Az 5-HT 1A receptor a szerotonin receptorok egyik altípusa az 5-HT 1 receptor alcsaládban . Az endogén agonista ligandum számukra a monoamin neurotranszmitter szerotonin ( 5 - hidroxi -triptamin, 5-HT). Ennek az altípusnak a receptorai a transzmembrán metabotróp G-protein-kapcsolt receptorok családjába tartoznak, és egy heterotrimer gátló G-proteinhez , az úgynevezett G i /Go - hoz kapcsolódnak . Ez a receptor altípus közvetíti a gátló neurotranszmissziót . Az emberben ezt a receptorfehérjét kódoló gént HTR1A - nak nevezik . [1] [2]
Az 5-HT1A altípus szerotonin receptora egy fehérje (vagy inkább glikoprotein ), amely emberben 422 aminosavból áll ( molekulatömege 46107 dalton ). Más G-protein-kapcsolt receptorokhoz hasonlóan hét transzmembrán doménje és hét α-helikális doménje van, amelyek között található a receptor aktív helye, a ligandumokhoz, például a szerotoninhoz való kötődés helye. A szinapszis felőli oldalon van egy kis negatív elektrosztatikus töltés (hozzájárulva a pozitív töltésű ligandumok elektrosztatikus vonzásához), a sejt belsejébe néző oldalon pedig kis pozitív elektrosztatikus töltés, ami elősegíti a negatív töltésű G i helyhez való kötődést .
Aszparaginnál glikozilált a 10., 11., 24. pozícióban ( Asn10 , Asn11, Asn24). A 334-es lizin (Lys334) pozícióban kötődik az ubiquitinhez .
Az 5-HT1A receptor fehérje primer , másodlagos és harmadlagos szerkezete nagyfokú aminosavszekvenciát és szerkezeti homológiát mutat más G-fehérjéhez kapcsolt receptorfehérjék primer, szekunder és harmadlagos szerkezetével, különösen a rodopszinnel és különösen a β2-adrenerg receptor . Az 5-HT 1A receptor első térbeli modelljei a rodopszinnal való aminosav és szerkezeti homológia alapján készültek. Később ezeket a térbeli modelleket továbbfejlesztették a β2-adrenerg receptor homológ modellként, amely nagyobb fokú aminosavszekvenciát, szerkezeti és funkcionális homológiát mutat az 5-HT1A receptorral . [3]
Az 5-HT 1A receptor fehérje kölcsönhatásba lép a sejtmembrán lipidekkel , különösen a koleszterinnel és a szfingolipidekkel [4] , sűrűbb térbeli konfigurációt és nagyobb affinitást kölcsönözve az agonistáknak, amikor kölcsönhatásba lép a koleszterinnel. [3]
Az 5-HT 1A receptor fehérje más poszttranszlációs módosulásokon is átesik , nevezetesen palmitáción ( kovalens tioéter kötés palmitinsav -maradékokkal ) az aminosavszekvencia specifikus, evolúciósan erősen konzervált régióiban (ami megerősíti ennek a palmitációnak a jelentőségét a működés szempontjából). az 5-HT 1A receptor) - a cisztein csoportok régiójában a 417. és 420. pozícióban, amelyek a receptor proximális C-terminális doménjében helyezkednek el. Kimutatták, hogy a palmitáció hiánya a két helyen – a 417. vagy a 420. helyen – jelentősen csökkenti az 5-HT 1A receptor funkcionális aktivitását, nevezetesen azt a képességét, hogy kötődjön a heterotrimer G-protein G i -hez , és gátolja az 5-HT 1A receptor funkcionális aktivitását. az adenilát-cikláz aktivitása . Ha mindkét ciszteinben – a 417-es és a 420-as ciszteinben – egyidejű palmitáció hiányzik, az 5-HT 1A receptor azon képessége, hogy kötődjön a G i α-alegységhez, a G iα fehérjéhez, teljesen elveszett. A 417-es és 420-as cisztein egyidejű palmitációjának hiányában az 5-HT 1A receptor funkcionális aktivitása is teljesen elveszett, különösen az a képessége, hogy gátolja a forskolin által stimulált adenilát-cikláz aktivitás növekedését és a ciklikus adenozin felhalmozódását. monofoszfát (cAMP) a sejtben. Ez arra utal, hogy a 417-es és 420-as pozícióban lévő cisztein-maradékok palmitációja kritikus fontosságú az 5-HT 1A receptor funkcionális aktivitásának biztosításához, valamint annak képességéhez, hogy kötődjön G i -hez, és befolyásolja az adenilát-cikláz leszálló effektor útvonalának aktivitását. Ezen túlmenően az ERK jelátviteli útvonal 5-HT 1A receptor függő aktiválása is károsodott egy olyan mutáns fehérjében, amely nem képes palmitálni a 417. és 420. cisztein oldalláncokon. Ez arra utal, hogy az 5-HT 1A receptor palmitációja A 417-es és 420-as cisztein-oldalláncokon lévő fehérje szintén fontos a G-fehérje βγ-alegységein (G iβγ dimer ) és az ERK jelátviteli útvonalán keresztül történő jelátviteli képessége miatt, amellett, hogy ez a palmitáció fontos a jelátviteli képessége szempontjából. a G iα és az adenilát cikláz útvonalat. [5]
