Warfarin

A warfarin  egy közvetett antikoaguláns gyógyszer .

Történelem

Az 1920-as évek elején egy korábban nem bejelentett tehénbetegség járvány tört ki az Egyesült Államok és Kanada északi területein . A tehenek kisebb beavatkozások után, és néhány esetben spontán módon elvéreztek. Például 22 tehénből 21 szarvtalanítás után, 25 bikából 12 pedig kasztrálás után pusztult el. Ezen állatok halálának oka a vérveszteség volt. [egy]

1921-ben Frank Schofield kanadai állatorvos megállapította, hogy a tehenek penészes édes lóhere szilázst esznek , amely erős véralvadásgátló . Csak a romlott lóhere széna vezetett betegséghez [2] . Schofield elkülönítette a normál és a szennyezett lóhereszárakat ugyanabból a szénakazalból, és különböző nyulaknak adta. A normál töveket evő nyúl állapota nem változott, de a romlott töveket kapott nyúl többszöri vérzés miatt elpusztult. Más lóhere mintákkal végzett ismételt kísérlet hasonló eredményt adott [1] . 1929-ben az észak-dakotai állatorvos, Roderick L.M. kimutatta, hogy ez az állapot a protrombin -funkció hiányának köszönhető [3] .

A romlott lóhere véralvadásgátlóját csak 1940-ben tudták kimutatni. 1933-ban a Wisconsini Egyetem egyik laboratóriumában dolgozó kémikusok egy csoportja Karl Paul Link irányítása alatt arra vállalkozott, hogy elkülönítsenek és leírjanak egy vérző anyagot a romlott szénából. 5 évbe telt, mire Link tanítványa, Harold Campbell 6 mg kristályos véralvadásgátlót kapott. Ezt követően Link tanítványa, Mark Stachmann elkezdett egy projektet 1,8 g átkristályosított véralvadásgátló kivonására körülbelül 4 hónapon keresztül. Ez az anyag elegendő volt Campbell munkája eredményeinek igazolására és a kapott vegyület részletes leírására. Azt találták, hogy ez 3,3'-metilén-bisz-(4-hidroxi-kumarin), amelyet később dikumarolnak neveztek el . Ezeket az eredményeket megerősítették a dicumarol szintézisével és természetes vérzőszerként való azonosításával [4] .

A dicoumarol a növényi alapú kumarin molekula terméke volt . A kumarinról ma már ismert, hogy számos növényben jelen van, és a frissen vágott fű vagy széna édes illatát okozza, valamint néhány növény, például a bölény édes illatát . Valójában az "édes lóhere" elnevezést az édes lóhere az édes illat miatt kapta, ami az összetételében található magas kumarintartalom miatt van, és nem a keserű íz miatt [1] . A kumarinok különösen az édes szalmában vannak jelen , kisebb mennyiségben pedig az édesgyökérben , a levendulában és számos más fajban. A kumarin azonban önmagában nem befolyásolja a véralvadást, de először különböző gombák metabolizálhatják olyan vegyületekké, mint a 4-hidroxi-kumarin , majd (természetes formaldehid jelenlétében) dikumarollá, amely véralvadásgátló tulajdonságokkal rendelkezik. A lóhere szárának károsodása és elpusztulása gombák hatására csak a romlott lóhereszilázsban magyarázza az antikoaguláns jelenlétét. A dikumarolt fermentációs terméknek és mikotoxinnak tekintik . [5]

A következő néhány évben számos hasonló anyag (pl. 4-hidroxi-kumarin) mutatta ugyanazokat a véralvadásgátló tulajdonságokat. Az antikoagulánsok osztályának első gyógyszere maga a dicumarol volt, amelyet 1941-ben szabadalmaztattak, majd farmakológiai szerként használták. Carl Link folytatta az erősebb kumarinszerű antikoagulánsok kifejlesztését rágcsálóméregként való használatra , aminek eredményeként 1948-ban létrejött a warfarin szintézise. A "warfarin" (eng. warfarin ) elnevezés a WARF (eng. Wisconsin A lumni R esearch Foundation ) + -arin végződésből származik , ami a kumarinnal való kapcsolatra utal. A warfarint először 1948-ban regisztrálták rágcsálóméregként az Egyesült Államokban, és azonnal népszerűvé vált. [6]

Az 1951-es esemény után, amikor az amerikai hadsereg egyik sorkatona sikertelenül próbált öngyilkos lenni több adag warfarin rágcsálóméregben történő bevételével, és teljesen felépült a kórházban, ahol K-vitamin injekciót kapott (akkor már specifikus ellenszerként ismerték) [6 ] ] , a warfarin terápiás antikoagulánsként történő alkalmazásáról szóló tanulmányok. Hatékonyságát tekintve jobbnak találták a dikumarolt, és 1954-ben engedélyezték emberi gyógyászati ​​használatra. Az egyik első ismert személy, aki warfarint kapott , Dwight Eisenhower amerikai elnök volt, akinek 1955-ben szívroham után warfarint írtak fel [6] .

A pontos hatásmechanizmust egészen addig nem ismerték, amíg 1978-ban be nem mutatták, hogy a warfarin gátolja az epoxid-reduktáz enzimet , és ezért gátolja a K-vitamin metabolizmusát [7] .

Egy 2003-ban közzétett hipotézis azt állítja, hogy Lavrenty Beria , Nyikita Hruscsov és mások összeesküdtek, hogy warfarint használnak Joszif Sztálin megmérgezésére . A warfarin íztelen és színtelen, és a Sztálin által kifejtett tüneteket okozza. [8] [9]

Sztereokémia

A warfarin egy sztereocentrumot tartalmaz, és két enantiomerből áll. Ez egy racemát , azaz ( R )- és ( S )-forma 1:1 arányú keveréke: [10]

Farmakológia

Farmakológiai hatás

Közvetett antikoaguláns. Az optimális antikoaguláns hatás a használat kezdetétől számított 3-5. napon figyelhető meg, és az utolsó adag után 3-5 nappal megszűnik. A warfarin gátolja a kalciumfüggő II. , VII. , IX. és X. véralvadási faktorok biológiailag aktív formáinak , valamint a C , S és Z fehérjék K-vitamin-függő szintézisét a májban [11] [12] . A warfarin más fehérjékre is hatással lehet, amelyek nem vesznek részt a véralvadásban, mint például az oszteokalcin vagy a Gla fehérje.

