| Aripiprazol | |
|---|---|
| Aripiprazolum | |
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC |
7-[4-[4-(2,3-diklór-fenil)-piperazin-1-il]-butoxi] -3,4-dihidro-1 H-kinolin-2-on |
| Bruttó képlet | C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2 |
| Moláris tömeg | 448.385 |
| CAS | 129722-12-9 |
| PubChem | 60795 |
| gyógyszerbank | APRD00638 |
| Összetett | |
|
|
| Osztályozás | |
| Pharmacol. Csoport | Atípusos antipszichotikumok |
| ATX | N05AX12 |
| ICD-10 | F 20 , F 30 , F 31,0 , F 31,0 , F 31,1 , F 31,2 , F 31,7 , F 32 , F 33 |
| Farmakokinetika | |
| Biológiailag hozzáférhető | 87% |
| Anyagcsere | máj |
| Fél élet | 75 óra (aktív metabolit: 94 óra) |
| Kiválasztás | vizelettel és széklettel |
| Adagolási formák | |
| tabletta (egyenként 5, 10, 15, 20 és 30 mg -os ) | |
| Az adagolás módjai | |
| Orális (tabletta) vagy parenterális (oldat) | |
| Más nevek | |
| Ariprizol (Ariprizol), Amdoal (Amdoal), Zilaksera (Zylaxera), Abilify (Abilify, Abilitat), Arilental (Arilental), Abizol (Abizol), Raloteks (Ralotex) | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
Az aripiprazol az atípusos antipszichotikumok ( antipszichotikumok ) osztályába tartozó gyógyszer , amelyet a klozapin , a riszperidon , az olanzapin , a kvetiapin és a ziprazidon után vezettek be a világ gyógyszerpiacára . A fejlesztő és gyártó az Otsuka Pharmaceutical , amelyet a Bristol-Myers Squibb- lel közösen forgalmaznak az Egyesült Államokban . Az FDA 2002-ben jóváhagyta .
Az aripiprazol tipikus " antipszichotikus " antagonizmust mutat a mezolimbikus útvonal dopamin D 2 altípusának receptoraival szemben , míg a mezokortikális útvonalon ugyanazon receptorok részleges agonizmusának egyedülálló tulajdonságával rendelkezik . Más „atipikus” antipszichotikumokhoz hasonlóan az aripiprazol is erős 5-HT 2A receptor antagonizmust , és a ziprasidonhoz hasonlóan 5-HT 1A receptor agonizmust mutat. Leegyszerűsítve, az aripiprazol az 5HT1 és D2 receptorok részleges agonistája (vegyes agonista-antagonista), azaz neurotranszmitter hiányában gerjeszti a receptort, felesleggel pedig blokkolja. A gyógyszer az összes atipikus antipszichotikum közül a legkisebb affinitással rendelkezik az adrenerg (α 1 ), a hisztamin (H 1 ) és a muszkarin (m 1 ) receptorokhoz. Ez a farmakodinámiás spektrum magyarázza a magas terápiás hatékonyságot aripiprazol skizofrénia és bipoláris zavar kezelésére , ugyanakkor a megfigyelt mellékhatások alacsony gyakorisága és súlyossága, beleértve a súlygyarapodást és a mozgászavarokat . Ez utóbbi kivételes jelentőséggel bír a pszichózis hosszú távú kezelésében . Megállapították, hogy az aripiprazol képes csökkenteni a prolaktin- , glükóz- és vérzsírszinteket . ; ezeknek a változásoknak a jelentősége további kutatást igényel.
Az aktivitás elsősorban az eredeti anyag jelenlétének köszönhető. Az aripiprazol átlagos felezési ideje körülbelül 75 óra. Az egyensúlyi koncentráció 14 nap után alakul ki, a gyógyszer felhalmozódása ezalatt előre jelezhető. Az egyensúlyi állapot farmakokinetikája dózisarányos. Nem volt napi ingadozás az aripiprazol és metabolitja , a dehidroaripiprazol eloszlásában . Megállapítást nyert, hogy a gyógyszer fő metabolitja a humán plazmában , a dehidroaripiprazol ugyanolyan affinitással rendelkezik a dopamin D2 receptorokhoz , mint az aripiprazol.