Kimutatták azt is, hogy az 5-HT 1A receptor fehérje palmitációja a 417-es és 420-as cisztein aminosavak régiójában szükséges ahhoz, hogy a koleszterinben és szfingolipidekben - az ún . tutajok . Kimutatták azt is, hogy az 5-HT 1A receptor helyes pozicionálása a sejtmembránnak ezeken a meghatározott helyein, és nem tetszőleges helyein (és ennek megfelelően az ehhez szükséges 417-es és 420-as cisztein-maradékok palmitációja) fontos az 5-HT 1A - receptor megfelelő működéséhez és a hatékony jelátvitelhez a sejt belsejébe. [6]
Az 5-HT 1A receptor C-terminális végének 414. és 415. pozíciójában található két egymást követő leucin aminosav kritikus fontosságú ennek a glikoproteinnek a helyes háromdimenziós térbeli felhajtásához , az agonisták felismeréséhez és a receptor megfelelő elhelyezéséhez. Az 5-HT 1A receptor a neurontest felszínén és annak dendritjein található (míg az 5-HT 1B receptorok túlnyomórészt az axonokon helyezkednek el ). A kétpontos mutáció a 414 és 415 leucinok megfelelő alaninokkal való helyettesítésével egy nem funkcionális fehérje képződéséhez vezet, amely a sejt endoplazmatikus retikulumában kötődik meg (azaz nem szállítódik a sejtmembránba és nem integrálódik bele), nem képes felismerni az agonistákat, és élesen csökkent a glikoziláció mértéke. Ugyanakkor a palmitált 417-es és 420-as cisztein szerinekkel való helyettesítése az 5- HT1A - receptor működésének kevésbé megzavarásához vezet . [7]
A sejttenyészetben lévő 5-HT 1A receptor fehérje a különböző sejttípusokban eltérően glikozilálódik, ami befolyásolja annak lehetőségét, hogy bizonyos antitestek felismerjék a szövetek immunhisztokémiai vizsgálatai során . [nyolc]
Az evolúciósan erősen konzervált treonin a C- terminális végének 149. pozíciójában (i2 intracelluláris hurok), amely az 5-HT 1A receptor protein kináz C foszforilációjának is ismert helye , szerepet játszik a G megfelelő átvitelében. fehérje által közvetített G i szignál. Pontosabban, egy mutáns 5-HT1A receptor fehérje, amelynek a 149. pozíciójában a treonint alanin (T149A) helyettesíti, erősen csökkent az intracelluláris kalciumszint szabályozásában , ezt a hatást a G fehérje βγ alegységei közvetítik, valamint némileg csökkent az adenilát-cikláz aktivitásának gátlása és a cAMP intracelluláris felhalmozódásának csökkentése – ez a hatás a G-protein α-alegysége által közvetített. Ez arra utal, hogy a receptornak ez a régiója felelős a G-fehérjével való specifikus kölcsönhatásért. [9]
Specifikus aminosavak a 4. és 5. transzmembrán doménben (TM4/TM5) – triptofán a 175. pozícióban (Trp175 (4.64)), tirozin a 198. pozícióban (Tyr198 (5.41)), két egymást követő arginin az 1151. pozícióban és az 151. pozícióban. (Arg151 (4.40) és Arg152 (4.41)) az 5-HT1A receptor dimerizáció specifikus interfészei . [tíz]
Az 5-HT 1A altípusú receptorok G-fehérjéhez kapcsolt heterodimereket képeznek a következő receptorokkal: 5-HT 7 receptor , [11] 5-HT 1B , 5-HT 1D , GABA B2 , GPCR26, LPA 1 , LPA 3 , S1P 1 , S1P 3 . [12]
Az 5-HT1A altípus receptor az emberi szervezetben a legelterjedtebb szerotonin receptor altípus. A központi idegrendszerben az 5 - HT1A altípusú receptorok nagy számban találhatók az agykéregben , a hippocampusban , a septumban, az amygdalában (amygdala) és a limbikus rendszer egyéb struktúráiban , a raphe magokban . Kisebb mennyiségben 5-HT1A receptorok találhatók a bazális ganglionokban és a thalamusban is . [13] [14] [15] A raphe magokban lévő 5-HT1 A altípusú receptorok túlnyomórészt szomatodendritikus autoreceptorok, míg az agy más területein, például a hippocampusban, túlnyomórészt posztszinaptikus receptorok. [tizennégy]