E faktorok prekurzorai glutaminsav-maradékaik karboxilezését igénylik , hogy a véralvadási faktorok a vérerek endotéliumának foszfolipid felületéhez kötődjenek . A gamma-glutamil-karboxiláz  egy enzim, amely a glutaminsavat karboxilezi. A karboxilezési reakció csak akkor folytatódik, ha a karboxiláz képes a K-vitamin oxidált formáját (K-vitamin hidrokinon) K-vitamin-epoxiddá alakítani. A K-vitamin-epoxidot pedig a K- vitamin-epoxid-reduktáz enzim ( VKOR , az angol K - vitamin ep oxide reduktázból ) alakítja vissza K-vitaminná és K-vitamin-hidrokinonná . A warfarin gátolja az epoxid-reduktázt [7] (konkrétan a VKORC1 alegységet [13] [14] ), ezáltal csökkenti a K-vitamin és a K-vitamin hidrokinon elérhetőségét a szövetekben, amelyek gátolják a glutamil-karboxiláz karboxilációs aktivitását. Amikor ez megtörténik, a véralvadási faktor prekurzorai már nem karboxileznek bizonyos glutaminsav-maradékokat, és a véralvadási faktorok nem tudnak kötődni az erek endoteliális felületéhez, ezáltal biológiailag inaktívvá válnak. Amikor a szervezetben az aktív faktorok tartalékai csökkennek (néhány napon belül), és helyükre inaktív faktorok lépnek, véralvadásgátló hatás jelentkezik. Alvadási faktorok képződnek, de funkcionalitásuk csökken a dekarboxiláció hiánya miatt; az ilyen fehérjéket összefoglalóan PIVKA-nak nevezik (eng. p roteins induced [by] v itamin K a bsence / an ntagonism – proteins indukált a K-vitamin hiánya/antagonizmusa). Minden ilyen alvadási faktort PIVKA-x-nek neveznek, ahol x egy szám (például PIVKA-II ). Így végül a warfarin alkalmazása csökkenti a beteg véralvadását.

Farmakokinetika

A warfarin két aktív enantiomer  , az R- és S -forma racém keveréke , amelyek mindegyike különböző módon ürül ki a szervezetből. Az S-warfarin ötször erősebb, mint az R-izomer a K-vitamin antagonizmusa szempontjából [15] .

A warfarin lassabban hat, mint a heparin , bár számos előnye van. A heparint injekcióban kell beadni, míg a warfarin tabletta formájában kapható. A warfarin felezési ideje hosszú, és csak naponta egyszer kell bevenni. A heparin protrombotikus állapothoz, heparin által kiváltott thrombocytopeniához is vezethet , ami növeli a trombózis kockázatát . A terápiás hatás csak néhány nappal a warfarin szedésének megkezdése után érhető el. Ezenkívül a warfarin korai beadása további antikoaguláns terápia nélkül növelheti a trombózis kockázatát (lásd alább). Ezen fő okok miatt a kórházi betegek általában a kezelés kezdetén kapnak heparint warfarinnal együtt, 3-5 napig heparint, majd néhány napon keresztül fokozatosan csökkentik.

A felszívódás  teljes. Kommunikáció a plazmafehérjékkel - 97-99  %. Terápiás koncentráció a plazmában - 1-5 mcg / ml (0,003-0,015 mmol / l). Áthatol a placentán , de nem választódik ki az anyatejjel . A gyógyszert a CYP2C9 enzimrendszer metabolizálja, inaktív és gyengén aktív metabolitok képződésével , amelyek az epéből újra felszívódnak , míg az S-izomer gyorsabban metabolizálódik. T½ racém warfarin - 40 óra A vesén keresztül választódik ki .

Farmakogenomika

A warfarin aktivitását részben genetikai tényezők határozzák meg. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága „hangsúlyozza, hogy az egészségügyi szakemberek genetikai tesztelést alkalmaznak a warfarin kezdeti adagjának kiválasztásának javítása érdekében az egyes betegek számára” [16] . Két gén (VKORC1 és CYP2C9) polimorfizmusai különösen fontosak.

A VKORC1 polimorfizmusok a betegek közötti dózisingadozás 30%-át teszik ki: [17] gyakoriságát tekintve a mutációk miatt a VKORC1 kevésbé fogékony a warfarin általi szuppresszióra. [14] Két fő haplotípus a variáció 25%-áért felelős: az alacsony dózisú csoport haplotípusa (A) és a nagy dózisú csoport haplotípusa (B). [18] A VKORC1 polimorfizmusok magyarázatot adnak arra, hogy az afroamerikaiak átlagosan miért viszonylag rezisztensek a warfarinnal szemben (a B csoportba tartozó haplotípusok magas aránya), míg az ázsiaiak általában érzékenyebbek (az A csoportba tartozó haplotípusok magas aránya). [18] Az A csoport VKORC1 polimorfizmusai a nemzetközi normalizált arány (INR) célszintjének gyorsabb elérését, de a 4 feletti INR gyorsabb elérését is eredményezik, ami vérzéssel jár. [19]

A CYP2C9 polimorfizmusok felelősek a betegek közötti dóziskülönbségek 10%-áért. [17] Ezek a CYP2C9 polimorfizmusok nem befolyásolják az INR-cél elérésének idejét, ellentétben a VKORC1-gyel, de csökkentik az INR > 4 elérésének idejét. [19]

