Neutrophilek

A neutrofilek vagy neutrofil granulociták vagy neutrofil szegmentált granulociták [1] vagy polimorfonukleáris neutrofilek [2] a granulociták legnagyobb csoportját alkotják, az emberi leukociták 40-70%-át teszik ki [3] . A neutrofilek a veleszületett immunitás részei [4] , fő funkciójuk a patogén mikroorganizmusok ( baktériumok , gombák , protozoonok ) és a testszövetek bomlástermékeinek fagocitózisa [5] .

A neutrofilek nagyon mozgékony sejtek, amelyek még olyan szövetekbe is behatolnak, amelyek más leukociták számára hozzáférhetetlenek. A sejtmag morfológiájától függően a neutrofileket szúrt (éretlen) és szegmentált (érett) neutrofilekre osztják [6] [7] . A neutrofilek fejlődése citokinek , elsősorban a G-CSF , de a GM-CSF , IL-3 és IL-6 szabályozása alatt áll . Gyulladásos válasz esetén a neutrofilek száma növekszik az IL-17 [ és IL-23 hatására [1] .

A neutrofilek a véráramlás fő fagocitái , de akut gyulladás során intenzíven vándorolnak a gyulladás fókuszába [8] [9] [10] . Áthatolnak az erek falán, és a kemotaxis során különböző gyulladást elősegítő molekulák gradiense mentén mozognak [11] . A neutrofilek a legtöbb gennyképző sejt , ezek fehéres vagy sárgás színt adnak [12] .

Szerkezet

A neutrofilek a leukociták legnagyobb számú altípusa az emberben; naponta körülbelül 10 11 új neutrofil képződik az emberi szervezetben. Normális esetben a neutrofilek száma literenkénti vérben 2-2,5-7,5 milliárd sejt között mozog. Az afrikai és közel-keleti származású emberekben a neutrofilek száma kevesebb, mint 2,5 milliárd literenként [13] . Az érett neutrofileknek csak 1-2%-a van a véráramban, a többi a szövetekben lokalizálódik. Ezenkívül egy egészséges ember vérében literenként 0,04-0,3 × 10 9 éretlen szúrt neutrofilek találhatók , ami az összes neutrofil 1-6% -ának felel meg [1] . Emberben a szúrt neutrofilek emelkedett szintje a vérben akut gyulladásra, leukémiára vagy csontvelő-károsodásra utal , de egyes állatoknál a vérben lévő éretlen neutrofilek jelentős része normális [14] .

A vérkenetben a neutrofilek 12-15 µm átmérőjűek . Szuszpenzióban az emberi neutrofilek 7-9 µm átmérőjűek [15] . A véráramban lebegő nem aktivált neutrofilek gömb alakúak; aktiválás után a neutrofilek alakja megváltozik, amőboid lesz, pszeudopodiák jelennek meg , amelyek segítségével a neutrofilek antigéneket tudnak befogni [16] .

A neutrofilek felszínén CD13 molekulák találhatók , amelyek egyes vírusok receptoraként szolgálnak , CD14 ( lipopoliszacharid receptor ), β2 - integrinek ( LFA-1 , Mac-1 és p155/95), Fc-receptorok ( CD32 és CD16 ), receptorok komplementer ( CR1 , Mac-1, CR4 ) és kemotaxis faktor receptorok. A neutrofilek folyamatosan expresszálják az I. osztályú fő hisztokompatibilitási komplexet ( MHC-I ), és bizonyos citokinek, például a GM-CSF hatására megkezdik az MHC-II expresszióját . A neutrofilek receptorokat hordoznak a fejlődésüket, migrációjukat és aktiválódásukat befolyásoló kulcsfontosságú tényezőkhöz: G-CSF (a neutrofilek fejlődésének fő szabályozója), IL-17 és IL-23, a fő kemotaxis faktor az IL-8 ( CXCR1 és CXCR2 receptorok ), és kemokin SDF-1 , amely meghatározza a neutrofilek és a szövetek közötti kapcsolatot (a megfelelő receptor CXCR4 néven ismert ) [17] .

Emberben a neutrofil antigéneknek öt csoportja van, amelyeket HNA 1-5-nek jelölnek. A HNA-1 csoport három antigénje (a, b, c) található a CD16 Fc receptoron. A HNA-2 csoport egyetlen antigénje, a HNA-2a, a CD177 felszíni glikoprotein része . A HNA-3 csoport a és b antigénjei az SLC44A2 fehérje részét képezik . A HNA-4 és HNA-5 csoport két-két antigént, a és b antigént tartalmaz, amelyek a β 2 integrin találhatók [18] .

A bazofilekhez és az eozinofilekhez hasonlóan az érett neutrofilek is 2-5 szegmensből álló lebenyes sejtmaggal rendelkeznek, amelyeket vékony hidak kötnek össze. Egyes állatokban az érett neutrofil sejtmag nem rendelkezik külön szegmentálással [14] . Ahogy a neutrofilek érnek, a nucleolus eltűnik (a nucleolus eltűnése csak bizonyos típusú differenciált sejtekben fordul elő, amelyeknek van sejtmagjuk). A mag középpontja az euchromatin , míg a heterokromatin a periférián koncentrálódik. Nőkben egyes neutrofilek inaktivált X-kromoszómát hordoznak Barr-test formájában , amely úgy néz ki, mint egy függelék, amely a sejtmag egyik szegmensében egy dobverő formájában található [19] [20] . Mivel a neutrofil sejtmagban számos gén promotere nem hozzáférhető a differenciációs faktorok számára, a génexpresszió és a makromolekulák bioszintézisének képessége a neutrofilekben korlátozott. Ennek ellenére a neutrofilek továbbra is megőrzik bioszintézis képességüket, bár korlátozott mértékben. Az éretlen stab neutrofilekben a sejtmag nincs szegmensekre osztva, bár sűrű kromatint tartalmaz [21] .