Már a korai vizsgálatok során kimutatták, hogy az 5-HT1A receptor a gátló G-fehérjék egyik családjához, a G i /Go - hoz kapcsolódik . [16] Az agonista kötődése a receptorhoz a guanozin-difoszfát (GDP) guanozin-trifoszfáttal (GTP) való helyettesítését okozza a G i /Go fehérje α-alegységében . [17] Ez ennek megfelelően ennek az α-alegységnek az aktiválását (átmenetét az aktív formába) okozza. A G iα / G oα aktív formájának egyik fő funkciója (bár nem az egyetlen) az intracelluláris adenilát-cikláz aktivitásának gátlása. Az adenilát-cikláz aktivitás gátlása csökkenti az ATP -ből származó ciklikus AMP képződését a sejtben . Ez pedig gátolja a cAMP-függő proteinkináz - az úgynevezett protein-kináz A - aktivitását . Az emlősök hippocampális neuronjainak membránjaival végzett kísérletek kimutatták, hogy a szerotonin, valamint az 5-HT1A receptor agonisták, például a 8-OH-DPAT, az 5-karboxamidotriptamin (5-CT), az urapidil , a buspiron , az ipsapiron képesek gátolni a növekedést. a forskolin-adenilát-cikláz által kiváltott aktivitásban, és ennek megfelelően éppen az 5 - HT1A receptorokra gyakorolt hatása miatt megakadályozza a ciklikus AMP felhalmozódását . [16] [18] Később ezt a hatást a hippocampalis és a corticalis neuronok tenyészeteiben is reprodukálták, [19] valamint más, az 5-HT1A receptort expresszáló sejtekben is . [20] [21] [22]
Az agyban azonban csak a nem szerotonin neuronokon elhelyezkedő 5-HT1 A heteroreceptorok aktiválása vezet az adenilát-cikláz aktivitás G iα -val kapcsolatos gátlásához, valamint a cAMP képződés és a protein kináz A aktivitás gátlásához. Kimutatták, hogy az 5-HT1 A raphe magokban található szerotonin neuronokon található A autoreceptorok nem gátolják az adenilát-cikláz aktivitását és nem kötődnek az adenilát-ciklázhoz. [25] Az agy különböző területein az 5-HT1A receptorok a G i /Go család különböző gátló fehérjéihez kapcsolódnak . Például a raphe magok dorzális részében a szerotonin neuronokon található 5-HT1A autoreceptorok leggyakrabban a G i3α - val , míg a hippocampus 5-HT1A heteroreceptorai a G oα - val vannak kapcsolatban . [26] Ezenkívül kimutatták, hogy a raphe magok 5-HT1A autoreceptorainak deszenzitizáló képessége szignifikánsan magasabb, mint a limbikus rendszerben lévő 5-HT1A heteroreceptorok hasonló deszenzitizációra való képessége . [27] [28] [29] Ez tükrözheti a különböző jelátviteli G-fehérjékhez való kötődésükben mutatkozó különbségeket, és önmagában is befolyásolhatja az intracelluláris jelátviteli módjukbeli különbségeket és ezen átvitel hatékonyságát.
Az 5-HT1A receptorok agonistái, mint például a 8-OH-DPAT, azáltal, hogy csökkentik a protein kináz A aktivitását a hippocampusban, következésképpen növelik a protein foszfatáz 1 (a protein kináz A egyik célpontja) aktivitását. ) és a kalcium / kalmodulin - függő protein kináz foszforiláció II ( CaMKII ) aktivitásának csökkenése - és ez az aktivitás a tanulási folyamatok során fokozódik . Kimutatták, hogy ez a jelátviteli kaszkád felelős a 8-OH-DPAT hatására az 5-HT 1A receptorok aktiválódása miatt megfigyelt memória- és tanulási zavarokért. [30] Így az adenilát cikláz és protein kináz A aktivitás gátlása, valamint a protein foszfatáz-1 és a kalcium/kalmodulin-függő protein kináz II ( CaMKII ) aktivitásának ezen keresztül történő gátlása közvetítheti az 5-HT 1A receptor aktiváció viselkedési hatásait. .
A káliumcsatorna aktivitásának és a sejt elektromos aktivitásának modulálásaAz 5-HT1 A receptorok aktiválása aktiválja a belső rektifikáció G-fehérjéhez kapcsolt káliumion csatornáit – az úgynevezett GIRK -t [31] – mind a hippocampusban [32] [33] [34] , mind a dorsalis részében. raphe magok. [25] [35] Vagyis a G-protein-kapcsolt belső rektifikációs káliumcsatornák (GIRK) aktiválásának ez a hatása azonos az 5-HT1A autoreceptorok és az 5-HT1A heteroreceptorok esetében. Tekintettel arra a tényre, hogy az 5-HT1A autoreceptorok aktiválása a raphe magokban nem okoz adenilát-cikláz gátlást [ 25] , nem valószínű, hogy a befelé irányuló káliumionáram kifejezett aktiválódása a raphe magok háti részében megfigyelhető lenne Az 5-HT1A agonisták cAMP-függő hatásúak. A GIRK aktiválása, és ennek megfelelően a káliumionok bejövő áramának aktiválása más mechanizmussal történik - nevezetesen a receptor aktiváció hatására disszociálva a β- és γ-alegységek α-alegységével való kötéstől. G i / G o - vagyis a G iβγ / G 0βγ dimer . [36] Az aktivált 5-HT1A receptorok azon képessége, hogy GIRK - indukálta hiperpolarizáló bejövő káliumionáramot indukálnak, lehetővé teszi, hogy az 5-HT1A receptorok erős gátló hatást fejtsenek ki a neuronok elektromos ingerlékenységére, elektromos impulzusok generálására. [35] Ez a fiziológiás folyamat közvetlenül összefügghet az 5 - HT1A receptorok aktiválásakor megfigyelt viselkedési hatásokkal is , [37] különösen szorongásoldó , fájdalomcsillapító és antidepresszáns hatásukkal .