Antagonizmus

A warfarin hatása a K-vitaminnal visszafordítható. Gyors megvonás esetén (pl. súlyos vérzés esetén) az intravénás K-vitamin mellett frissen fagyasztott plazmát vagy protrombin komplex koncentrátumot (csak warfarin-gátló faktorokat tartalmaz) használjon . Kis dózisú K-vitamin 4,5-10,0 orális adagolása elegendő. [20]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A warfarin kölcsönhatásba lép számos gyakran használt gyógyszerrel, és a warfarin metabolizmusa nagymértékben változik a betegek között. Egyes élelmiszerekről beszámoltak arról is, hogy kölcsönhatásba lépnek a warfarinnal. [21] A metabolikus kölcsönhatások mellett a nagymértékben fehérjekötő gyógyszerek kiszoríthatják a warfarint a szérumalbuminból , és növelhetik az INR-t. [22] Ez megnehezíti a megfelelő adagolás megtalálását, és rávilágít az INR monitorozásának szükségességére; ha a kezelést olyan gyógyszerrel kezdik, amelyről ismert, hogy kölcsönhatásba lép a warfarinnal (pl. szimvasztatin ), az INR-ellenőrzést növelik vagy a dózist módosítják, amíg új ideális dózist nem találnak.

Sok gyakran használt antibiotikum, mint például a metronidazol vagy a makrolidok , nagymértékben fokozza a warfarin hatását azáltal, hogy csökkenti ennek az antikoagulánsnak a metabolizmusát a szervezetben. Más széles spektrumú antibiotikumok csökkenthetik a bél normál bakteriális flóráját, amely nagy mennyiségű K-vitamint termel, ami fokozza a warfarin hatását. [23] Ezenkívül a magas K-vitamin tartalmú élelmiszerek csökkentik a warfarin hatását. [21] A pajzsmirigy aktivitása a warfarin hatékonyságát is befolyásolja; [24] A pajzsmirigy alulműködése (a pajzsmirigy alulműködése) kevésbé reagál a warfarin-kezelésre, [25] míg a pajzsmirigy túlműködése (pajzsmirigy-túlműködés) fokozza az antikoaguláns hatást. [26] Számos mechanizmust javasoltak erre a hatásra, beleértve a véralvadási faktorok lebomlási sebességének változását és a warfarin metabolizmusának változásait. [24] [27]

A betegeknek kerülniük kell a túlzott alkoholtartalmú italok fogyasztását warfarin szedése közben, mivel ez befolyásolja az anyagcserét, és növelheti az INR-szintet [28] .

A warfarin kölcsönhatásba lép számos , élelmiszerekben (pl. gyömbérrel és fokhagymával ) vagy kizárólag gyógyászati ​​célokra használt gyógynövénnyel és fűszerrel [29] (pl. ginseng és ginkgo ).

Alkalmazás

Az orvostudományban

A warfarint olyan betegeknek írják fel, akiknél fokozott a trombózisra való hajlam, valamint elsődleges megelőzésre olyan betegeknél, akiknél fennáll a trombózis vagy embólia kockázata , vagy másodlagos megelőzésként (a későbbi epizódok megelőzése) olyan betegeknél, akiknél már kialakult vérrög .

A warfarin alkalmazásának fő klinikai indikációi a pitvarfibrilláció , a mesterséges szívbillentyűk jelenléte, a mélyvénás trombózis és a PE . Antifoszfolipid szindróma kezelésére is használják . Néha alkalmazható szívinfarktus után is , de sokkal kevésbé hatékony a koszorúerekben kialakuló új trombózisok megelőzésében. Az artériákban a trombusképződés megelőzése általában trombocita-gátló szerekkel (pl. aszpirin , klopidogrél ) kombinálva történik, amelyek hatásmechanizmusa eltér a warfarintól (amely általában nem befolyásolja a vérlemezke-funkciót). [tizenöt]

A warfarin adagolását bonyolítja az a tény, hogy kölcsönhatásba lép számos gyakran használt gyógyszerrel, sőt olyan vegyi anyagokkal is, amelyek bizonyos élelmiszerekben jelen lehetnek [21] . Ezek a kölcsönhatások fokozhatják vagy csökkenthetik a warfarin véralvadásgátló hatását. A terápiás hatás optimalizálása érdekében veszélyes mellékhatások, például vérzés kockázata nélkül , vérvizsgálatra van szükség az antikoaguláció mértékének ( INR -kontroll  - nemzetközi normalizált arány) ellenőrzéséhez. A kezelés kezdeti szakaszában a kontroll minden nap elvégezhető; az INR -re vonatkozó vérvizsgálatok közötti időintervallum megnövelhető, ha a betegnek sikerül stabil INR -célszintet elérnie állandó adag warfarin mellett. [15] A cél INR esetenként változik a klinikai indikációtól függően, de a legtöbb esetben 2-3. Különösen az INR -célértékek 2,5-3,5 (vagy akár 3,0-4,5) lehetnek egy vagy több szívbillentyűprotézissel rendelkező betegeknél. [harminc]

Egyes országokban a warfarinon kívül más kumarinok is használhatók, mint például az acenokumarol és a fenprokumon . Rövidebb (acenokumarol) vagy hosszabb (fenprokumon) felezési idővel rendelkeznek, és nem teljesen felcserélhetők warfarinnal. A ximelagatran orális antikoagulánstól azt várták , hogy nagymértékben helyettesíti a warfarint, de a hepatotoxicitásról szóló jelentések arra késztették a gyártót, hogy visszavonja a fejlesztésből. Vannak más gyógyszerek, amelyek hasonlóak a warfarin hatékonyságához, anélkül, hogy szükség lenne INR-szabályozásra, mint például a dabigatrán és a rivaroxaban . [31]