A Golgi -készülék általában gyengén fejlett, a mitokondriumok és a riboszómák ritkák, és hiányzik a durva endoplazmatikus retikulum (ER). A citoplazma 50-200 granulátumot tartalmaz, amelyeknek körülbelül 10-20%-a (egyes becslések szerint akár egyharmada) azurofil granulátum [22] , a fennmaradó 80-90% specifikus granulátum. Az azurofil granulátumokat egyetlen membrán veszi körül , nagyobbak a specifikusnál, átmérőjük körülbelül 0,4 μm, lilás-vörös színűek. Ezek primer lizoszómák , elektronsűrű magot és alacsony pH -értéken aktív enzimeket tartalmaznak : savas foszfatáz , β-glükuronidáz , mieloperoxidáz , amely molekuláris oxigént termel hidrogén-peroxidból , amely antibakteriális tulajdonságokkal rendelkezik, α-fukozidáz , 5'-nukleotidáz , arilszulfatáz , β-galaktozidáz , α-mannozidáz , N-acetil-glükózaminidáz , lizozim , semleges proteázok ( katepszin G , elasztáz , ] , azurocidináz ). Ezenkívül az azurofil granulátumok antimikrobiális peptideket tartalmaznak a defenzinek [20] , katelicidinek , granulofizin, laktoferrin és savas glikozaminoglikánok közül . Mivel a csontvelőben a neutrofilek differenciálódása során az azurofil granulák korábban jelennek meg, mint a specifikus granulumok, ezeket primer granuláknak is nevezik [23] . Az azurofil granulátum molekuláris markerei a mieloperoxidáz és a CD63 membránmolekula [24] .

Specifikus , vagy másodlagos granulátum - kisebb (kb. 20 mikron átmérőjű), könnyű, sok. Elektronon átlátszóak, de néha krisztalloidot is tartalmaznak. A specifikus granulátumok bakteriosztatikus és baktericid tulajdonságokkal rendelkező fehérjéket tartalmaznak - lizozim, alkalikus foszfatáz , laktoferrin [23] , valamint a- vitaminhoz kötődő BPI fehérje . A specifikus granulátumok nagy mennyiségben tartalmazzák a NADPH oxidáz enzimet , amely katalizálja a reaktív oxigénfajták képződését , amelyek a fagociták fő baktericid faktoraiként hatnak. Ezenkívül a specifikus granulátumok összetétele számos olyan enzimet tartalmaz, amelyek elpusztítják az extracelluláris mátrixot , például a kollagenázokat [20] . A specifikus granulátumok molekuláris markerei a laktoferrin és a CD66 membránmolekula [25] .

Az elsődleges és másodlagos granulátumokon kívül a neutrofilek harmadlagos zselatinázt és szekréciós granulátumot vagy vezikulákat tartalmaznak . A zselatináz gyöngyök zselatináz B -t tartalmaznak , más néven mátrix metalloproteináz 9 (MMP9). Kisebbek, mint a specifikus szemcsék, és könnyebben exocitizálhatók . Mind a specifikus, mind a zselatináz granulátum membránja flavocitokróm b558-at tartalmaz, amely a NADPH oxidáz része. A szekréciós vezikulák alkalikus foszfatázt tartalmaznak [26] , és felületükön hordozzák a CD16 Fc receptort, a komplement receptorokat (beleértve a CD35-öt), valamint CD11b / CD18 , CD11c /CD18 integrineket, valamint CD15 és CD14 molekulákat . Miután a szekréciós vezikula membránja az exocitózis során beépül a neutrofil sejtmembránjába , a felsorolt ​​receptorokat a sejt azonnal felhasználhatja , ami drámai módon megváltoztathatja fenotípusát [27] .

Az alábbi táblázat felsorolja a neutrofil granulátum membránjainak és mátrixának fő összetevőit [27] [26] .

A neutrofilek glikogént tartalmaznak, és a glikolízisnek nagy szerepe van a neutrofilek energianyerésében . A Krebs-ciklus és az oxidatív foszforiláció kevésbé járul hozzá a neutrofilek energiaellátásához, amint azt a mitokondriumok kis száma is bizonyítja ebben a sejttípusban. A neutrofilek anaerob körülmények közötti túlélési képessége nagyon fontos működésükhöz, mivel lehetővé teszi számukra a baktériumok elpusztítását és fagocitálását még az oxigénszegény szövetekben is, például a sérült vagy nekrotikus szövetekben [20] .

Fejlesztés

A neutrofilek a csontvelőben képződnek vérképző őssejtekből . A vérképző őssejt egy multipotens sejtet hoz létre - a granulocita, eritrocita , monocita és megakariocita hematopoiesis sorozat őse, amely viszont monociták és neutrofilek oligopotens prekurzor sejtjét eredményezi. Ebből származik a neutrofilek unipotens prekurzorsejtje, amely mieloblasztokat eredményez . Felületi markereinek összetételét CD34 + CD33 +ként írják le, valamint a GM-CSF, G-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, IL-11 , IL-12 receptorokat [ en] 28] . Továbbá a progenitor sejtek sorrendje a következő: mieloblaszt → promielocita → neutrofil mielocita → metamielocita → stab neutrofil → szegmentált neutrofil. Az elsődleges szemcsék a promyelocita stádiumban, míg a másodlagos szemcsék a mielocita stádiumban jelennek meg. A metamielocita stádium előtt a prekurzorok mitózissal osztódnak , míg a metamielociták és az azt követő szakaszok nem képesek osztódni. A metamielociták stádiumában a citoplazmában növekszik a specifikus szemcsék száma, a sejtmag további érése stab neutrofilek megjelenéséhez vezet. A stab neutrofilek magjának szegmentációja érett szegmentált neutrofilekké való átalakuláshoz vezet. A neutrofilek teljes fejlődési ideje emberben körülbelül 14 nap, amelyből 7,5 nap a proliferáció és 6,5 a posztmitózisos differenciálódás [29] . Felnőtteknél naponta 5 × 10 10-10 11 érett neutrofil szabadul fel a csontvelőből a vérbe [2] .