Az aripiprazol gyorsan felszívódik, a plazmában a Cmax 3-5 óra alatt érhető el. A tabletták abszolút biohasznosulása 87%, étkezéstől függetlenül. Az aripiprazol nagymértékben eloszlik a szövetekben, V D értéke 4,9 l/kg. 99%-nál nagyobb terápiás koncentrációban az aripiprazol szérumfehérjékhez , főként albuminhoz kötődik . Az aripiprazol nem befolyásolja a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinamikáját , azaz nem szorítja ki a warfarint a vérfehérjékkel való kapcsolatából.
Az aripiprazol csak minimális first pass metabolizmuson megy keresztül. A májban háromféleképpen metabolizálódik: dehidrogénezés , hidroxiláció és N-dealkilezés . In vitro kísérletek szerint az aripiprazol dehidrogénezése és hidroxilációja a CYP3A4 és CYP2D6 enzimek hatására megy végbe, az N-dealkilációt pedig a CYP3A4 enzim katalizálja . Az aripiprazol a gyógyszer fő összetevője a vérben . Egyensúlyi állapotban a dehidroaripiprazol gyógyszerkoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) a plazma aripiprazol AUC körülbelül 39%-a.
A 14 C-vel jelölt aripiprazol egyszeri adagja után a radioaktivitás körülbelül 27%-a, illetve 60%-a a vizeletben , illetve a székletben kerül meghatározásra . A változatlan formában lévő aripiprazol kevesebb, mint 1%-a ürül a vizelettel, és a beadott adag körülbelül 18%-a ürül változatlan formában a széklettel. Az aripiprazol teljes clearance-e 0,7 ml/perc/kg, főként a májon keresztül történő kiválasztódás miatt.
Az aripiprazolt naponta egyszer kell bevenni. A gyógyszert a betegek jól tolerálják. A klinikai vizsgálatok során soha nem volt szükség ennek a gyógyszernek a dózistitrálására.
Bristol-Myers Squibb fontolgatja az aripiprazol alkalmazását az alkoholizmus (AD) kezelésében [2]
Túlérzékenység , 18 év alatti kor, laktáció .
Szív- és érrendszeri betegségek ( ischaemiás szívbetegség , szívinfarktus , krónikus szívelégtelenség , ingerületvezetési zavarok), cerebrovaszkuláris betegségek, vérnyomáscsökkenésre hajlamos állapotok ( kiszáradás , hypovolemia , vérnyomáscsökkentő gyógyszerek szedése) - ortosztatikus hipotenzió kialakulásának kockázata ; epilepszia , olyan betegségek, amelyekben görcsrohamok kialakulása lehetséges ; hipertermia (intenzív fizikai aktivitás, túlmelegedés, antikolinerg szerek szedése, kiszáradás), aspirációs tüdőgyulladás (a nyelőcső motoros funkcióinak és aspiráció károsodásának kockázata) kialakulásának kockázata ; elhízás , diabetes mellitus anamnézisében , terhesség .
Gyakoriság: nagyon ritkán (kevesebb, mint 0,01%), ritkán (több mint 0,01% és kevesebb, mint 0,1%), ritkán (több mint 0,1% és kevesebb, mint 1%), gyakran (több mint 1% és kevesebb, mint 10%) nagyon gyakori (több mint 10%)
Nagyon ritkán - ájulás; ritkán - vasovagális szindróma , a szív határainak kitágulása, pitvarlebegés , thrombophlebitis , intracranialis vérzés, agyi ischaemia ; ritkán - bradycardia , szívdobogásérzés , szívinfarktus, QT-intervallum megnyúlása , szívleállás , vérzés , pitvarfibrilláció , szívelégtelenség , AV-blokád , szívizom ischaemia , mélyvénás trombózis , phlebitis , extrasystole ; gyakran - ortosztatikus hipotenzió, tachycardia .