Rágcsálóirtóként

A mai napig az úgynevezett "kumarinokat" (a 4-hidroxi-kumarin származékait) használják rágcsálóirtó szerként patkányok és egerek irtására lakó-, ipari és mezőgazdasági területeken. A warfarin íztelen és szagtalan, és táplálékkal csaliként keverve hatásos, mivel a rágcsálók visszatérnek a csalihoz, és egész nap eszik a mérget, amíg a szervezetükben halálos adag (1 mg/kg/nap kb. hat napig) fel nem halmozódik. . ). Keverhető talkummal is , amely lerakódik az állat bőrére és bundájára, majd a tisztítás/ápolás során elfogyasztja. LD 50  - 50-500 mg / kg. Az IDLH 100 mg/m³. [32]

A warfarint ma már ritkábban használják patkányméregként, mivel sok patkánypopuláció rezisztenssé vált vele szemben, és hatékonyabb méregek is rendelkezésre állnak. A rágcsálóirtó szerként használt egyéb 4-hidroxi-kumarinok közé tartozik a kumatetralil és a brodifakum , amelyeket néha "szuper-warfarinoknak" is neveznek, mivel erősebbek, hosszabb hatásúak és hatékonyabbak a patkányok és egerek populációinak elpusztításában, még a warfarinnak ellenállókban is. Ellentétben a warfarinnal, amely könnyen kiválasztódik a szervezetből, fogyasztásuk után új véralvadásgátló mérgek halmozódnak fel a májban és a vesékben. [33]

Ellenjavallatok

Túlérzékenység, akut vérzés, súlyos máj- vagy vesebetegség, súlyos artériás hipertónia , akut DIC , C és S fehérjék hiánya, vérzéses diathesis , thrombocytopenia , gyomorfekély és 12 nyombélfekély akut stádiumban , agyvérzés , vese , alkohol kudarc .

Terhesség

A warfarin terhesség alatt ellenjavallt, mert átjut a placenta gáton, és vérzést okozhat a magzatban. A warfarin terhesség alatti alkalmazása gyakran vetélésekkel , halvaszületéssel, újszülöttkori halálozással és koraszüléssel jár. [34] A kumarinok (beleértve a warfarint is) teratogén hatásúak , vagyis születési rendellenességeket okoznak ; a méhen belüli warfarinnak kitett gyermekek születési rendellenességeinek előfordulása körülbelül 5%, bár egyes tanulmányok magasabb számokról (akár 30%) is beszámoltak. [35] A veleszületett rendellenességek két különböző kombinációja fordulhat elő, attól függően, hogy a terhesség milyen korai szakaszában történik az expozíció. [34]

Ha warfarint (vagy más 4-hidroxi-kumarin származékot) adnak az első trimeszterben (különösen a terhesség hatodik és kilencedik hete között), születési rendellenességek egy csoportja, amelyet magzati warfarin szindrómának (FWS), warfarin embriopátiának vagy kumarin embriopátiának neveznek. . Az FVS-t főként csontváz-rendellenességek jellemzik, amelyek magukban foglalják az orrhipopláziát, az orr hátának lelógását vagy beszűkülését , gerincferdülést és meszesedést a gerincben , a combcsontban és a calcaneusban . Végtagrendellenességek, például brachydactylia (szokatlanul rövid ujjak és lábujjak) vagy fejletlen végtagok is előfordulhatnak. [34] [35]

A warfarin használata a második és harmadik trimeszterben sokkal kevésbé valószínű, hogy születési rendellenességeket okoz, és amikor előfordulnak, jelentősen eltérnek a magzati warfarin szindrómától. Ebben az időszakban központi idegrendszeri rendellenességek léphetnek fel , beleértve a görcsöket, epilepsziás rohamokat és szemhibákat. [34] [35] Általában a warfarint nem alkalmazzák az első trimeszterben, helyette kis molekulatömegű heparin, például enoxaparin . A heparinnal nagyobb az anyai vérzés és egyéb szövődmények kockázata, de a heparinok nem jutnak át a placenta gáton, ezért nem okoznak születési rendellenességeket. [35]

Adagolási rend

Belül, egy adagban, ugyanabban a napszakban. A kezdő adag 2,5-5 mg / nap. A további adagolási rendet egyénileg állítják be a protrombin idő vagy a nemzetközi normalizált arány (INR) meghatározásának eredményétől függően . A protrombin időt az eredetihez képest 2-4-szeresére kell növelni, az INR - nek pedig el kell érnie a 2,2-4,4-et a betegségtől, a trombózisveszélytől, a vérzésveszélytől és a beteg egyéni jellemzőitől függően. A protrombin idő (PT) és a protrombin index (PTI) értékelésekor figyelembe kell venni a nemzetközi thromboplastin érzékenységi indexet (MIC), és ezt a mutatót kell korrekciós tényezőként használni. Az INR mutató kedvezően hasonlít a PTV-hez és a PTI-hez, mivel számítása során figyelembe veszi a MIC-et. Az idős és legyengült betegek általában alacsonyabb dózisú gyógyszert írnak elő. A közelgő sebészeti beavatkozás előtt (a thromboemboliás szövődmények magas kockázatával) a kezelést 2-3 nappal a műtét előtt kezdik meg. Akut trombózis esetén a kezelést heparinnal kombinálva végezzük mindaddig, amíg az orális antikoaguláns terápia hatása teljes mértékben meg nem nyilvánul (legfeljebb 3-5 napos kezelés után). Szívbillentyűk protézisénél, akut vénás trombózisnál vagy thromboemboliánál (kezdeti stádiumban), bal kamra trombózisánál és a szívizom ischaemia megelőzésére törekedni kell az INR  -2,8-4-nél megfigyelt hatékony hatásra. Pitvarfibrilláció esetén, valamint a vénás trombózis és thromboembolia fenntartó terápiája során mérsékelt véralvadásgátló hatás érhető el ( INR 2,8-3). Warfarin és aszpirin együttes alkalmazása esetén az INR -nek 2-2,5 tartományban kell lennie. A kezelés időtartama a beteg állapotától függ. A kezelés azonnal lemondható.

