GPCR

Az oldal jelenlegi verzióját még nem ellenőrizték tapasztalt közreműködők, és jelentősen eltérhet a 2020. december 14-én felülvizsgált verziótól ; az ellenőrzések 9 szerkesztést igényelnek .

A G -protein- kapcsolt receptorok, a GPCR-ek , más néven hét-hélix receptorok vagy szerpentin receptorok [1] , a transzmembrán receptorok nagy családját alkotják .  A GPCR-ek az intracelluláris jelátviteli útvonalak aktivátoraiként működnek , és végül sejtválaszhoz vezetnek. Ennek a családnak a receptorai csak az eukarióta sejtekben találhatók meg : élesztőben , növényekben , choanoflagellátokban [2] és állatokban . Az ezekhez a receptorokhoz kötődő és aktiváló endogén agonista ligandumok közé tartoznak a hormonok , neurotranszmitterek , fényérzékeny anyagok, illatanyagok , feromonok , és méretük a kis molekuláktól és peptidektől a fehérjékig terjed. A GPCR funkció megsértése számos különböző betegség kialakulásához vezet, és maguk a receptorok a gyártott gyógyszerek 40%-ának célpontjai [3] . A GPCR szupercsalád pontos mérete nem ismert, de közel 800 különböző humán gént (vagyis a teljes fehérjét kódoló genom körülbelül 4%-át) jósolták meg a genomszekvenálásból [4] . Számos séma ellenére javasolták a szupercsalád három fő osztályra (a, b és c) történő felosztását.

Osztályozás

A GPCR család 6 osztályra oszlik az aminosavszekvencia homológiája és funkcionális hasonlósága alapján [5] [6] [7] [8] :

Az A osztály messze a legnagyobb, így tovább oszlik 19 alosztályra (A1-A19). A GPCR gének körülbelül 85%-át teszi ki . Úgy gondolják, hogy az ebbe az osztályba tartozó receptorok több mint fele szaglóreceptorokat kódol, míg a fennmaradó 15% endogén vegyületreceptorokat kódol [9] . Ezenkívül a közelmúltban egy alternatív osztályozási rendszert (GRAFS) [4] javasoltak .

Az emberi genom körülbelül 350 G-fehérjéhez kapcsolt receptort kódol , amelyek hormonokhoz, növekedési faktorokhoz és egyéb endogén ligandumokhoz kötődnek. Az emberi genomban található mintegy 150 receptor funkciója továbbra is tisztázatlan.

Élettani szerep

A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok számos élettani folyamatban vesznek részt. Íme néhány példa:

  1. látás : Az Opsinok fotoizomerizációs reakciót használnak az elektromágneses sugárzás sejtjelekké alakítására. A rodopszin például erre a célra a 11-cisz - retinális transz- retinálissá alakítását használja;
  2. szaglás : a szaglóhám receptorai megkötik a szaganyagokat (szaglóreceptorok) és a feromonokat (vomeronasalis receptorok);
  3. a viselkedés és a hangulat szabályozása: Az emlősök agyában lévő receptorok számos különböző neurotranszmittert kötnek meg , beleértve a szerotonint , a dopamint , a gamma-amino-vajsavat (GABA) és a glutamátot ;
  4. az immunrendszer aktivitásának és gyulladásának szabályozása : a kemokin receptorok ligandumokat kötnek, amelyek az immunrendszerben intercelluláris kommunikációt folytatnak; receptorok, mint például a hisztamin receptor , megkötik a gyulladásos mediátorokat , és bizonyos sejttípusokat bevonnak a gyulladásos folyamatba;
  5. Autonóm idegrendszer működése: Mind a szimpatikus , mind a paraszimpatikus idegrendszert a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok szabályozzák, amelyek számos automatikus testi funkcióért felelősek, mint például a vérnyomás , a pulzusszám és az emésztési folyamatok fenntartásáért.