Foszfolipáz útvonalAz 5-HT1A receptorok aktiválása a foszfolipáz C aktiválását is okozhatja , amely két második hírvivő, a diacilglicerin (DAG) és az inozit - trifoszfát ( IP3) képződését katalizálja a foszfatidil -inozitol- difoszfátból (PIP 2 ). Ezután a protein-kináz C aktiválódik . A protein-kináz C pedig a downstream effektor kaszkád számos fehérjét foszforilál.
Ezenkívül ebben a kaszkádban az inozitol-trifoszfát (IP 3 ) specifikus IP 3 receptorokhoz kötődik, amelyek közül sok kalciumcsatorna (például kalmodulin ), ami az intracelluláris kalciumkoncentráció növekedéséhez és számos kalcium aktiválásához vezet. függő intracelluláris folyamatok.
Kölcsönhatás a nitrogén-monoxid szintáz rendszerrelAz 5-HT1A receptorok aktiválása serkenti az endogén nitrogén-monoxid (II) rendszer (nitrogén-monoxid, NO) és a nitrogén-monoxid-szintáz (NOS fehérje) aktivitását. Például a patkány prosztata ventrális részének sejttenyészetében , valamint a patkány élő szervezetében az 5-HT1A receptorok aktiválása nemcsak a várt (és a különböző sejtrendszerekre jellemző) gátlásához vezet. az adenilát-cikláz aktivitását , hanem a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitásának növekedését is . [38]
Egyes SSRI -k gátolják a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitását, többek között az általuk okozott 5-HT1A - receptorok deszenzibilizációja révén (a stimulációval szembeni érzékenységük csökkenése). Ez lehet az egyik oka a szexuális funkciók megfigyelt megsértésének az SSRI -k expozíciója során, mivel a nitrogén-monoxid-szintáz endoteliális formájának aktivitása és az általa okozott nitrogén-monoxid (II) felszabadulása kritikus fontosságú a vér értágulatában . a pénisz edényei , és ennek megfelelően az erekcióhoz . [39]
Egyes β-blokkolók , például a nebivolol okozta értágulatot nagyrészt az 5-HT1A receptorokkal szembeni részleges agonizmusuk , és ennek megfelelően az 5-HT1A receptorok általuk okozott stimulációja és a nitrogén-monoxid-szintáz indukciója is közvetíti . ami az oxid bioszintézis nitrogén (II) növekedéséhez vezet . Ezt a hatást megakadályozzák az 5-HT₁A receptor antagonisták , mint például a metergolin vagy a NAN-190, vagy a nitrogén-monoxid-szintáz blokkolók , például az N-ω-nitro-L-arginin-metil-észter (L-NAME), valamint a β- blokkolók , amelyek éppen ellenkezőleg, antagonista hatást fejtenek ki az 5 - HT1A receptorokkal szemben, mint például a propranolol . [40]
A cirkadián ritmus szabályozása emlősökben úgy történik, hogy a speciális retinasejtek megvilágításáról információt továbbítanak a hypothalamus suprachiasmaticus magjaiba (az úgynevezett SCN) a retinohypothalamus (opticochiasmaticus) útvonalon, glutamáterg neuronok és mindkét NMDA receptor részvételével. és a nem NMDA receptorok fontosak a jelátvitel folyamatában -NMDA glutamát receptorok és a nitrogén-monoxid szintáz aktiválása, ami nitrogén-monoxid (II) felszabadulásához vezet . Ezt a folyamatot, beleértve a nitrogén-monoxid (II) felszabadulását is, kimutatták, hogy a posztszinaptikus 5-HT1A és 5 - HT7 receptorok, valamint a preszinaptikus 5-HT1B heteroreceptorok aktivitása modulálja. [41] Így a nitrogén-monoxid-szintáz indukciója és a nitrogén-monoxid (II) bioszintézisének az 5-HT1A - receptorok aktiválódása által okozott fokozódása közvetlenül, és például részben szerepet játszhat viselkedési hatásuk megvalósításában. magyarázza el a depresszió zavarainakcirkadián normalizálódását, amelyet az antidepresszánsok hatása során figyeltek meg.