Mellékhatások

A leggyakoribb a vérzés. Ritkán - hasmenés , a "máj" transzaminázok fokozott aktivitása , ekcéma , bőrelhalás ; vasculitis , hajhullás.

Érmeszesedés

A warfarin a meszesedéssel kapcsolatos egyik tényező , mivel K-vitamin antagonista lévén gátolja a Gla mátrix fehérje szintézisét és működését, amely szükséges a felesleges kalcium eltávolításához a vérszérumból. [36] [37] Ezenkívül a warfarin felgyorsítja az aorta meszesedését azáltal, hogy fokozza az SASP (az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus) faktorok expresszióját . [38]

Vérzés

A vérzés a warfarin leggyakoribb mellékhatása. A súlyos vérzés kockázata kicsi, de határozott (átlagosan évi 0,9-2,7% [39] ), és a kezelés előnyeinek meg kell haladniuk ezt a kockázatot, ha warfarin alkalmazása mérlegelhető.

A vérzés kockázata megnő, ha a warfarint thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerekkel, például klopidogrellel , aszpirinnel vagy más nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel kombinálják [40] . Idős betegeknél [41] és hemodializált betegeknél is megnőhet a kockázat [42] .

Warfarin nekrózis

A warfarin - nekrózis  a warfarin-kezelés ritka, de súlyos szövődménye. Gyakoribb röviddel a kezelés megkezdése után fehérje C -hiányban szenvedő betegeknél . A Protein C egy veleszületett antikoaguláns, amely prokoaguláns faktorként gátolja a warfarint. Mivel a warfarin kezdetben gyorsabban csökkenti a protein C-szintet, mint az alvadási faktorok, a véralvadási tulajdonságok paradox módon fokozódhatnak a kezelés kezdetén (ennek megelőzése érdekében sok beteg heparint is kap a warfarin-kezelés kezdetén ). Ezért lehetséges a masszív trombózis előfordulása bőrelhalás és a végtagok gangrénája mellett. [43]

Osteoporosis

Az első jelentések után, miszerint a warfarin csökkentheti a csontok ásványianyag-sűrűségét, voltak olyan vizsgálatok, amelyek kimutatták, hogy összefüggés van a warfarinhasználat és a csontritkulás között . Egy 1999-es tanulmányban, amelyben 572 nő vett részt warfarint mélyvénás trombózis miatt, a csigolya- és bordatörések kockázata megnőtt; más típusú törések ritkábban fordultak elő [44] . Egy 2002-ben végzett randomizált vizsgálatban 1523 oszteoporotikus törésben szenvedő betegen nem találtak fokozottabb hatást az antikoagulánsok a kontrollcsoporthoz képest, és nem lehetett meghatározni a törési hajlam függőségét az antikoaguláns terápia időtartamától [45] .

Egy 2006-os retrospektív vizsgálatban, amelyben 14 564, a gyógyszert szedő beteg vett részt, a warfarin 1 évnél hosszabb ideig tartó használata a csontritkulás okozta törések kockázatának 60%-os növekedését okozta férfiaknál; nőknél nem találtak ilyen kapcsolatot. Ezt az összefüggést a szervezet K-vitamin-bevitelének csökkenése és egyes csontfehérjék K-vitamin által közvetített karboxilációjának warfarin általi gátlása magyarázza, ami megzavarja működésüket [46] .

Lila ujj szindróma

A lila ujj szindróma egy másik ritka szövődmény, amely a warfarin-kezelés korai szakaszában fordulhat elő (általában a kezdettől számított 3-8 héten belül). Úgy gondolják, hogy ez az állapot a koleszterin kis mennyiségű lerakódásának a következménye a lábak bőrének ereiben. Ebben az esetben a bőr kékes-lilás színűvé válik, és fájdalmas lehet.

Általában a nagylábujj érintett, de az alsó végtagok egyéb részei is érintettek lehetnek, beleértve a lábfej alját (talpi felszínét). Ha lila ujj szindróma jelentkezik, akkor lehet, hogy abba kell hagynia a warfarin szedését. [47]

Túladagolás

Ha a protrombin idő meghaladja az 5%-ot, és nincs más lehetséges vérzési forrás ( nephrourolithiasis stb.), az adagolási rend módosítása nem szükséges. Kisebb vérzés esetén csökkenteni kell a gyógyszer adagját, vagy rövid időre le kell állítani a kezelést. Súlyos vérzés esetén - K -vitamin a koaguláns aktivitás helyreállításáig. Veszélyes vérzés esetén - protrombin komplex faktor koncentrátumok vagy frissen fagyasztott plazma vagy teljes vér transzfúziója . A vérzés kockázata megnő, ha az INR meghaladja az elfogadható szintet (véletlen vagy szándékos túladagolás eredményeként vagy más anyagokkal való kölcsönhatás következtében), és vérzést, súlyos véraláfutásokat, orr- és ínyvérzést vagy vérzést okozhat a testben . vizelet vagy széklet.

Különleges utasítások

A terápia megkezdése előtt meg kell határozni az INR indexet (a protrombin időnek megfelelően, figyelembe véve a tromboplasztin érzékenységi együtthatót). A jövőben rendszeres (2-4-8 hetente) laboratóriumi ellenőrzést végeznek. A gyógyszert nem szabad terhes nőknek felírni az azonosított teratogén hatás , a magzati vérzés kialakulása és a magzati halál miatt. A warfarin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe, és gyakorlatilag nincs hatással a gyermek véralvadására, ezért a gyógyszer szoptatás alatt is alkalmazható , de tanácsos tartózkodni a szoptatástól a warfarin-terápia első 3 napjában. A kezelés ideje alatt tartózkodni kell az etanol használatától ( hipoprotrombinemia és vérzés kialakulásának kockázata ).