Nagyon ritkán - fokozott ALT és ACT aktivitás ; ritkán - nyelőcsőgyulladás , ínyvérzés , glossitis , melena , bélvérzés, nyombélfekély , cheilitis , hepatitis , májmegnagyobbodás, hasnyálmirigy - gyulladás , bélperforáció ; ritkán - az OA fokozott aktivitása; fokozott étvágy , gyomor- bélhurut , nyelési nehézség, flatulencia , gyomorhurut , fogszuvasodás , ínygyulladás , aranyér , gastrooesophagealis reflux , gyomor-bélrendszeri vérzések, periodontális tályog , nyelvduzzanat, chocicus muszájgyulladás, széklet inkontinencia , vastagbélgyulladás , végbélgyulladás , széklet , szájnyálkahártya candidiasis , epehólyag , böfögés , gyomorfekély ; gyakran - dyspepsia , hányás , székrekedés ; nagyon gyakran - hányinger , étvágytalanság .
Nagyon ritkán - anafilaxia , angioödéma , viszketés és csalánkiütés .
Nagyon ritkán - fokozott CPK aktivitás , rhabdomyolysis , tendinitis , tenobursitis , rheumatoid arthritis , myopathia ; ritkán - ossalgia , arthralgia , myasthenia gravis , ízületi gyulladás , arthrosis , izomgyengeség, izomgörcsök, bursitis ; gyakran - myalgia , izomgörcsök.
Ritkán - delírium , eufória , buccoglossalis szindróma , akinézia , tudatzavar az eszméletvesztésig, hyporeflexia , rögeszmés gondolatok, malignus neuroleptikus szindróma ; ritkán - dystonia , izomrángások, csökkent koncentráció, paresztézia , végtagok remegése , impotencia , bradykinesia , libidó csökkenés/csökkenés , pánikreakciók, apátia , diszkinézia , memóriavesztés , kábulat , amnézia , stroke , hiperaktivitás , deocpersonalizáció hangulat, hiperreflexia , a szellemi működés lelassulása, ingerekre való túlérzékenység, hipotenzió , károsodott szemmotoros reakció; gyakran - szédülés, remegés , extrapiramidális rendellenességek , pszichomotoros izgatottság, depresszió , idegesség, fokozott nyálfolyás, ellenségesség, öngyilkossági gondolatok, mánia , bizonytalan járás, zavartság, passzív mozgásokkal szembeni ellenállás ("fogaskerék" szindróma); nagyon gyakran - álmatlanság , álmosság, akathisia .
Ritkán - hemoptysis , aspirációs tüdőgyulladás, fokozott köpettermelés , az orrnyálkahártya szárazsága, tüdőödéma , tüdőembólia , hipoxia , légzési elégtelenség, apnoe ; ritkán - hörgőgörcs , orrvérzés, csuklás , gégegyulladás ; gyakran - légszomj , tüdőgyulladás.
Ritkán - makulopapuláris kiütések , hámló dermatitisz , csalánkiütés ; ritkán - akne , hólyagos bőrkiütés , ekcéma , alopecia , pikkelysömör , seborrhea ; gyakran - száraz bőr, viszketés, túlzott izzadás, bőrfekélyek.
Ritkán - fokozott könnyezés, gyakori pislogás, otitis externa , amblyopia , süketség , diplopia , intraokuláris vérzés, fotofóbia ; ritkán - szemszárazság, szemfájdalom, fülzúgás, középfülgyulladás , szürkehályog , ízérzés elvesztése, blepharitis ; gyakran - kötőhártya -gyulladás , fülfájdalom.
Ritkán - emlőfájdalom , méhnyakgyulladás , galaktorrhoea , anorgasmia , külső nemi szervek égése , glucosuria , gynecomastia , nephrolithiasis , fájdalmas erekció ; ritkán - hólyaghurut , gyakori vizelés, leukorrhoea , vizeletvisszatartás, vérvizelés , dysuria , amenorrhoea , korai magömlés , hüvelyi vérzés , hüvelyi candidiasis , veseelégtelenség , méhvérzés, menorrhagia , albuminuria , vizeletürítés hiánya ; gyakran - vizelet inkontinencia .
Ritkán - hyperkalaemia , köszvény , hypernatraemia , cianózis , vizelet savasodása, hipoglikémia ; ritkán - kiszáradás, ödéma , hiperkoleszterinémia , hiperglikémia , hypokalaemia , diabetes mellitus , hiperlipidémia , szomjúság , megnövekedett vér karbamid, hyponatraemia , vashiányos vérszegénység , hypercreatininaemia , hyperbilirubinémia , fokozott LDH aktivitás , elhízás ; gyakran - fogyás.