A nitrogén-monoxid-szintáz rendszer az étvágy és az étkezési viselkedés 5-HT1A receptor által közvetített szabályozásában is részt vehet . A nitrogén-monoxid-szintáz blokkoló , az N-ω-nitro-L- 5-HT1A receptor agonistának, a 8-OH-DPAT -nak kitett étvágygerjesztés és hiperfágia különösen patkányoknál szűnik meg . arginin-metil-észter (L-NAME), azonban a 8-OH-DPAT étvágygerjesztő és hiperfágiát kiváltó hatása helyreáll, ha az L-NAME-vel kezelt patkányok nitrogén-monoxid (II) prekurzort, L - arginint kapnak . [42]
Azonban az 5-HT1A receptorok stimulálásának hatása a nitrogén -monoxid-szintáz aktivitására és a nitrogén-monoxid (II) felszabadulására eltérő a különböző típusú neuronokban . Például felnőtt patkányok hippocampális neuronjaiban az 5 - HT1A receptorok serotonin vagy az 5 - HT1A receptorok szelektív részleges agonistája , a buspiron általi stimulálása az NMDA receptorok aktiválása által kiváltott nitrogén-monoxid-szintáz aktivitás gátlásához és csökkenéséhez vezet. a nitrogén-monoxid felszabadulásban (II ) és a ciklikus GMF felhalmozódásában, valamint az NMDA receptorok aktiválódása és a kalciumionok felhalmozódása által okozott arachidonsav felszabadulás gátlásában , valamint a szerotonin és buspiron ezen hatását a szelektív eltávolítja. az 5-HT1A receptorok antagonistája - NAN-190, de az 5-HT antagonista 2 receptorok - ketanszerin - nem távolítják el. Feltételezik, hogy ez a hatás azon mechanizmusok egyike, amelyek révén a szerotonin és az antidepresszánsok neuroprotektív hatást fejtenek ki a hippokampusz neuronjaira , megvédve azokat az NMDA-, kalcium- és NO-közvetített excitotoxicitástól . [43]
Egereken végzett kísérletek azt mutatják, hogy a szerotonin , mint endogén gyulladásos mediátor által okozott vérerek permeabilitás növekedését részben az 5 - HT1A receptorok stimulálása által okozott szintáz indukciója is közvetíti (de még nagyobb mértékben az 5-HT stimulációja) 2 receptorok) nitrogén-monoxid és a nitrogén-monoxid (II) felszabadulása . A szerotoninnak az érpermeabilitásra gyakorolt hatását erősen gátolja az 5-HT 2 receptor antagonista ketanszerin és a nem szelektív 5-HT1- és 5-HT 2 receptor antagonista metiszergid, kisebb mértékben pedig a szelektív 5 blokkolja. -HT1 A receptor antagonista NAN-190, de nem blokkolja a szelektív 5-HT 3 receptor antagonista graniszetron (ami azt jelenti, hogy az 5-HT 2 és 5 -HT 1 A receptorok is részt vesznek a hatás megvalósításában, de az 5 -HT 3 receptorok nem), és a szintáz blokkolók, a nitrogén-monoxid - L-NAME és a metilénkék megakadályozzák . [44]
A szerotonin és az 5 - HT1A receptor agonisták, például az 5-karboxamidotriptamin (5-CT) vagy a 8-OH-DPAT vese ereket tágító képességét az 5 - HT1A receptorok stimulálása is közvetíti a vaszkuláris endotéliumban , nitrogén-monoxid szintáz indukciója és nitrogén- monoxid (II) felszabadulása . Ezt a hatást az 5-HT1A receptor antagonisták, a BMY-7378 és a metergolin blokkolják , valamint az L-NAME és a metilénkék nitrogén-monoxid-szintáz inhibitorok is eltávolítják . [45]
A szerotonin és az 5-HT1A receptor agonista, a 8-OH-DPAT azon képessége, hogy gátolja a szimpatikus stimulációra adott presszorválaszt, szintén a nitrogén-monoxid-szintáz indukciója és a nitrogén-monoxid (II) felszabadulása révén közvetíti, és blokkolja a guanilát-cikláz inhibitor ODQ és /vagy a nitrogén-monoxid szintáz inhibitor L- neve. [46]
Ezzel szemben a nitrogén-monoxid (II) és a nitrogén-monoxid-szintáz rendszerére gyakorolt hatás befolyásolja az 5-HT1A receptorok aktivitását.
Az 5-HT₁A receptor jelátviteli kaszkádok tanulmányozásának nehézségeiBár az 5-HT₁A receptorok asszociációja a G iα / G oα által közvetített változásokkal az adenilát-cikláz aktivitásban, az intracelluláris cAMP koncentrációban és a protein kináz A aktivitásban, valamint a G iβγ / G oβγ által közvetített változásokkal a GIRK aktivitásban és a káliumionáramban már jól megalapozott, e két "kanonikus" jelátviteli mechanizmus funkciója és szerepük az 5-HT1A receptor által közvetített neuronális aktivitás szabályozásában még mindig nem teljesen ismert. A neuronok intracelluláris jelátviteli mechanizmusainak összetettsége kombinált farmakológiai, biokémiai és molekuláris biológiai megközelítéseket igényel a tanulmányozásukhoz annak érdekében, hogy részletesen jellemezhessük az intracelluláris jelátviteli kaszkád egyes összetevőit, valamint szerepüket és helyét az általános sémában. Ez pedig nagymértékben korlátozza e kaszkádok in vivo tanulmányozásának lehetőségeit és annak a képességét, hogy jellemezzük hatásukat a neuronok működésére természetes környezetükben, az agy egészének működésére, valamint az élő szervezetek egészének viselkedésére. Emellett további, „nem kanonikus” jelátviteli kaszkádok is szerepet játszhatnak az 5 - HT1A receptorok működésében. Közülük a jelátviteli kaszkádok, amelyek munkáját hagyományosan a növekedési faktorok receptorainak aktiválásával hozták összefüggésbe, és amelyekről kiderült, hogy az 5 - HT1A receptorok munkájával is kapcsolatban állnak, az utóbbi időben felkeltették a legnagyobb figyelmet .