Interakció

NSAID-ok, dipiridamol , valproinsav , citokróm P450 gátlók , cimetidin , kloramfenikol növelik a vérzés kockázatát. Ezen gyógyszerek és warfarin együttes alkalmazása kerülendő (a cimetidin helyettesíthető ranitidinnel vagy famotidinnel ). Ha kloramfenikol-kezelésre van szükség, az antikoaguláns kezelést átmenetileg fel kell függeszteni. A diuretikumok csökkenthetik az antikoagulánsok hatását (kifejezett hipovolémiás hatás esetén, ami a véralvadási faktorok koncentrációjának növekedéséhez vezethet).

Gyengített akció

Barbiturátok , K-vitamin , glutetimid , grizeofulvin , dicloxacillin , karbamazepin , mianszerin , retinoidok , rifampicin , szukralfát , fenazon , kolesztiramin , Q10 koenzim.

Javítás

A _ _ _ _ _ _ _ _____________________________ _ , paroxetin , hiányzás , orális hipoglikémiás szerek - szulfanilamidok származékai , szimvasztatin , szulfanilamidok , tamoxifen , tiroxin , kinin , kinidin , fluviazumin , flukonazol , eryin . _ _ _ _ _ _ A warfarin és a fenti gyógyszerekkel kombinált alkalmazása esetén a kezelés kezdetén és végén, valamint lehetőség szerint a kezelés kezdetétől számított 2-3 hét elteltével ellenőrizni kell az INR-t. Olyan gyógyszerek (pl. hashajtók) alkalmazásakor, amelyek a normál véralvadás csökkenése miatt (alvadási faktorok vagy májenzimek gátlása) növelhetik a vérzés kockázatát, az antikoaguláns terápia stratégiáját a laboratóriumi ellenőrzés lehetősége alapján kell meghatározni. Ha lehetséges a gyakori laboratóriumi ellenőrzés, akkor ha ilyen gyógyszerekkel történő terápia szükséges, a warfarin adagja 5-10% -kal csökkenthető. Ha a laboratóriumi ellenőrzés nehéz, akkor szükség esetén meg kell szakítani ezen gyógyszerek, warfarin kinevezését.

Tárhely

A lista . Eredeti csomagolásban, 25°-ot meg nem haladó hőmérsékleten.

Linkek

• Warfarin (Warfarin) - Gyógyszerek és gyógyszertári termékek enciklopédiája . Radar szabadalom. — Utasítás, alkalmazás és képlet.
• Warfarin (Warfarin) - Gyógyszerek és gyógyszertári termékek enciklopédiája . Radar szabadalom. - Hatóanyag.