A receptor felépítése

A G-fehérjéhez kapcsolt receptorcsalád olyan integrált membránfehérjék családja, amelyek hét membránon átívelő domént (transzmembrán hélixet) tartalmaznak. Az extracelluláris rész hurkokból áll, amelyek más aminosavak mellett két erősen konzervált ciszteint tartalmaznak , amelyek diszulfidkötést képeznek , ami stabilizálja a receptor szerkezetét.

A GPCR-ek korai szerkezeti modelljei a bakteriorodopszinnal való néhány hasonlóságukon alapultak , amelyek esetében a szerkezetet elektrondiffrakcióval ( PDB 2BRD , 1AT9 ) [10] [11] és röntgendiffrakcióval ( 1AP9 ) [12] egyaránt meghatározták . 2000 - ben sikerült megszerezni az első emlős GPCR, a szarvasmarha rodopszin ( 1F88 ) szerkezetét [13] . Kiderült, hogy bár a fő jellemző - hét transzmembrán hélix - megmaradt, relatív elrendezésük jelentősen eltér a bakteriorodopszinétól . 2007- ben sikerült először megállapítani a humán GPCR, a β 2 -adrenerg receptor ( 2R4R , 2R4S ) [14] ( 2RH1 ) [15] [16] szerkezetét . Ennek a receptornak a szerkezete a hélixek kölcsönös elrendeződését tekintve nagyon hasonlónak bizonyult a szarvasmarha vizuális rodopszin szerkezetéhez. A második extracelluláris hurok konformációja azonban ezekben a struktúrákban gyökeresen különbözik. És mivel ez a hurok egy „fedél”, amely felülről zárja le a ligandumkötő helyet, a konformációjában mutatkozó különbségek rávilágítanak arra, hogy nehézségekbe ütközik a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok modelljei csak a vizuális rodopszin szerkezete alapján.

2008- ban a rodopszinból tisztított opszin szerkezetét 2,5 angström felbontással kapták meg .

Mechanizmus

A G-proteinhez kapcsolt receptorokat külső jel aktiválja ligandum formájában. Ez konformációs változást hoz létre a receptorban, ami G-fehérje aktivációt okoz . A további hatás a G-protein típusától függ.

Ligandumkötés

A GPCR családba tartoznak a szenzoros receptorok (például fény- vagy szagmolekulákra reagáló ); adenozin , bombezin , bradikinin , endotelin , γ-aminovajsav ( GABA ), hepatocita növekedési faktor, melanokortinek, neuropeptid Y, opioid peptidek, opszinok , szomatosztatin , tachikininek és vazopresszin ; biogén aminok (például dopamin , epinefrin , noradrenalin , hisztamin , glutamát , glukagon , acetilkolin és szerotonin ); kemokinek ; gyulladás lipid mediátorai (pl. prosztaglandinok , tromboxánok, prosztaciklinek, leukocita aktiváló faktor és leukotriének); és peptid hormonok (pl. kalcitonin , C5a anafilotoxin , tüszőstimuláló hormon ( FSH ), gonadoliberin , neurokinin , tiroliberin és oxitocin ). Létezik olyan GPCR is, amelyek ligandumait és ingereit még nem határozták meg, ezeket orphan receptoroknak, vagy orphan receptoroknak (árva receptoroknak) nevezik.

Míg más típusú receptoroknál a ligandumok a membrán külső oldalán kötődnek, a GPCR ligandumok jellemzően a transzmembrán doménben kötődnek.

Konformációs változások

A receptor által a membránon keresztül történő jelátvitel még nem teljesen ismert. Ismeretes, hogy az inaktív G-protein inaktív állapotában kapcsolódik a receptorhoz. A ligandum felismerése után a receptor megváltoztatja a konformációt , és így mechanikusan aktiválja a G-fehérjét, amely disszociál a receptorról. A receptor most vagy aktiválhatja a következő G-fehérjét, vagy visszakapcsolhat inaktív állapotába. Bár ezek túlságosan leegyszerűsített ábrázolások, elegendőek a főbb események leírására.