Egy inaktivált neutrofil élettartama a véráramban különböző becslések szerint 5-135 óra [30] [31] . Amikor aktiválódnak, a neutrofilek képesek átnyomódni az ér endotéliumán , és a szövetekbe vándorolnak, ahol egy-két napig élnek. A véráramból kilépő neutrofilek körülbelül 30%-a a csontvelőbe és a májba vándorol , 20%-a a tüdőbe , 15%-a pedig a lépbe . A neutrofil kemotaxis fő tényezői, amelyek a szövetekbe való mozgásukat irányítják, a leukotrién B4 és az IL-8. A neutrofilek migrációjában adhéziós molekulák vesznek részt , nevezetesen a β2 - integrinek, a P- és E-szelektinek , valamint a neutrofilek által kiválasztott elasztáz enzim . A neutrofilek sokkal többen vannak, mint a hosszú életű makrofágok , és a szervezetbe került kórokozó elsősorban a neutrofilekkel találkozik. 3-5 napos szövetekben való tartózkodás után a neutrofilek apoptózison mennek keresztül, és a rezidens makrofágok felszívják őket. Egyes kutatók úgy vélik, hogy a neutrofilek rövid élettartama evolúciós alkalmazkodás . A fagocita halálával a benne maradó kórokozók elpusztulnak, ami védi a szervezetet. Ezen túlmenően, a neutrofilek által a fertőzések leküzdésére a testszövetekhez kapcsolódó anyagok nagy toxicitása miatt a neutrofilek gyors halála csak a gyulladás fókuszában biztosítja az antimikrobiális anyagok hatását, és védi a test többi szövetét [32] [ 20] . Vannak olyan információk, amelyek arra utalnak, hogy a szövetekben lévő neutrofilek hosszú életű formába, sőt makrofágokba is átalakulhatnak [21] .

Funkciók

A kötőszövet gyulladt vagy sérült területei megkövetelik a különböző leukociták, köztük a neutrofilek azonnali migrációját a sérülés helyére a kórokozó mikroorganizmusok eltávolítása és a szövet helyreállítása érdekében. A szövetekbe való migráció folyamatát leginkább a neutrofilek esetében tanulmányozták, amelyek először, sokkal gyorsabban érkeznek meg a gyulladás helyére, mint a monociták, és képesek védő anyagcsere -reakciókat kifejteni (különösen az „ oxidatív burst ”, amelyet a reaktív oxigénfajták termelése) másodperceken belül. A neutrofilek aktiválódása elsősorban a szekréciós szemcsék tartalmának felszabadulásával jár. Amikor lokális gyulladás alakul ki, a baktériumok vagy szövetkárosodás által aktivált makrofágok gyulladást elősegítő citokineket szabadítanak fel , mint például az IL-1 vagy a tumor nekrózis faktor α (TNF-α). A neutrofil kemotaxis faktorok közé tartoznak továbbá a komplement komponensek, a hízósejtek által kiválasztott anyagok , az immunkomplexek , az endotoxinok és a bakteriális peptidek , valamint az elhalt neutrofilek és makrofágok bomlása során a szövetbe felszabaduló feltöltött lizoszómák [33] . A gyulladás fókuszához legközelebb eső posztkapilláris venulákat bélelő endothel sejtekben a gyulladást elősegítő citokinek hatására megnő a szelektinek száma az ér lumenével szembeni felületen . A posztkapilláris venulákban keringő neutrofilek, amelyek megfelelő felületi glikoproteint tartalmaznak, az endothelsejtek felszínén lévő szelektinekhez kötődnek. Ebben a szakaszban az endotéliumhoz való kötődés gyenge, és a neutrofilek továbbra is „gurulnak” az endotélium felszínén. A gyulladást elősegítő citokinek beindítják az integrinek expresszióját a gördülő neutrofilekben, és az ICAM-1 néven ismert integrin ligandumok expresszióját az endotélsejtek felületén. Ugyanakkor az endothelsejtek közötti intercelluláris kontaktusok gyengülnek, és az endotélium áteresztőbbé válik. Az integrineknek köszönhetően a neutrofilek szilárdan kötődnek az endotéliumhoz, leállítják a gördülést, és végül pszeudopodiák segítségével kezdenek áthaladni az endotéliumon (ezt a folyamatot diapedézisnek nevezik ). A neutrofilek endotéliumon keresztül történő behatolását a hosszú és szegmentált sejtmag segíti elő. A neutrofilek endotéliumon való áthaladását és a gyulladás helyére való további migrációt a kemokinek stimulálják [34] . A zselatináz granulátum tartalmának felszabadulásának köszönhetően a bazális membránokat a neutrofilek legyőzik [35] .

A neutrofilek összehangolt mozgását az akut gyulladás fókuszába neutrofil rajzásnak [36] nevezik . A rajzás mértékét és időtartamát számos tényező határozza meg, többek között a sérült szövetterület nagysága és a kórokozók jelenléte [37] . A neutrofil rajzás jelenségét főként egereken vizsgálták fülszöveten [38] és zebrahalon [ 39] .

Az aktivált neutrofilek mikroorganizmusokkal találkozva pszeudopodiák segítségével felszívják azokat, és a mikroorganizmus a fagoszómán belül van . A neutrofil aktivációt követően néhány másodpercen belül megváltozik a membránpotenciálja , nátrium- és kalciumionok lépnek be a sejtbe, és megváltozik a membrán fluiditása [33] . Körülbelül 30 másodperccel a részecske abszorpciója után specifikus szemcsék egyesülnek a fagoszómával, beleöntik tartalmukat, majd a fagoszómát membrán protonpumpák segítségével tovább savanyítják . Az azurofil granulátumok összeolvadnak a savanyított fagoszómákkal (körülbelül 1-3 perccel a részecske felszívódása után). A fagocitózis során a neutrofilekben reaktív oxigénfajták, például szuperoxid - anion és hidrogén-peroxid, valamint egyéb baktericid tulajdonságú granulátumkomponensek képződnek . A reaktív oxigénfajták a baktériumsejt elpusztítására szolgálnak, a specifikus és azurofil granulátumok tartalmával együtt. A specifikus granulátumok részét képező laktoferrin fehérje nem pusztítja el közvetlenül a baktériumot, hanem szilárdan megköti a vasionokat , így a baktérium számára hozzáférhetetlenné válik, és ennek következtében a baktérium halálához vezet. A granulátum tartalma (különösen az azurofil) a degranuláció során felszabadulhat , amely után a granulátum visszanyerése nem következik be. E mechanizmusok kombinációja szinte minden baktériumot képes elpusztítani, és az elhalt baktériumsejteket ezt követően a lizoszómális enzimek lebontják. A neutrofil granulátumok összetevőire a legérzékenyebbek az élesztőgombák ( Candida ), valamint a streptococcusok és a staphylococcusok közül a baktériumok . Az apoptózis következtében elpusztult neutrofilek, baktériumok, romlott sejtmaradványok és szövetnedv sűrű fehér vagy sárga gennyet alkotnak [40] [35] .