Ritkán - torokfájás , merevség a hátban, nehézség a fejben, candidiasis, torokmerevség, Mendelssohn-szindróma , hőguta; ritkán - medencefájdalom, arcduzzanat, rossz közérzet, fényérzékenység, állkapocs fájdalom, hidegrázás, állkapocs merevsége, puffadás , mellkasi feszültség; gyakran - influenzaszerű szindróma, perifériás ödéma, fájdalom a mellkasban, a nyakban.
Hányinger, hányás, gyengeség, hasmenés, álmosság, tachycardia, extrapiramidális rendellenességek, átmeneti eszméletvesztés.
KezelésAktív szén (1 órával az aripiprazol után adott 50 g 51%-kal, illetve 41%-kal csökkentette az aripiprazol AUC-jét és Cmax-át), szupportív kezelés, megfelelő légúti kezelés, oxigénellátás , hatékony lélegeztetés és tüneti kezelés. A szív- és érrendszer működését jelző indikátorok monitorozása EKG -regisztrációval az aritmiák kimutatására. Gondos orvosi megfigyelés az összes tünet eltűnéséig. A hemodialízis hatékonysága nem valószínű (gyakorlatilag nem ürül ki változatlan formában a vesén keresztül, és nagyrészt a plazmafehérjékhez kapcsolódik).
Az öngyilkossági gondolatokra és kísérletekre való hajlam jellemző a pszichózisokra, ezért a gyógyszeres kezelést szoros orvosi felügyelettel kell kombinálni. A gyógyszert a beteg kezelésére elegendő minimális mennyiségben kell felírni (a szándékos túladagolás kockázatának csökkentése).
A tardív dyskinesia kialakulásának kockázata az antipszichotikus kezelés időtartamával nő, ezért ha a kezelés során a tardív dyskinesia tünetei jelentkeznek, csökkenteni kell az adagot, vagy le kell állítani a gyógyszer szedését. A kezelés abbahagyása után ezek a tünetek átmenetileg fokozódhatnak, vagy akár első alkalommal is megjelenhetnek.
Antipszichotikumokkal történő kezelés esetén életveszélyes malignus neuroleptikus szindróma ( hiperláz , izommerevség, mentális zavarok és az autonóm idegrendszer instabilitása, beleértve a pulzus és a vérnyomás instabilitását, tachycardia, izzadás és aritmiák) kialakulása lehetséges. Ezenkívül néha a CPK -aktivitás növekedése , myoglobinuria (rabdomiolízis) és akut veseelégtelenség is előfordulhat. Ha a malignus neuroleptikus szindróma vagy megmagyarázhatatlan láz tünetei jelentkeznek, a gyógyszert fel kell függeszteni.
Atípusos antipszichotikumokat szedő betegeknél hiperglikémiát (bizonyos esetekben súlyos, ketoacidózissal járó ), amely hiperozmoláris kómához és akár halálhoz is vezethet. Bár az atípusos antipszichotikumok alkalmazása és a hiperglikémia közötti kapcsolat továbbra sem tisztázott, a diabetes mellitusban diagnosztizált betegek vércukorszintjét rendszeresen mérni kell az atípusos antipszichotikumok szedése közben. Az atípusos antipszichotikumok szedése során a diabetes mellitus kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél (elhízás, diabetes mellitus előfordulása a családban) a vércukorszintet a kúra elején és a gyógyszer szedésének ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Minden atípusos neuroleptikumot szedő betegnél folyamatosan ellenőrizni kell a hiperglikémia tüneteit, beleértve a fokozott szomjúságot, gyakori vizelést, polifágiát , gyengeséget.
Terhes nőkön nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. A gyógyszer szedhető terhesség alatt, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.
Az aripiprazol patkányok tejébe jut . Nincsenek adatok az aripiprazol anyatejbe való bejutására vonatkozóan. A kezelés ideje alatt ajánlatos abbahagyni a szoptatást .
A kezelés időtartama alatt fokozott figyelmet és a pszichomotoros reakciók sebességét igénylő tevékenységeket kell elővigyázatossággal végezni.