Úgy gondolják, hogy a receptormolekula az aktív és az inaktív állapotok közötti konformációs egyensúlyban létezik [17] . Egy ligandum kötődése az egyensúlyt az aktív állapot felé tolhatja el [18] . Háromféle ligandum létezik: az agonisták ezt az egyensúlyt az aktív állapot felé tolják el; fordított agonisták  - az inaktív állapot felé; a semleges antagonisták pedig nem befolyásolják az egyensúlyt. Egyelőre azonban még nem tudni pontosan, hogy az aktív és az inaktív állapotok miben különböznek egymástól.

G-protein aktiválás

Ha az aktív állapotban lévő receptor találkozik a G-proteinnel, aktiválhatja azt. Az aktivált G fehérjék a GTP -hez kapcsolódnak .

A további jelátvitel a G-protein típusától függ. Az adenilát-cikláz enzim egyike azon sejtfehérjéknek, amelyeket a G fehérje, nevezetesen annak aktivált Gs alegysége szabályozhat . Az adenilát-cikláz aktiválása akkor kezdődik, amikor egy aktivált G fehérje alegységhez kötődik, és akkor ér véget, amikor a G fehérje hidrolizálja a GTP-t, és visszatér a GDP -hez kötött állapotba, amelyben minden alegysége egyetlen, kvaterner szerkezetű molekulává egyesül.

rendelet

A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok elveszítik érzékenységüket a ligandumaiknak való hosszan tartó expozíció után. Az érzékenység elvesztésének (deszenzitizációnak) két formája van: 1) homológ, amelyben az aktivált receptorok száma csökken; és 2) heterológ, amelyben egy aktivált receptor más típusú receptorok számának csökkenését okozza. A receptorok számának ilyen csökkentésének kulcsreakciója a receptor intracelluláris (vagy azzal egyenértékű, citoplazmatikus ) doménjének protein-kinázok általi foszforilációja .

Foszforiláció cAMP-függő protein kinázok által

A cAMP-függő kinázokat ( protein-kináz A ) a G-proteinből származó jelek lánca aktiválja (amelyet a receptor aktivált) az adenilát -ciklázon és a cAMP -n keresztül . Egy visszacsatolási mechanizmus révén ezek az aktivált kinázok foszforilezik a receptort. Minél tovább marad aktív a receptor, annál több kináz aktiválódik, annál több receptor foszforilálódik.

Foszforiláció GRK kinázok által

A G-protein-kapcsolt receptorkinázok ( GRK-kinázok ) olyan protein-kinázok, amelyek csak az aktív G-protein-kapcsolt receptorokat foszforilálják.

A receptor foszforilációja a következő következményekkel járhat:

  1. Transzlokáció : A receptor a körülvevő membrán egy részével együtt bekerül a sejtbe, ahol savas értékeken defoszforilálódik a tápközeg vezikulákon belül [19] , és visszakerül. Ezt a mechanizmust használják például a hormonoknak való hosszú távú expozíció szabályozására, lehetővé téve az érzékenység (újraérzékenyítés) visszatérését annak elvesztése után. Ellenkező esetben a receptor lizoszómális hasításon megy keresztül, vagy internalizálva maradhat, és a várakozásoknak megfelelően részt vesz a jelek iniciálásában, amelyek természete az internalizált vezikula intracelluláris elhelyezkedésétől függ [20] .
  2. Arrestin kötődés : A foszforilált receptor kötődhet az arresztin molekulákhoz , ami megakadályozza, hogy a G-fehérjékhez kötődjön (és aktiválja), így rövid időre hatékonyan leállítja a receptort. Ezt a mechanizmust például a retinasejtek rodopszinjában használják az erős fénynek való kitettség kompenzálására.

Receptor oligomerizáció

Általánosan elfogadott, hogy a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok homo- és/vagy heterodimereket , és esetleg bonyolultabb oligomer szerkezeteket is képezhetnek. Jelenleg folynak a GPCR-ek oligomerizációjával kapcsolatos kutatások .