A neutrofilek antimikrobiális aktivitásának másik formája a programozott sejthalál egy speciális típusa, amely a neutrofilekre jellemző - netózis [41] . A netózis során a haldokló neutrofil a neutrofilek úgynevezett extracelluláris csapdái formájában dobja ki DNS-ét (az angol  neutrofil extracelluláris csapdákból, NETs ). A neutrofilek extracelluláris csapdái kromatin- és szerinproteázokból állnak, és képesek a mikrobasejtek rögzítésére és elpusztítására [42] . Így a neutrofilek extracelluláris csapdái a kórokozó sejtek szöveteken keresztüli terjedését is ellensúlyozzák. Szepszisben a masszív netózis közvetlenül az erekben fordul elő [43] . Az extracelluláris neutrofil csapdák kialakulása számos gyulladásos betegség kialakulásához járulhat hozzá, mint például a preeclampsia [44] , és az erekben kialakuló képződésük vérrögök kialakulásához vezethet , beleértve a koszorúér-artériákban [45] [46 ]. ] . 2018-ban kimutatták, hogy ugyanaz a neutrofil egyszerre mehet át apoptózison és netózison; a neutrofilek ilyen típusú programozott sejthalálát aponetózisnak nevezik [47] .

Sok kutató különbözteti meg a neutrofilek két funkcionálisan elkülönülő alpopulációját a reaktív oxigénfajták termelése, a membránpermeabilitás, a granulátum enzimaktivitás és az inaktivációs kapacitás különböző szintjei alapján. A fokozott membránpermeabilitással rendelkező neutrofileket gyilkos neutrofileknek nevezik. A gyilkos neutrofilek intenzíven termelnek reaktív oxigénfajtákat, és a szubsztráttal való kölcsönhatás után inaktiválódnak. A második szubpopuláció neutrofiljei kevésbé intenzíven képeznek reaktív oxigénfajtákat, nem kötődnek a szubsztráthoz és nem inaktiválódnak [48] [49] [50] [51] .

A neutrofilek aktivitása az emberi test életkorától függ. Az újszülött nem termel megfelelő neutrofileket, és idős korban a neutrofilek fagocitózisra való képessége korlátozott [52] .

A neutrofilek citokinek széles skáláját expresszálják és termelik, beleértve a kemokineket, a telepstimuláló faktorokat , a gyulladást elősegítő citokineket ( IL-1α , IL-1β , IL-6, IL-7, IL-18 , MIF és mások), immunszabályozó citokinek (IL-12, IL-21 , IL-23 , IL-27 , TSLP és mások), gyulladásgátló citokinek ( IL-1ra , TGFβ1 , TGFβ2 ), fibrogenezisésangiogenezis ( VEGF , BV8, HBEGF , FGF2 , TGFα , HGF , angiopoietin ), tumor nekrózis faktor (TNF) szupercsalád citokinek és néhány más citokinek, például PBEF , amfiregulin , midkin , onkosztatin M , aktivin A , endotelin . Különféle citokinek felszabadulásával a neutrofilek az immunvédelemtől eltérő folyamatokban is részt vehetnek, mint például a vérképzés, az angiogenezis és a sebgyógyulás. Ezenkívül a neutrofilek részt vehetnek egyes autoimmun és rosszindulatú betegségek kialakulásában [53] .

Az immunszuppresszív neutrofil populációk részt vesznek az immunológiai tolerancia fenntartásában a terhesség alatt . Különösen az alacsony sűrűségű immunszuppresszív neutrofilek képesek elnyomni a CD4 + és CD8 + T limfociták proliferációját azáltal, hogy reaktív oxigénfajtáknak teszik ki őket. Ezenkívül elnyomják a természetes gyilkosok citotoxikus aktivitását és a Toll-szerű receptorok expresszióját a monocitákon . A terhesség második trimeszterében a deciduában található neutrofilek további angiogenezist serkentenek benne [54] .

Klinikai jelentősége

Azt az állapotot, amelyben a neutrofilek száma csökken, neutropeniának nevezzük . A neutropenia lehet örökletes vagy szerzett, mint az aplasztikus anémia vagy a leukémia bizonyos típusaiban . Neutropénia alakulhat ki bizonyos gyógyszerek szedése, különösen a rákellenes kemoterápia hatására . A neutropeniában szenvedő betegeket fokozott sebezhetőség jellemzi a bakteriális és gombás természetű fertőző betegségekre. A neutropeniában szenvedő betegek leggyakrabban olyan betegségekben szenvednek, mint a szubkután zsírszövet gyulladása , furunculosis , tüdőgyulladás és vérmérgezés [55] . A neutropenia mértékét a neutrofilek abszolút számának ( angolul  Absolute neutrophil count, ANC ) néven ismert paraméter segítségével határozzuk meg. Az 1500 sejt/mm³ alatti ANC-t mutató állapotot neutropeniának, míg az 500 sejt/mm³ alatti ANC-t súlyos neutropeniának tekintjük [56] .

A neutropeniával ellentétes állapotot, amelyben a neutrofilek száma megnövekszik a vérben, neutrofiliának nevezik . A neutrophilia leggyakoribb oka a bakteriális fertőzések, különösen azok, amelyeket gennyes gyulladás kísér [57] . A neutrofilek szintjének emelkedése minden akut gyulladás esetén előfordul, így szívinfarktus vagy égési sérülés [57] , valamint vakbélgyulladás és splenectomia következtében neutrophilia jelentkezhet . A neutrofilek szintje emelkedhet egyes vérrákos megbetegedések esetén , mint például a krónikus mieloid leukémia , amelyben a leukociták ellenőrizhetetlenül szaporodnak [58] .

A neutrofilek immunsejtekként részt vesznek a tumorsejtekkel való kölcsönhatásban . A daganatba infiltrált neutrofilek várható élettartama megnövekedett a normál szövetekben lévő neutrofilekhez képest. A neutrofilek vezető szerepet játszhatnak az onkogenezisben azáltal, hogy kölcsönhatásba lépnek más immunsejtekkel, amelyek reagálnak a daganat megjelenésére és növekedésére. A neutrofilek stimulálhatják a tumorsejtek proliferációját és angiogenezist a daganatban, aktiválhatják a metasztázisokat , és elnyomhatják a rosszindulatú sejtekkel szembeni immunválaszt . Ugyanakkor a neutrofilek tumorellenes aktivitással is rendelkezhetnek [2] .