A hisztamin receptorok Hg-blokkolója, a famotidin , amely a gyomorban a sósav szekrécióját erőteljesen gátolja, nem gyakorolt jelentős hatást az aripiprazol farmakokinetikájára. A CYP2D6 ( kinidin ) és a CYP3A4 ( ketokonazol ) erős inhibitorai 52%-kal, illetve 38%-kal csökkenthetik az aripiprazol orális clearance-ét (az aripiprazol dózisának csökkentése javasolt). A CYP3A4 erős induktora ( karbamazepin ) 68%-kal, illetve 73%-kal csökkenti az aripiprazol Cmax- és AUC-értékét, illetve 69%-kal, illetve 71%-kal csökkenti aktív metabolitja, a dehidroaripiprazol Cmax- és AUC-értékét. Hasonló hatások várhatók más CYP3A4 és CYP2D6 induktorok esetében is.
Kimutatták [3] , hogy a krónikus skizofrénia súlyosbodása esetén az aripiprazol lényegesen hatékonyabb, mint a placebo. Tisztázható [4] , hogy a 30 mg/nap dózisú gyógyszer előnye a placebóval szemben , de ez nem figyelhető meg 2 vagy 10 mg/nap dózisban. Ugyanakkor a szerzők a tünetek klinikai javulásáról számoltak be minden aripiprazollal kezelt betegnél. Azt is megállapították [5] , hogy a gyógyszer 15 vagy 30 mg/nap dózisban szignifikánsan hatékonyabb a skizofrénia súlyosbodásában, mint a placebó. Carson, Pigott, Saha et al. [6] az aripiprazolt 30 mg/nap dózisban a haloperidollal (10 mg/nap) hasonlította össze skizofrénia súlyosbodásában szenvedő betegek kezelésében. A haloperidollal összehasonlítva sokkal több beteg reagált pozitívan a terápiára (a PANSS skála szerinti tünetek több mint 30%-os csökkenése, 1 hónapig stabil állapot). Ezenkívül a szerzők kimutatták, hogy az aripiprazollal kezelt betegek negatív és depressziós tünetei szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentek, mint a haloperidollal. Így számos rövid távú vizsgálat eredménye meggyőzően kimutatta, hogy az aripiprazol hatékonyan kezeli a skizofrénia szerkezetében jelentkező pozitív és negatív tüneteket.
Hosszú távú vizsgálatok kimutatták, hogy az aripiprazol hatékonyan megelőzi a krónikus skizofrénia súlyosbodását. Az aripiprazollal kezelt betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az exacerbációk kockázata és jobb javulás, mint a placebóval kezelt betegeknél [7] .
Az aripiprazol és az olanzapin krónikus skizofrénia kezelésében kifejtett neurokognitív hatások összehasonlítása szignifikáns javulást mutatott a másodlagos verbális memóriában az aripiprazollal kezelt betegeknél az olanzapinhoz képest (p<0,05) [8] .
Amint azt a PLOS Medicine egyik publikációja írjakét jól ismert pszichiáter, Jeffrey Lacasse és Jonathan Leo széles körben hirdette az aripiprazolt az agy kémiai egyensúlyhiányának kijavítására; Az aripiprazol skizofrénia és bipoláris zavar esetén történő alkalmazását népszerűsítő weboldalak csaknem azonos magyarázatokkal írták le mind az e betegségekben jelentkező neuropatológiai változásokat, mind a gyógyszer hatásmechanizmusát ezekben. A nyomtatott reklám így szólt: "Ha a kulcsfontosságú agyi vegyi anyagok aktivitása túl magas, az Abilify csökkenti... Ha a kulcsfontosságú agyi vegyi anyagok aktivitása túl alacsony, az Abilify növeli azt." Mivel az FDA által jóváhagyott információk az aripiprazolról „ismeretlenként” jelölik meg a hatásmechanizmusát, ez a hirdetés – ahogy azt Lacasse és Leo is megjegyezte – vitatható. Ezenkívül kétséges, hogy a bipoláris zavar kezelésének összetettsége (ismeretlen etiológiájával és a kezelésre adott válasz jól ismert heterogenitásával) megfelelően bemutatásra kerül-e ebben a reklámban. A fogyasztók azonban vonzónak találhatják az ilyen reklámokat [9] .