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 Laurence, DR Klinikai farmakológia  (meghatározatlan) . — Edinburgh, London és New York: Churchill Livingstone, 1973. - S. 23,4-23,5. — ISBN 0443049904 .
2. ↑ Schofield FW Sérült édes lóhere; a szarvasmarhák új betegségének oka, amely a vérzéses vérmérgezést és a feketelábát szimulálja  //  J Am Vet Med Ass : Journal. - 1924. - Kt. 64 . - P. 553-556 .
3. ↑ Roderick L.M. Probléma a véralvadásban; "a szarvasmarha édes lóhere betegsége"  //  American Physiological Society : folyóirat. - 1931. - 1. évf. 96 . - P. 413-416 . PDF (csak előfizetőknek) Archiválva : 2007. október 13. a Wayback Machine -nél
4. ↑ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP Tanulmányok a vérzéses édes lóhere betegségről. V. A vérzéscsillapító szer azonosítása és szintézise  (angol)  // J Biol Chem  : folyóirat. - 1941. - április 1. ( 138. köt. , 2. sz.). - P. 513-527 .
5. ↑ Bye, A., King, HK, 1970. A 4-hidroxi-kumarin és a dikumarol bioszintézise az Aspergillus fumigatus Fresenius által. Biochemical Journal 117, 237-245.
6. ↑ 1 2 3 Link KP  A dicumarol felfedezése és folytatásai  // Keringés. Lippincott Williams & Wilkins, 1959. - január 1. ( 19. évf. , 1. sz.). - 97-107 . o . — PMID 13619027 .
7. ↑ 1 2 Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW A kumarin hatásmechanizmusa: K-vitamin epoxid reduktáz gátlás jelentősége  //  Biochemistry : Journal. - 1978. - 1. évf. 17 , sz. 8 . - P. 1371-1377 . - doi : 10.1021/bi00601a003 . — PMID 646989 .
8. ↑ Naumov, Vlagyimir Pavlovics; Brent, Jonathan. Sztálin utolsó bűne: összeesküvés a zsidó orvosok ellen, 1948–1953  (angol) . - London: HarperCollins , 2003. - ISBN 0-06-019524-X .
9. ↑ Faria, M. A. (2011). Sztálin rejtélyes halála. Sebészeti neurológia nemzetközi, 2. PMID 22140646 PMC 3228382 doi : 10.4103/2152-7806.89876
10. ↑ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , S. 226.
11. ↑ Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E (2004). „A K-vitamin antagonisták farmakológiája és kezelése: az ACCP hetedik konferenciája az antitrombotikus és trombolitikus terápiáról” . Mellkas . 126 (3 Suppl): 204S-233S. DOI : 10.1378/chest.126.3_suppl.204S . PMID  15383473 . Archiválva az eredetiből , ekkor: 2008-12-30 . Letöltve: 2020-07-06 . Elavult használt paraméter |deadlink=( súgó )( összefoglaló archiválva 2008. október 11-én a Wayback Machine -nél )
12. ↑ Freedman MD Orális antikoagulánsok: farmakodinamika, klinikai indikációk és mellékhatások  // J Clin  Pharmacol : folyóirat. - 1992. - március ( 32. évf. , 3. sz.). - P. 196-209 . — PMID 1564123 .
13. ↑ Li T., Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A., Stafford DW A K-vitamin epoxid reduktáz génjének azonosítása  //  Nature : Journal. - 2004. - 20. évf. 427 , sz. 6974 . - P. 541-544 . - doi : 10.1038/nature02254 . — PMID 14765195 .
14. ↑ 1 2 Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V., et al. A VKORC1 mutációi warfarin rezisztenciát és többszörös koagulációs faktor hiányt okoznak 2. típusú  //  Nature : Journal. - 2004. - 20. évf. 427 , sz. 6974 . - P. 537-541 . - doi : 10.1038/nature02214 . — PMID 14765194 .
15. ↑ 1 2 3 Hirsh J., Fuster V , Ansell J., Halperin JL . American Heart Association/American College of Cardiology Foundation útmutató a warfarinterápiához  (angol)  // J. Am. Coll. cardiol. : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 41 , sz. 9 . - P. 1633-1652 . - doi : 10.1016/S0735-1097(03)00416-9 . — PMID 12742309 .
16. ↑ Az FDA jóváhagyja a Warfarin (Coumadin) frissített felírási információit . Letöltve: 2009. augusztus 4 .. Archiválva az eredetiből: 2012. március 14. (határozatlan)
17. ↑ 1 2 Wadelius M., Chen LY, Downes K. et al. A warfarin dózissal kapcsolatos gyakori VKORC1 és GGCX polimorfizmusok  // Pharmacogenomics  J. : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 5 , sz. 4 . - 262-270 . - doi : 10.1038/sj.tpj.6500313 . — PMID 15883587 .
18. ↑ 1 2 Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. A VKORC1 haplotípusok hatása a transzkripciós szabályozásra és a warfarin dózisára  (angol)  // N. Engl. J. Med.  : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 352. sz . 22 . - P. 2285-2293 . - doi : 10.1056/NEJMoa044503 . — PMID 15930419 .
19. ↑ 1 2 Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y. et al. A warfarinra adott válasz genetikai meghatározói a kezdeti antikoaguláció során   // N. Engl . J. Med.  : folyóirat. - 2008. - Vol. 358. sz . 10 . - P. 999-1008 . - doi : 10.1056/NEJMoa0708078 . — PMID 18322281 .
20. ↑ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T. et al. Az orális K-vitamin gyorsabban csökkenti a nemzetközi normalizált arányt, mint a szubkután K-vitamin a warfarinnal összefüggő koagulopátia kezelésében. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat  (angol)  // Ann. Gyakornok. Med. : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 137. sz . 4 . - P. 251-254 . — PMID 12186515 .
21. ↑ 1 2 3 Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R. et al. A warfarin és gyógyszer- és élelmiszer-kölcsönhatásainak szisztematikus áttekintése  (angol)  // JAMA  : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 165. sz . 10 . - P. 1095-1106 . - doi : 10.1001/archinte.165.10.1095 . — PMID 15911722 .
22. ↑ Gage BF, Fihn SD, White RH A warfarinterápia kezelése és adagolása   // Am . J. Med. : folyóirat. - 2000. - október ( 109. évf. , 6. sz.). - P. 481-488 . - doi : 10.1016/S0002-9343(00)00545-3 . — PMID 11042238 .
23. ↑ Juurlink DN Gyógyszerkölcsönhatások warfarinnal: amit a klinikusoknak tudniuk  kell //  CMAJ : folyóirat. - 2007. - augusztus ( 177. évf. , 4. sz.). - P. 369-371 . - doi : 10.1503/cmaj.070946 . — PMID 17698826 .
24. ↑ 1 2 Kurnik D., Loebstein R., Farfel Z., Ezra D., Halkin H., Olchovsky D. Komplex gyógyszer-gyógyszer-betegség interakciók az amiodaron, a warfarin és a pajzsmirigy között  (angolul)  // Medicine (Baltimore ) ) : folyóirat. - 2004. - március ( 83. évf. , 2. sz.). - 107-113 . o . - doi : 10.1097/01.md.0000123095.65294.34 . — PMID 15028964 .
25. ↑ Stephens MA, Self TH, Lancaster D., Nash T. Hypothyreosis  : Effect on warfarin anticoagulation  // South Med J : folyóirat. - 1989. - December ( 82. évf. , 12. sz.). - P. 1585-1586 . — PMID 2595433 .