A neutrofil diszfunkcióhoz számos örökletes rendellenesség társul. Egyes esetekben a neutrofilek mobilitása csökken az aktin polimerizációjának zavarai miatt , és a NADPH-oxidázt kódoló gén elégtelen expressziójával a neutrofilek elvesztik hidrogén-peroxid- és hipoklorit - termelő képességüket , ami csökkenti antimikrobiális tulajdonságaikat. Az ilyen örökletes rendellenességekben szenvedő gyermekek érzékenyebbek a bakteriális fertőzésekre [34] . A myeloperoxidázt kódoló gén mutációihoz kapcsolódó örökletes mieloperoxidáz-hiány [ elsődleges immunhiánynak tekinthető [59] .

A neutrofil granulátumokat alkotó fehérjék elégtelen vagy túlzott aktivitása betegségekhez vezet. Az alfa-1 antitripszin hiányként ismert örökletes betegségben a neutrofil granulátum összetételében lévő elasztázt az alfa-1 antitripszin nem gátolja kellően , ami súlyos szövetkárosodáshoz vezet gyulladásos folyamatok során, különösen krónikus esetekben. obstruktív tüdőbetegség . A neutrofil elasztáz megnövekedett aktivitása a pulmonalis gát tönkremeneteléhez és akut légzési distressz szindrómához vezethet [60] . A neutrofil elasztáz befolyásolja a makrofágok aktivitását, elpusztítja Toll-szerű receptoraikat , és gátolja a citokinek szintézisét az NF-κB transzkripciós faktor sejtmagba történő transzlokációjának gátlásán keresztül [61] . Időszakos betegségekben a pirin fehérjét kódoló MEFV [ gén mutációi , amelyek túlnyomórészt neutrofilekben expresszálódnak, krónikus akut gyulladáshoz vezethetnek, amely lázban , ízületi gyulladásban , hashártyagyulladásban fejeződik ki, és végül amiloidózist okozhat [62]. ] . Bizonyíték van összefüggésre a csökkent myeloperoxidáz aktivitással összefüggő csökkent neutrofil aktivitás, valamint a degranuláció és a hiperglikémia között [63] .

A neutrofilek számos krónikus gyulladásos betegség kialakulásához kapcsolódnak, beleértve az autoimmun betegségeket is. Támogatják a krónikus gyulladást szisztémás lupus erythematosusban , pikkelysömörben , krónikus granulomatosisban , ANCA-val összefüggő szisztémás vasculitisben , amely a neutrofilek citoplazmájának komponensei ellen autoantitestek képződésével társul , rheumatoid arthritisben , idiopátiás juvenilis ízületi gyulladásban és PAPA-szindrómában [ angol  pyogenic arthritis-pyoderma gangrenosum-acne szindróma ) [54] .

Tanulmánytörténet

A neutrofileket először Jean-Baptiste Senac francia kutató írta le , aki 1749-ben fedezte fel a fehérvérsejteket a gennyben. 1843-ban William Addison angol orvos , hogy a gennyben lévő fehérvérsejtek olyan fehérvérsejtekből származnak, amelyek átszivárogtak az ereken. 1845-ben John Hughes Bennet angol orvos és fiziológus arról számolt be, hogy a leukémia a fehér genny vérerekben való felhalmozódása miatt alakult ki, de már 1847-ben ezt az elképzelést Rudolf Virchow cáfolta , és kimutatta, hogy a leukémiában a kóros sejtek. nem gennyből származnak, hanem magából a vérből. A különféle granulociták, köztük a neutrofilek első pontos morfológiai leírását Max Schulze készítette 1865-ben. A granulociták morfológiai leírása mellett Schulze a fagocitózist is leírta [64] . Emellett 1876-ban William Osler is megfigyelte a fagocitózist [65]

A fagocitózist részletesen tanulmányozta és elnevezte Ilja Iljics Mecsnyikov 1882-ben, amikor is megállapította a fagociták szerepét a baktériumok elleni védekezésben [66] . 1879-1880-ban Paul Ehrlich számos munkát publikált, amelyekben részletesen leírta a fehérvérsejtek morfológiáját. A savas és lúgos festéssel végzett festés lehetővé tette számára, hogy azonosítsa az eozinofileket , illetve a bazofileket , valamint a hízósejteket . Ezt követően, semleges festékekkel történő festéssel, szegmentált neutrofileket és granulátumaikat tette láthatóvá (amiről a neutrofilek a nevüket kapták). Ehrlich eredetileg a neutrofileket "polimorf sejtmaggal rendelkező sejteknek" nevezte. Leírta az eozinofilek és neutrofilek megjelenésének, működésének és további sorsának néhány vonatkozását is [64] . 1908-ban Paul Ehrlich és Ilya Mechnikov megosztva részesült az élettani és orvosi Nobel-díjban [67] .