Növények

A fitohormon ( abszcizinsav ) G-fehérjéhez kapcsolt receptora a GCR2, amelyet Arabidopsis thaliana -ban azonosítottak . Egy másik valószínű receptor a GCR1, de ennek ligandumát még nem fedezték fel [21] .

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ Adenozin receptorok: a nagy megtévesztés története Archivált 2021. január 29-én a Wayback Machine -nél // Cikk a Nature magazinban, 2020. évi 1. szám . G. Kurakin. Elektronikus verzió az " Elements.ru " oldalon.
  2. ↑ King N., Hittinger CT, Carroll SB A kulcssejtek jelátviteli és adhéziós fehérjecsaládjainak fejlődése megelőzi az állati eredetet  //  Science : Journal. - 2003. - 1. évf. 301 , sz. 5631 . - P. 361-363 . - doi : 10.1126/tudomány.1083853 . — PMID 12869759 .  (Angol)
  3. ↑ Filmore, David. Ez egy GPCR világ  (neopr.)  // Modern Drug Discovery. - American Chemical Society, 2004. - T. 2004 , No. November . - S. 24-28 . Az eredetiből archiválva : 2018. szeptember 8.  (Angol)
  4. ↑ 1 2 Bjarnadottir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H., Fredriksson R., Schioth HB A G protein-kapcsolt receptorok átfogó repertoárja és filogenetikai elemzése humán és egérben  // Genomics  :  Journal. - Academic Press , 2006. - Vol. 88 , sz. 3 . - 263-273 . o . - doi : 10.1016/j.ygeno.2006.04.001 . — PMID 16753280 .  (Angol)
  5. ↑ Attwood TK, Findlay JB Fingerprinting G-protein-coupled receptors  (neopr.)  // Protein Eng. - 1994. - T. 7 , 2. sz . - S. 195-203 . doi : 10.1093 / fehérje/7.2.195 . — PMID 8170923 . Archiválva az eredetiből 2007. október 12-én.  (Angol)
  6. ↑ Kolakowski L.F. Jr. GCRDb: a G-protein-kapcsolt receptor adatbázis  (neopr.)  // Receptor Channels. - 1994. - T. 2 , 1. sz . - S. 1-7 . — PMID 8081729 .  (Angol)
  7. ↑ Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP, Spedding M., Harmar AJ International Union of Pharmacology. évi XLVI. G protein-kapcsolt receptorok listája  //  Pharmacol Rev : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 57 , sz. 2 . - 279-288 . o . - doi : 10.1124/pr.57.2.5 . — PMID 15914470 .  (Angol)
  8. ↑ InterPro archiválva : 2008. február 21. a Wayback Machine -nél 
  9. ↑ Joost P., Methner A. 277 humán G-protein-kapcsolt receptor filogenetikai elemzése, mint eszköz az árva receptor ligandumok előrejelzésére   // Genome Biol : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 3 , sz. 11 . - P. research0063.1-0063.16 . - doi : 10.1186/gb-2002-3-11-research0063 . — PMID 12429062 .  (Angol)
  10. ↑ Grigorieff N., Ceska TA, Downing KH, Baldwin JM, Henderson R. A bakteriorodopszin szerkezetének elektronkristályos finomítása  //  J. Mol. Biol. : folyóirat. - 1996. - 1. évf. 259 , sz. 3 . - P. 393-421 . - doi : 10.1006/jmbi.1996.0328 . — PMID 8676377 .  (Angol)
  11. ↑ Kimura Y., Vassylyev DG, Miyazawa A., Kidera A., Matsushima M., Mitsuoka K., Murata K., Hirai T., Fujiyoshi Y. A bacteriorhodopsin felszíne nagy felbontású elektronkristályográfiával kiderült  (angol)  / / Természet: folyóirat. - 1997. - 1. évf. 389. sz . 6647 . - P. 206-211 . - doi : 10.1038/38323 . — PMID 9296502 .  (Angol)