A MAP kinázok szerepe a sejtnövekedés szabályozásában és életképességük fenntartásában, a különböző sejttípusok apoptózisának gátlásában jól ismert. [47] Ezen túlmenően köztudott, hogy a MAP kinázok kritikus jelentőséggel bírnak a központi idegrendszer neuronjainak növekedésének, fejlődésének és plaszticitásának szabályozásában is. A MAP kináz családba tartoznak az extracelluláris szignál aktivált kinázok 1 és 2 ( ERK1 és ERK2 , más néven p42 és p44 MAP kináz fehérjék), p38 MAP kináz (p38-MAPK) és c-Jun N-terminális kináz ( JNK ). A MAP kinázok teljes családja közül az 5-HT1A receptorok aktiválása befolyásolja legerősebben az ERK1 és ERK2 aktivitását. Normális esetben az ERK1/2-t a növekedési faktor receptorokhoz kapcsolódó tirozin-kinázok aktiválják. Ezek a receptorok aktiválják a kis GTPáz Ras -t . A Ras fehérje viszont aktiválja a Raf1 fehérjét . És már ez a fehérje foszforilálja és aktiválja a MAPK/ERK 1-es és 2-es kinázokat (MEK1 és MEK2). A MEK1 és MEK2 pedig olyan protein kinázok, amelyek szabályozzák az ERK1 és ERK2 aktivitását. A MEK aktiválása ERK foszforilációt eredményez. Az ERK aktiválása az ERK jelátviteli útvonaltól lefelé található protein kinázok többszörös aktiválását eredményezi, mint például a riboszomális S6 kináz ( RSK ), valamint a fehérje transzkripciós faktorok, például a Myc és a mitotikus aktivátor fehérjék , például a potenciális en:Elk1 onkogén aktiválódását. . A downstream ERK jelátviteli útvonal fehérjéinek foszforilációja a neuronokban különböző receptorok és ioncsatornák többszörös aktiválásához, különböző gének többszörös expressziójához és a neuroplaszticitás megnyilvánulásához vezet. Mindezeknek a jelenségeknek lehetnek külső viselkedési megnyilvánulásai. Egy érdekes példa a CREB transzkripciós faktor , az ERK kinázok egyik célpontja (szubsztrátja) aktiválása szerin/treonin protein kináz RSK által. A CREB transzkripciós faktor fehérjét jól tanulmányozták. Vizsgálták a génexpresszió szabályozásában betöltött szerepét, valamint az aktivitásában bekövetkezett változások és az általa szabályozott génexpresszió megfelelő változásainak szerepét olyan kóros állapotok kialakulásában, mint a stressz, a szorongás és a depresszió. A CREB aktivitásának az ERK jelátviteli útvonal általi szabályozása arra utal, hogy az ERK jelátviteli útvonal fontos szerepet játszhat a hangulat, a szorongás és a stresszszint szabályozásában. Az ERK jelátviteli útvonal aktivitásában bekövetkezett változások viselkedési hatásait számos laboratóriumban vizsgálták. Kimutatták, hogy a MEK-inhibitorok többféle viselkedésbeli változást indukálnak az állatokban, az állatfajtól függően, ami hiperaktív állapotot, fokozott vagy csökkent szorongás- és stresszszintet, valamint depresszióhoz hasonló viselkedést okoz. A MEK-gátlókról kimutatták, hogy blokkolják az antidepresszánsok viselkedési hatásait is. A MEK-inhibitorok viselkedési hatásainak ilyen sokfélesége annak tudható be, hogy a MEK/ERK jelátviteli útvonal egyidejűleg számos szabályozó fehérje és transzkripciós faktor aktivitását befolyásolja, amelyek az ERK-kinázok szubsztrátjai. Az ERK jelátviteli kaszkád aktiválásával összefüggő viselkedési hatások pontosabb meghatározása érdekében folytatni kell a kutatást, és pontosabban meg kell határozni az egyes fehérjék szerepét az egyes sejt működésének és viselkedésének szabályozásában. a szervezet egészének.