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 Yarilin, 2010 , p. 52.
2. ↑ 1 2 3 Andryukov BG , Bogdanova VD , Lyapun IN A neutrofilek fenotípusos heterogenitása: új antimikrobiális jellemzők és diagnosztikai technológiák  (angol)  // Orosz hematológiai és transzfuziológiai folyóirat. - 2019. - október 4. ( 64. évf. , 2. sz.). - P. 211-221 . — ISSN 2411-3042 . - doi : 10.35754/0234-5730-2019-64-2-211-221 .
3. ↑ Jeffrey K. színész . Az immunrendszer sejtjei és szervei  //  Elsevier Integrated Review Immunology and Microbiology. - 2012. - P. 7-16 . — ISBN 9780323074476 . - doi : 10.1016/B978-0-323-07447-6.00002-8 .
4. ↑ Ermert D. , Niemiec MJ , Röhm M. , Glenthøj A. , Borregaard N. , Urban CF A Candida albicans egérneutrofilek elől szökik ki.  (angol)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - augusztus ( 94. évf. , 2. sz.). - P. 223-236 . - doi : 10.1189/jlb.0213063 . — PMID 23650619 .
5. ↑ Haitov, 2019 , p. 73.
6. ↑ Witko-Sarsat V. , Rieu P. , Descamps-Latscha B. , Lesavre P. , Halbwachs-Mecarelli L. Neutrophilek: molekulák, funkciók és patofiziológiai vonatkozások.  (angol)  // Laboratory Investigation; Technikai módszerek és patológia folyóirata. - 2000. - május ( 80. évf. , 5. sz.). - P. 617-653 . - doi : 10.1038/labinvest.3780067 . — PMID 10830774 .
7. ↑ Nathan C. Neutrophilek és immunitás: kihívások és lehetőségek.  (angol)  // Nature Reviews. Immunológia. - 2006. - március ( 6. évf. , 3. sz.). - 173-182 . o . - doi : 10.1038/nri1785 . — PMID 16498448 .
8. ↑ Jacobs L. , Nawrot TS , de Geus B. , Meeusen R. , Degraeuwe B. , Bernard A. , Sughis M. , Nemery B. , Panis LI Szubklinikai reakciók egészséges kerékpárosoknál, akik rövid ideig ki vannak téve közlekedési eredetű légszennyezésnek: an beavatkozási tanulmány.  (angol)  // Environmental Health : A Global Access Science Source. - 2010. - október 25. ( 9. köt. ). - 64-64 . o . - doi : 10.1186/1476-069X-9-64 . — PMID 20973949 .
9. ↑ Waugh DJ , Wilson C. Az interleukin-8 útvonal a rákban.  (angol)  // Clinical Cancer Research : Az Amerikai Rákkutató Szövetség hivatalos lapja. - 2008. - november 1. ( 14. évf. , 21. sz.). - P. 6735-6741 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-4843 . — PMID 18980965 .
10. ↑ De Larco JE , Wuertz BR , Furcht LT A neutrofilek lehetséges szerepe az interleukin-8-at felszabadító daganatok metasztatikus fenotípusának elősegítésében.  (angol)  // Clinical Cancer Research : Az Amerikai Rákkutató Szövetség hivatalos lapja. - 2004. - augusztus 1. ( 10. évf. , 15. sz.). - P. 4895-4900 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-03-0760 . — PMID 15297389 .
11. ↑ Yoo SK , Starnes TW , Deng Q. , Huttenlocher A. Lyn egy redox érzékelő, amely in vivo közvetíti a leukocita seb vonzását.  (angol)  // Természet. - 2011. - november 20. ( 480. köt. , 7375. sz .). - 109-112 . o . - doi : 10.1038/nature10632 . — PMID 22101434 .
12. ↑ Barer MR A fertőzés természetes története  (angol)  // Orvosi mikrobiológia. - 2012. - P. 168-173 . — ISBN 9780702040894 . - doi : 10.1016/b978-0-7020-4089-4.00029-9 .
13. ↑ Reich D. , Nalls MA , Kao WH , Akylbekova EL , Tandon A. , Patterson N. , Mullikin J. , Hsueh WC , Cheng CY , Coresh J. , Boerwinkle E. , Li M. , Waliszewska A. , Neubauer J. . , Li R. , Leak TS , Ekunwe L. , Files JC , Hardy CL , Zmuda JM , Taylor HA , Ziv E. , Harris TB , Wilson JG . Duffy antigén receptor a kemokinek génjéhez.  (angol)  // PLoS Genetics. - 2009. - január ( 5. évf . 1. sz .). - P. e1000360-1000360 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1000360 . — PMID 19180233 .
14. ↑ 1 2 Eclinpath: normál leukociták . Letöltve: 2020. szeptember 20. Az eredetiből archiválva : 2020. október 1. (határozatlan)
15. ↑ Niemiec MJ , De Samber B. , Garrevoet J. , Vergucht E. , Vekemans B. , De Rycke R. , Björn E. , Sandblad L. , Wellenreuther G. , Falkenberg G. , Cloetens P. , Vincze L. , Urban CF Nyomelemes táj nyugvó és aktivált emberi neutrofilekről mikrométer alatti szinten.  (angol)  // Metallomics: Integrated Biometal Science. - 2015. - június ( 7. köt. , 6. sz.). - P. 996-1010 . - doi : 10.1039/c4mt00346b . — PMID 25832493 .
16. ↑ Edwards Steven W. A neutrofil biokémiája és fiziológiája. - Cambridge University Press, 1994. - P. 6. - ISBN 978-0-521-41698-6 .
17. ↑ Yarilin, 2010 , p. 53.
18. ↑ Chu HT , Lin H. , Tsao TT , Chang CF , Hsiao WW , Yeh TJ , Chang CM , Liu YW , Wang TY , Yang KC , Chen TJ , Chen JC , Chen KC , Kao CY humán neutrophil antigének genotipizálása ) teljes genom szekvenálási adatokból.  (angol)  // BMC Medical Genomics. - 2013. - szeptember 12. ( 6. kötet ). - P. 31-31 . - doi : 10.1186/1755-8794-6-31 . — PMID 24028078 .
19. ↑ Afanasiev et al., 2004 , p. 176.
20. ↑ 1 2 3 4 5 Mescher, 2016 , p. 243.
21. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , p. 52-53.
22. ↑ Zucker-Franklin D, Greaves MF, Grossi CE, Marmont AM. Neutrophilek // Vérsejtek atlasza: funkció és patológia. — 2. - Philadelphia: Lea & Ferbiger, 1988. - 1. évf. 1. - P. 168-170. - ISBN 978-0-8121-1094-4 .
23. ↑ 1 2 Afanasiev et al., 2004 , p. 177-178.
24. ↑ Yarilin, 2010 , p. 54-55.
25. ↑ Yarilin, 2010 , p. 54.
26. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , p. 55.
27. ↑ 1 2 Haitov, 2019 , p. 75.
28. ↑ Hematológiai kézikönyv, 2002 , p. 89.
29. ↑ Afanasiev et al., 2004 , p. 201-204.
30. ↑ Tak T. , Tesselaar K. , Pillay J. , Borghans JA , Koenderman L. Hány éves vagy megint? A humán neutrofilek felezési idejének meghatározását újra megvizsgáltuk.  (angol)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - október ( 94. évf. , 4. sz.). - P. 595-601 . - doi : 10.1189/jlb.1112571 . — PMID 23625199 .
31. ↑ Pillay J. , den Braber I. , Vrisekoop N. , Kwast LM , de Boer RJ , Borghans JA , Tesselaar K. , Koenderman L. A 2H2O-val végzett in vivo jelölés 5,4 napos emberi neutrofil élettartamot tár fel.  (angol)  // Blood. - 2010. - július 29. ( 116. évf. , 4. sz.). - P. 625-627 . - doi : 10.1182/blood-2010-01-259028 . — PMID 20410504 .
32. ↑ Wheater Paul R., Stevens Alan. Wheater kórszövettani alapjai: színatlasz és szöveg. - Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002. - ISBN 978-0-443-07001-3 .
33. ↑ 1 2 Guide to Hematology, 2002 , p. 91.
34. ↑ Mescher 12. , 2016 , p. 244.
35. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , p. 56.
36. ↑ Tan SY , Weninger W. Neutrophil migráció gyulladásban: intercelluláris jelátvitel és áthallás.  (angol)  // Current Opinion In Immunology. - 2017. - február ( 44. köt. ). - P. 34-42 . - doi : 10.1016/j.coi.2016.11.002 . — PMID 27951434 .
37. ↑ Lämmermann T. A neutrofil raj szemében a neutrofileket a gyulladt és fertőzött szövetekben összehozó navigációs jelek.  (angol)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2016. - július ( 100. évf . 1. sz .). - P. 55-63 . - doi : 10.1189/jlb.1MR0915-403 . — PMID 26416718 .
38. ↑ Chtanova T. , Schaeffer M. , Han SJ , van Dooren GG , Nollmann M. , Herzmark P. , Chan SW , Satija H. , Camfield K. , Aaron H. , Striepen B. , Robey EA Dynamics of neutrophil migration in nyirokcsomók a fertőzés során.  (angol)  // Immunity. - 2008. - szeptember 19. ( 29. évf. , 3. sz.). - P. 487-496 . - doi : 10.1016/j.immuni.2008.07.012 . — PMID 18718768 .
39. ↑ Henry KM , Loynes CA , Whyte MK , Renshaw SA A zebrafish mint a neutrofil biológia tanulmányozásának modellje.  (angol)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - október ( 94. évf. , 4. sz.). - P. 633-642 . - doi : 10.1189/jlb.1112594 . — PMID 23463724 .
40. ↑ Mescher, 2016 , p. 243-244.
41. ↑ Brinkmann V. , Reichard U. , Goosmann C. , Fauler B. , Uhlemann Y. , Weiss DS , Weinrauch Y. , Zychlinsky A. A neutrofil extracelluláris csapdák elpusztítják a baktériumokat.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2004. - 20. évf. 303. sz. 5663 . - P. 1532-1535. - doi : 10.1126/tudomány.1092385 . — PMID 15001782 .
42. ↑ Urban CF , Ermert D. , Schmid M. , Abu-Abed U. , Goosmann C. , Nacken W. , Brinkmann V. , Jungblut PR , Zychlinsky A. A neutrofil extracelluláris csapdák kalprotektint, a gazdaszervezet védelmében részt vevő citoszolikus fehérje komplexet tartalmaznak Candida albicans ellen.  (angol)  // PLoS Pathogens. - 2009. - október ( 5. évf. , 10. sz.). - P. e1000639-1000639 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000639 . — PMID 19876394 .
43. ↑ Clark SR , Ma AC , Tavener SA , McDonald B. , Goodarzi Z. , Kelly MM , Patel KD , Chakrabarti S. , McAvoy E. , Sinclair GD , Keys EM , Allen-Vercoe E. , Devinney CJ . , Green FH , Kubes P. A TLR4 vérlemezke aktiválja a neutrofil extracelluláris csapdákat, hogy behálózza a baktériumokat a szeptikus vérbe.  (angol)  // Természetgyógyászat. - 2007. - április ( 13. évf. , 4. sz.). - P. 463-469 . - doi : 10,1038/nm1565 . — PMID 17384648 .
44. ↑ Gupta AK , Hasler P. , Holzgreve W. , Hahn S. Neutrophil NETs: a novel contributor to preeclampsia-associated placenta hypoxia?  (angol)  // Seminars In Immunopathology. - 2007. - június ( 29. évf. , 2. sz.). - 163-167 . o . - doi : 10.1007/s00281-007-0073-4 . — PMID 17621701 .
45. ↑ Hoyer FF , Nahrendorf M. A neutrofilek hozzájárulása az ischaemiás szívbetegséghez.  (angol)  // European Heart Journal. - 2017. - február 14. ( 38. évf. , 7. sz.). - P. 465-472 . - doi : 10.1093/eurheartj/ehx017 . — PMID 28363210 .
46. ↑ Mangold A. , Alias ​​S. , Scherz T. , Hofbauer T. , Jakowitsch J. , Panzenböck A. , Simon D. , Laimer D. , Bangert C. , Kammerlander A. , ​​Mascherbauer J. , Winter MP , Distelmaier K. , Adlbrecht C. , Preissner KT , Lang IM A koronária neutrofil extracelluláris csapdaterhelés és a dezoxiribonukleáz aktivitás ST-elevációs akut koszorúér-szindrómában az ST-szegmens felbontásának és az infarktus méretének előrejelzője.  (angol)  // Keringéskutatás. - 2015. - március 27. ( 116. évf. , 7. sz.). - P. 1182-1192 . - doi : 10.1161/CIRCRESAHA.116.304944 . — PMID 25547404 .
47. ↑ Azzouz Dhia , Palaniyar Nades. ApoNETosis: a neutrofil halálozás új formájának felfedezése egyidejű apoptózissal és NETózissal  (angolul)  // Sejthalál és betegség. - 2018. - augusztus ( 9. köt . 8. sz .). — ISSN 2041-4889 . - doi : 10.1038/s41419-018-0846-9 .
48. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Az emberi vér neutrofileinek funkcionális heterogenitása: oxigénaktív fajok keletkezése.  // Tsitologia. - 2001. - T. 43 , 5. sz . - S. 432-436 . — PMID 11517658 .
49. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Neutrophil aktiválás in vitro.  // Tsitologia. - 2004. - T. 46 , 2. sz . - S. 155-158 . — PMID 15174354 .
50. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. , Kotel'nitskiĭ MA Nitroblue tetrazólium redukciója emberi vér neutrofilek által. I. A pH hatása.  // Tsitologia. - 2005. - T. 47 , 6. sz . - S. 549-553 . — PMID 16708848 .
51. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. A nitrokék tetrazólium redukciója az emberi vér neutrofiljei által. II. A nátrium- és káliumionok hatása.  // Tsitologia. - 2005. - T. 47 , 6. sz . - S. 554-558 . — PMID 16708849 .
52. ↑ Hematológiai kézikönyv, 2002 , p. 90.
53. ↑ Tecchio C. , Micheletti A. , Cassatella MA Neutrophil eredetű citokinek: a kifejezésen túlmutató tények.  (angol)  // Frontiers In Immunology. - 2014. - Kt. 5 . - P. 508-508 . - doi : 10.3389/fimmu.2014.00508 . — PMID 25374568 .
54. ↑ 1 2 Silvestre-Roig C. , Fridlender ZG , Glogauer M. , Scapini P. Neutrophil Diversity in Health and Disease.  (angol)  // Trends In Immunology. - 2019. - július ( 40. évf . 7. sz .). - P. 565-583 . - doi : 10.1016/j.it.2019.04.012 . — PMID 31160207 .
55. ↑ MSD kézikönyv: Neutropénia . Letöltve: 2020. szeptember 20. Az eredetiből archiválva : 2020. november 25. (határozatlan)
56. ↑ Al-Gwaiz LA , Babay HH Az abszolút neutrofilszám, a sávszám és a neutrofilek morfológiai változásainak diagnosztikus értéke a bakteriális fertőzések előrejelzésében.  (angol)  // Orvosi alapelvek és gyakorlat : International Journal Of The Kuwait University, Health Science Centre. - 2007. - Vol. 16 , sz. 5 . - P. 344-347 . - doi : 10.1159/000104806 . — PMID 17709921 .
57. ↑ 1 2 Mitchell, Richard Sheppard, Kumar, Vinay, Abbas, Abul K., Fausto, Nelson. Robbins alapvető patológia. – Philadelphia: Saunders. — ISBN 1-4160-2973-7 .
58. ↑ vér- és rákklinika (elérhetetlen link) . Letöltve: 2013. április 10. Az eredetiből archiválva : 2013. május 21.. (határozatlan) 
59. ↑ OMIM bejegyzés - #254600 - MIELOPEROXIDÁZ HIÁNY; MPOD . omim.org . Letöltve: 2020. március 17. Az eredetiből archiválva : 2020. március 13. (határozatlan)
60. ↑ Kawabata K. , Hagio T. , Matsuoka S. A neutrofil elasztáz szerepe akut tüdőkárosodásban.  (angol)  // European Journal Of Pharmacology. - 2002. - szeptember 6. ( 451. évf . , 1. sz.). - P. 1-10 . - doi : 10.1016/s0014-2999(02)02182-9 . — PMID 12223222 .
61. ↑ Domon H. , Nagai K. , Maekawa T. , Oda M. , Yonezawa D. , Takeda W. , Hiyoshi T. , Tamura H. , Yamaguchi M. , Kawabata S. , Terao Y. A neutrofil elasztáz felborítja az immunválaszt Pneumococcus Pneumoniában a Toll-like receptorok és citokinek hasításával.  (angol)  // Frontiers In Immunology. - 2018. - Kt. 9 . - P. 732-732 . doi : 10.3389 / fimmu.2018.00732 . — PMID 29922273 .
62. ↑ Ozen S. Családi mediterrán láz: egy ősi betegség újralátogatása.  (angol)  // European Journal Of Pediatrics. - 2003. - július ( 162. évf . , 7-8. sz. ). - P. 449-454 . - doi : 10.1007/s00431-003-1223-x . — PMID 12751000 .
63. ↑ Xiu F. , Stanojcic M. , Diao L. , Jeschke MG Stressz-hiperglikémia, inzulinkezelés és veleszületett immunsejtek.  (angol)  // International Journal Of Endocrinology. - 2014. - Kt. 2014 . - P. 486403-486403 . - doi : 10.1155/2014/486403 . — PMID 24899891 .
64. ↑ 1 2 Kay AB Paul Ehrlich és a granulociták korai története.  (angol)  // Microbiology Spectrum. - 2016. - augusztus ( 4. köt. , 4. sz. ). - doi : 10.1128/mikrobiolspec.MCHD-0032-2016 . — PMID 27726791 .
65. ↑ Ambrose CT Az Osler-dia, a fagocitózis bemutatója 1876-ból. Beszámolók a fagocitózisról Metchnikoff 1880-as írása előtt.  (angol)  // Cellular Immunology. - 2006. - március ( 240. évf. , 1. sz.). - P. 1-4 . - doi : 10.1016/j.cellimm.2006.05.008 . — PMID 16876776 .
66. ↑ Gordon S. Fagocitózis: Immunbiológiai folyamat.  (angol)  // Immunity. - 2016. - március 15. ( 44. évf. , 3. sz.). - P. 463-475 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.026 . — PMID 26982354 .
67. ↑ Az élettani és orvosi Nobel-díj 1908, Paul Erlich – Életrajz . Letöltve: 2020. szeptember 20. Az eredetiből archiválva : 2018. augusztus 14. (határozatlan)

Irodalom

• Afanasiev Yu. I., Kuznetsov S. L., Yurina N. A., Kotovsky E. F. et al. Szövettan, citológia és embriológia. - 6. kiadás, átdolgozva. és további .. - M . : Orvostudomány, 2004. - 768 p. — ISBN 5-225-04858-7 .
• Útmutató a hematológiához: 3 kötetben / Szerk. A. I. Vorobjova. - M. : Nyudiamed, 2002. - T. 1. - 280 p. — ISBN 5-88107-038-0 .
• Khaitov R. M. Immunológia: az immunrendszer szerkezete és funkciói. - M. : GEOTAR-Média, 2019. - 328 p. - ISBN 978-5-9704-4962-2 .
• Yarilin A. A. Immunológia. - M. : GEOTAR-Média, 2010. - 752 p. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Anthony L. Mescher. Junqueira alapvető szövettana . - McGraw-Hill Education, 2016. - ISBN 978-0-07-184270-9 .

Tematikus oldalak	FMA
Szótárak és enciklopédiák	Britannica (online)
Bibliográfiai katalógusokban	BNF : 12269419q J9U : 987007529304305171 LCCN : sh85091230 NKC : ph1036264