémiákban   // Mol . Cancer Res. : folyóirat. - 2015. - Kt. 13 , sz. 4 . - P. 699-712 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422 . — PMID 25828893 .
  18. ↑ Newman EA, Lu F., Bashllari D., Wang L., Opipari AW, Castle VP Alternative NHEJ Pathway Components Are Therapeutic Targets in High-Risk Neuroblastoma   // Mol . Cancer Res. : folyóirat. - 2015. - Kt. 13 , sz. 3 . - P. 470-482 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337 . — PMID 25563294 .
  19. ↑ Mego M., Cierna Z., Svetlovska D., Macak D., Machalekova K., Miskovska V., Chovanec M., Usakova V., Obertova J., Babal P., Mardiak J. PARP expression in  germ cell tumors (angol)  // J. Clin. Pathol. : folyóirat. - 2013. - Kt. 66 , sz. 7 . - P. 607-612 . - doi : 10.1136/jclinpath-2012-201088 . — PMID 23486608 .
  20. ↑ Newman RE, Soldatenkov VA, Dritschilo A., Notario V. A poli(ADP-ribose) polimeráz turnover alterations nem járul hozzá a PARP túlzott expressziójához Ewing-szarkóma sejtekben   // Oncol . Ismétlés. : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 9 , sz. 3 . - P. 529-532 . - doi : 10.3892/vagy.9.3.529 . — PMID 11956622 .
  21. ↑ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S., Sung SW, Kim JH Az ERCC1, BRCA1, XRCC1 és a bétaIII-tubulin expresszió prognosztikai jelentősége nem-kissejtes tüdőrákos betegekben platina- és taxánalapú neoadjuváns kemoterápiával és sebészeti reszekcióval  (angol)  // Lung Cancer : Journal. - 2010. - 20. évf. 68 , sz. 3 . - P. 478-483 . - doi : 10.1016/j.lungcan.2009.07.004 . — PMID 19683826 .
  22. ↑ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S., Sung SW, Kim JH . Különbségek a kimetszéskorrekciós keresztkomplementációs 1. csoport, az 1. röntgenrejavító keresztkomplementációs csoport és a bétaIII-tubulin expressziós profiljai között primer nem-kissejtes tüdőrák és áttétes nyirokcsomók, valamint a középtávú túlélés jelentősége  // J  Thorac Oncol : folyóirat. - 2009. - 1. évf. 4 , sz. 11 . - P. 1307-1312 . - doi : 10.1097/JTO.0b013e3181b9f236 . — PMID 19745766 .
  23. ↑ Pettan-Brewer C., Morton J., Cullen S., Enns L., Kehrli KR, Sidorova J., Goh J., Coil R., Ladiges WC A tumor növekedését elnyomják az egerekben, amelyek egy csonka XRCC1 fehérjét   // Am J Cancer Res : folyóirat. - 2012. - Kt. 2 , sz. 2 . - 168-177 . o . — PMID 22432057 .
  24. ↑ Liang L., Deng L., Chen Y., Li GC, Shao C., Tischfield JA Modulation of DNA end joining by nukleáris proteinek  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 280 , sz. 36 . - P. 31442-31449 . - doi : 10.1074/jbc.M503776200 . — PMID 16012167 .
  25. ↑ Ottaviani D., LeCain M., Sheer D. A mikrohomológia szerepe a genomi szerkezeti variációban  // Trends Genet  . : folyóirat. - 2014. - Kt. 30 , sz. 3 . - 85-94 . o . - doi : 10.1016/j.tig.2014.01.001 . — PMID 24503142 .
  26. ↑ Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013).

Linkek