26. ↑ Chute JP, Ryan CP, Sladek G., Shakir KM Warfarin-induced anticoagulation exacerbation by hyperthyreosis  //  Endocr Pract : folyóirat. - 1997. - 1. évf. 3 , sz. 2 . - P. 77-9 . — PMID 15251480 .  (nem elérhető link)
27. ↑ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S., Park BK, Toft AD Warfarinnal történő antikoaguláció problémái hyperthyreosisban  //  QJ Med : folyóirat. - 1986. - január ( 58. köt. , 225. sz.). - P. 43-51 . — PMID 3704105 .
28. ↑ Weathermon R., Crabb DW Alkohol és gyógyszerkölcsönhatások  (neopr.)  // Alcohol Res Health. - 1999. - T. 23 , 1. sz . - S. 40-54 . — PMID 10890797 .
29. ↑ Austin, Steve és Batz, Forrest. AZ útmutató a kábítószer-gyógynövény-vitamin kölcsönhatásokhoz: hogyan javíthatja egészségét és elkerülheti a problémákat gyakori gyógyszerek és természetes táplálékkiegészítők együttes alkalmazásakor  (angol) / Lininger, Schuyler W.. - Roseville, Calif: Prima Health, 1999. - P.  224 . — ISBN 0-7615-1599-2 .
30. ↑ Baglin TP, Keeling DM, Watson HG Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): harmadik kiadás – 2005-ös frissítés   // Br . J. Haematol. : folyóirat. - 2006. - február ( 132. évf. , 3. sz.). - P. 277-285 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x . — PMID 16409292 .  (nem elérhető link)
31. ↑ Hirsh J., O'Donnell M., Eikelboom JW  A frakcionálatlan heparin és warfarin túl: jelenlegi és jövőbeli fejlesztések  // Circulation : folyóirat. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. – július ( 116. évf. , 5. sz.). - P. 552-560 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974 . — PMID 17664384 .
32. ↑ Az Egyesült Államok Munkahelyi Biztonsági és Egészségügyi Hivatala (OSHA). Az életre vagy egészségre azonnal veszélyes koncentrációk (IDLH-k) dokumentációja: Warfarin . Centers for Disease Control and Prevention (1996. augusztus 16.). Letöltve: 2008. július 7. Az eredetiből archiválva : 2012. március 14. (határozatlan)
33. ↑ Charles T. Eason; Mark Wickstrom. 2. Antikoaguláns mérgek // Gerinces növényvédő szerek toxikológiai kézikönyve (mérgek)  (spanyol) . – Új-Zéland Természetvédelmi Minisztérium, 2001. - S. 41-74. — ISBN 0-478-22035-9 .
34. ↑ 1 2 3 4 Macina, Orest T.; Schardein, James L. Warfarin // Human Developmental  Toxicants (neopr.) . - Boca Raton: CRC Taylor & Francis, 2007. - P. 193-194. — ISBN 0-8493-7229-1 . Letöltve 2008. december 15-én a Google Könyvkeresőn keresztül .
35. ↑ 1 2 3 4 Loftus, Christopher M. A gyakori idegsebészeti gyógyszerek magzati toxicitása // Neurosurgical Aspects of Pregnancy  (neopr.) . - Park Ridge, Ill.: American Association of Neurological Surgeons, 1995. - S. 11-3. — ISBN 1-879284-36-7 .
36. ↑ Palaniswamy, C., Sekhri, A., Aronow, W.S., Kalra, A. és Peterson, S.J. (2011). A warfarin használatának összefüggése a billentyű- és vaszkuláris meszesedéssel: áttekintés. Klinikai kardiológia, 34(2), 74-81. PMID 21298649 PMC 6652734 doi : 10.1002/clc.20865
37. ↑ Shioi, A., Morioka, T., Shoji, T. és Emoto, M. (2020). A K-vitamin gátló szerepe a vaszkuláris meszesedés progressziójában. Tápanyagok, 12(2), 583. PMID 32102248 PMC 7071387 doi : 10.3390/nu12020583
38. ↑ Wei, N., Lu, L., Zhang, H., Gao, M., Ghosh, S., Liu, Z., ... & Huang, H. (2020). A warfarin felgyorsítja az aorta meszesedését azáltal, hogy szabályozza az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus-készítő expressziót. Oxidatív gyógyászat és sejthosszúság, 2020 (cikkazonosító 2043762), PMID 33149806 PMC 7603623 doi : 10.1155/2020/2043762
39. ↑ Horton JD, Bushwick BM Warfarin terápia: fejlődő stratégiák az antikoagulációban   // Am Fam Physician : folyóirat. - 1999. - február ( 59. évf. , 3. sz.). - P. 635-646 . — PMID 10029789 .
40. ↑ Delaney JA, Opatrny L., Brophy JM, Suissa S. Gyógyszerkölcsönhatások az antitrombotikus gyógyszerek és a gyomor-bélrendszeri  vérzés kockázata között //  CMAJ : folyóirat. - 2007. - Vol. 177. sz . 4 . - P. 347-351 . - doi : 10.1503/cmaj.070186 . — PMID 17698822 . PMC 1942107
41. ↑ Hylek EM, Evans-Molina C., Shea C., Henault LE, Regan S. Major vérzés és warfarin tolerálhatósága a terápia első évében pitvarfibrillációban szenvedő idős betegek  körében //  Keringés : folyóirat. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - 20. évf. 115 , sz. 21 . - P. 2689-2696 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653048 . — PMID 17515465 .
42. ↑ Elliott MJ, Zimmerman D., Holden RM Warfarin anticoagulation in hemodialysis betegek: a systematic review of blood rates   // Am . J. Kidney Dis. : folyóirat. - 2007. - Vol. 50 , sz. 3 . - P. 433-440 . - doi : 10.1053/j.ajkd.2007.06.017 . — PMID 17720522 .
43. ↑ Chan YC, Valenti D., Mansfield AO, Stansby G. Warfarin által kiváltott bőrnekrózis  (neopr.)  // Br J Surg. - 2000. - T. 87 , 3. sz . - S. 266-272 . - doi : 10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x . — PMID 10718793 .
44. ↑ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ és mások. Az orális antikoagulánsok hosszú távú alkalmazása és a törés kockázata  (angolul)  // JAMA  : folyóirat. - 1999. - 1. évf. 159. sz . 15 . - P. 1750-1756 . - doi : 10.1001/archinte.159.15.1750 . — PMID 10448778 .
45. ↑ Pilon D., Castilloux AM, Dorais M., LeLorier J. Orális antikoagulánsok és az osteoporoticus törések kockázata az idősek körében   // Pharmacoepidemiol Drug Saf : Journal. - 2004. - 20. évf. 13 , sz. 5 . - P. 289-294 . - doi : 10.1002/pds.888 . — PMID 15133779 .
46. ↑ Gage BF, Birman-Deych E., Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF Osteoporotikus törés kockázata warfarint szedő idős betegeknél: eredmények a National Registry of Atrial Fibrillation 2-ből  // JAMA  :  folyóirat. - 2006. - Vol. 166. sz . 2 . - P. 241-246 . - doi : 10.1001/archinte.166.2.241 . — PMID 16432096 .
47. ↑ Talmadge DB, Spyropoulos AC Purple toes syndroma warfarin-terápia kapcsán antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegnél  //  Farmakoterápia : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 23 , sz. 5 . - P. 674-677 . doi : 10.1592 /phco.23.5.674.32200 . — PMID 12741443 .

Linkek

• A warfarin adagjának kiszámításának helye
• A warfarin használatával kapcsolatos közvetlen költségek elemzése pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél
• Bővebben a warfarin és az élelmiszer kölcsönhatásáról

Szótárak és enciklopédiák	Nagy katalán Britannica (online)
Bibliográfiai katalógusokban	NKC : ph127493