  12. ↑ Pebay-Peyroula E., Rummel G., Rosenbusch JP, Landau EM X-ray structure of bacteriorhodopsin at 2,5 angström from microcrystals grown in lipidic cubic phases  (angol)  // Science : Journal. - 1997. - 1. évf. 277. sz . 5332 . - P. 1676-1681 . - doi : 10.1126/tudomány.277.5332.1676 . — PMID 9287223 .  (Angol)
  13. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Trong IL, Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. A rodopszin kristályszerkezete: AG protein kapcsolt receptor. (angol)  // Tudomány: folyóirat. - 2000. - Vol. 289. sz . 5480 . - P. 739-745 . - doi : 10.1126/tudomány.289.5480.739 . — PMID 10926528 .  (Angol)
  14. ↑ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, Burghammer M., Ratnala VR, Sanishvili R., Fischetti RF, Schertler GF, Weis WI, Kobilka BK Az emberi β 2 -adrenerg kristályszerkezete G-protein-coupled receptor  (angol)  // Nature : Journal. - 2007. - Vol. 450 , sz. 7168 . - P. 383-387 . - doi : 10.1038/nature06325 . — PMID 17952055 .  (Angol)
  15. ↑ Cherezov V., Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Kuhn P., Weis WI, Kobilka BK, Stevens RC Egy szerkesztett humán β 2 -adrenerg G protein nagy felbontású kristályszerkezete -csatolt receptor  (angol)  // Tudomány : folyóirat. - 2007. - Vol. 318. sz . 5854 . - P. 1258-1265 . - doi : 10.1126/tudomány.1150577 . — PMID 17962520 .  (Angol)
  16. ↑ Rosenbaum DM, Cherezov V., Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Yao XJ, Weis WI, Stevens RC, Kobilka BK A GPCR tervezés nagy felbontású szerkezeti betekintést nyújt a β 2 -adrenerg receptor funkcióba  ( angol)  // Tudomány: folyóirat. - 2007. - Vol. 318. sz . 5854 . - P. 1266-1273 . - doi : 10.1126/tudomány.1150609 . — PMID 17962519 .  (Angol)
  17. ↑ Rubenstein, Lester A. és Lanzara, Richard G. A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok aktiválása az agonista kötődés ciszteinmodulációjával jár   // Journal of Molecular Structure (Theochem) : folyóirat . - 1998. - 1. évf. 430 . - P. 57-71 . Az eredetiből archiválva : 2011. május 16.  (Angol)
  18. ↑ http://www.bio-balance.com/ Archivált : 2009. január 23. a Wayback Machine -nél 
  19. ↑ Krueger KM, Daaka Y., Pitcher JA, Lefkowitz RJ The role of sequestration in G protein-coupled receptor resensitization. A β 2 -adrenerg receptor defoszforiláció szabályozása hólyagos savanyítással  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1997. - 1. évf. 272. sz . 1 . - 5-8 . o . doi : 10.1074 / jbc.272.1.5 . — PMID 8995214 .  (Angol)
  20. ↑ Tan CM, Brady AE, Nickols HH, Wang Q., Limbird LE Membrane trade of G protein-coupled receptors   // Annu . Fordulat. Pharmacol. Toxicol.  : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 44 . - P. 559-609 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121558 . — PMID 14744258 .  (Angol)
  21. ↑ Liu X., Yue Y., Li B., Nie Y., Li W., Wu WH, Ma L. Az AG protein-coupled receptor egy plazmamembrán receptor a növényi hormon abszcizinsav számára  //  Science : Journal. - 2007. - Vol. 315. sz . 5819 . - P. 712-716 . - doi : 10.1126/tudomány.1135882 . — PMID 17347412 .  (Angol)

Irodalom

  Ugrás a Wikidata elemre  Szótárak és enciklopédiák