Az 5-HT1A receptorok azon képességét, hogy foszforilációjuk révén aktiválják az ERK1/2-t, először nem neuronokban, hanem 5-HT1A receptorokat is expresszáló sejtekben fedezték fel . Az 5-HT1A receptoroknak az ERK1/ 2 aktivitásra kifejtett hatása érzékeny a Gi fehérjék pertussis toxin általi gátlására. Ez arra utal, hogy az ERK jelátviteli útvonal aktiválása az 5-HT1A receptorok stimulálásakor egy G-protein-kapcsolt mechanizmust foglal magában. A növekedési faktor által kiváltott ERK aktiváláshoz hasonlóan az ERK 5-HT1A receptor által kiváltott aktiválását a kis GTPázok Ras és Raf aktiválása, valamint a MEK rajtuk keresztül történő aktiválása közvetíti. Ez a jelátviteli kaszkád közbülső lépésként kalmodulin-függő receptor endocitózist igényel. Ezen túlmenően, az ERK1/2 aktivációt az 5 - HT1A receptorok aktiválásakor nem neuronális sejtekben a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) és a foszfatidilkolin-specifikus foszfolipáz C (PLC) is közvetítheti. Ez az effektor kaszkád szintén G-fehérje függő. Azonban a G-protein-dependens foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) ERK-ba történő jelátvitelének részletei még nem teljesen ismertek az 5-HT1A receptorok aktiválása eredményeként.
Annak ellenére, hogy a nem neuronális sejtrendszerekben az 5-HT1 A receptorok szisztematikus és következetes aktiválása a MEK/ERK jelátviteli kaszkád aktiválásához vezet, az 5-HT1 A receptor aktiválásának hatása a MEK/ERK kaszkád aktivitására. és különösen az ERK1/2 aktivitása neuronális eredetű sejtekben a származási helytől és a neuronok differenciálódási fokától függően változhat. így különösen a hippocampusból származó, erősen differenciált HN2-5 sejtekben az 5-HT1A receptor agonisták fokozzák az ERK1/2 foszforilációt és fokozzák annak aktivitását. Kimutatták, hogy ez a hatás a kis GTPázok Ras és Raf aktivitásától, a MEK aktiválásától és az intracelluláris kalcium mobilizációjától függ. Ez az 5-HT1A receptor aktiváló hatás azonban nem található meg gyengén differenciált hippocampalis neuronok primer tenyészeteiben vagy embrionális rhomboencephalic neuronokban . Számukra az 5-HT1A receptorok aktiválása semleges az ERK1/2 aktivitás szempontjából (semmilyen módon nem befolyásolja azt). A raphe magoktól erősen differenciált neuronsejtekben pedig az 5-HT1A receptorok aktiválása az ellenkező hatáshoz vezet - a Gβγ- alegység által közvetített MEK-aktivitás gátlásához, valamint a foszforiláció és az ERK-aktivitás csökkenéséhez. Számos tényező befolyásolja , hogy a MEK/ERK jelátviteli kaszkád hogyan reagál az 5-HT1A receptorok aktiválására. Különösen úgy tűnik, hogy az 5- HT1A receptorok nagy sűrűsége a sejtfelszínen (amely gyakrabban fordul elő érett, nagymértékben differenciált sejtekben) szükséges az 5 - HT1A receptorok aktiválásához az ERK aktivitásra . Azonban az 5-HT1A receptorok típusa ( autoreceptorok, mint a raphe magokban, vagy heteroreceptorok, mint például a hippocampusban), előnyös kötődésük a G i / G o gátló fehérjék egyik vagy másik altípusához, és úgy tűnik, hogy ezen fehérjék jelenléte és elérhetősége a megfelelő sejtekben szintén befolyásolja az 5-HT1A receptorok aktiválására adott ERK-válasz természetét . Bár az 5 - HT1A receptor aktivációra adott ERK válasz egyik vagy másik típusát meghatározó tényezők még nem teljesen ismertek, fontos kutatási eredmény, amelyet mára elértek, az a felismerés, hogy az 5-HT1A receptor által közvetített MEK / ERK aktivitás szabályozása. - A jelátviteli út erősen szelektív és specifikus az idegsejtek származási területétől, korától, differenciálódási fokától függően. Ez különösen fontos annak fényében, hogy az agyban nagyon sok különböző típusú, 5-HT₂ A receptort expresszáló neuron található, és rengeteg különböző, jelentősen eltérő élettani funkciójú terület található, amelyek ilyen neuronokat tartalmaznak.
Számos tanulmány meggyőzően kimutatta, hogy a MEK/ERK jelátviteli útvonal aktiválása az 5-HT1A receptorok aktiválásakor nem univerzális válasz az agyban lévő összes neuron számára. Számos tanulmány kimutatta, hogy az 5-HT1A agonisták gyorsan, de átmenetileg növelik az ERK-foszforilációt a hipotalamuszban, és ez a hatás valószínűleg egy köztes lépés az 5-HT1A agonista által kiváltott bioszintézis indukciójában és az oxitocin felszabadulásában. , ACTH és prolaktin. Ezzel szemben az 5-HT1A agonisták csökkentik az ERK foszforilációt és az ERK aktivitást a hippocampusban. És bár az ERK-aktivitás negatív kötődése a hippokampuszban lévő 5-HT1A- receptorok aktivitásához való jelentőségét nem ismerjük pontosan, maga az ERK a gondolkodási és memóriafolyamatok kritikus szabályozójaként, valamint a folyamatok fontos közvetítőjeként ismert. szinaptikus plaszticitás. Valószínű, hogy az 5-HT1A receptor gátlása az ERK aktivitásban a hippocampusban szerepet játszhat az 5-HT1A receptor által közvetített változásokban a szinaptikus plaszticitásban, vagy megmagyarázza az 5-HT1A receptor aktiváció által kiváltott kognitív károsodást. Sokkal ellentmondásosabbak azok az eredmények, amelyek az ERK foszforiláció 5 - HT1A receptorainak szabályozását jellemzik az agy más területein, például az agykéregben, amygdalában, raphe magokban. Például egyes adatok szerint a frontális kéregben az 5-HT1 A agonisták fokozzák az ERK foszforilációt, míg más adatok szerint ott nem befolyásolják az ERK foszforiláció mértékét. A prefrontális kéregben az 5-HT₁A receptorok vagy az NMDA receptorok külön-külön nem befolyásolják az ERK aktivitást, de mindkét típusú receptor egyidejű aktiválása az ERK foszforilációjának csökkenéséhez és aktivitásának csökkenéséhez vezet. Ez arra utal, hogy az agykéreg neuronjaiban az ERK-aktivitás szabályozása szempontjából kritikus fontosságú a különböző neurotranszmitterek, receptorok és jelátviteli mechanizmusok közötti keresztkommunikáció, amely a hatást koordinálja. Az 5-HT1A receptorok aktivitása és az agykéregben a MEK/ERK jelátviteli kaszkád aktivitása közötti kapcsolat tisztább megértése érdekében részletesebb tanulmányokat kell végezni ezen kapcsolatokról a kéreg különböző területein és a különböző típusú agykérgi neuronokban. szükséges. Ellentétben azokkal a tanulmányokkal, amelyek kimutatták, hogy a raphe magok izolált, erősen differenciált neuronjaiban az 5-HT1A receptorok aktiválása az ERK -aktivitás csökkenéséhez vezet, kimutatták, hogy az 5-HT1A agonisták élő szervezetbe juttatása . az ERK-aktivitás rövid távú növekedéséhez vezet a dorsalis részen .raphe nucleus - ez a hatás teljesen ellentétes az ugyanazon sejtek tenyészetében megfigyelt hatásokkal. Ezen túlmenően a raphe magokban lévő 5-HT1A autoreceptorok szelektív aktiválása ( és sok van belőlük) közvetve befolyásolhatja a MEK/ERK jelátviteli útvonal aktivitását az agyban a szerotonin felszabadulás szabályozásán keresztül más területeken. az agy. Így az ERK-aktivitás szabályozása az 5-HT1A- receptorok által az agyban nagyon összetett és sokrétű, és az agy különböző területein és a különböző típusú neuronok esetében eltérő. Az ERK-aktivitás 5- HT1A receptorok általi specifikus szabályozásának részleteinek tisztázása az agy különböző területein, további kísérletek az 5-HT1A receptorok lokális aktiválásával az agy bizonyos területein, valamint kísérletek transzgenikus egerekkel térbeli és időbeli térben. az 5-HT1A- receptorok módosításai .
Figyelembe véve az 5 - HT1A receptorok kifejezett hatását a hangulat, a szorongás, a memória és a kognitív funkciók szabályozására, valamint az 5 - HT1A receptorok ERK aktivitásra gyakorolt kifejezett régió- és típusspecifikus hatását mutató adatok rendelkezésre állását. Különböző típusú neuronok esetében további vizsgálatot érdemel az ERK szerepe az 5-HT1A receptorok viselkedési hatásainak közvetítésében és a neuronális aktivitás szabályozásában, valamint e fontos 5-HT1A receptorok aktivitásának közvetlen farmakológiai modulációjának lehetséges terápiás lehetőségei. HT1A receptor által szabályozott jelátviteli kaszkád alacsonyabb szinteken (bizonyos intracelluláris kapcsolatok szintjén, és nem az 5-HT1A receptor szintjén ).
PI3K/Akt jelátviteli útvonalAz 5-HT1A altípushoz tartozó szerotonin receptorok egy másik jelátviteli útvonal aktiválására is képesek, amelyet általában különféle növekedési faktorok aktiválnak, az úgynevezett PI3K / Akt jelátviteli útvonalat . Amikor a tirozin-kináz receptorokat növekedési faktorok aktiválják, PI3K -t vesznek fel (aktiválódnak tirozin -foszforilációval ) . Az aktivált PI3K viszont aktiválja a foszfoinozitid-függő kinázt (PDK). Az aktivált PDK pedig foszforilálja és aktiválja az Akt . Az Akt fehérje jól ismert, mint a sejtnövekedés és a túlélés szabályozója, valamint olyan faktor, amely ellensúlyozza az apoptózist és elősegíti a mitotikus aktivitást. Az Akt fehérje növekedési faktorok általi aktiválása közvetíti az inzulin által kiváltott szövetnövekedést, és növeli a sejtek rezisztenciáját a pro-apoptotikus hatásokkal szemben. A központi idegrendszerben az Akt fehérje a legfontosabb effektor fehérje a jelátviteli kaszkádokban, amelyek a neurotrofinok és különféle neurotranszmitterek hatását valósítják meg . Az ERK -hoz hasonlóan az Akt fehérje egy széles alapú multispecifikus protein kináz , amely számos szubsztrát célpontot foszforilál, beleértve a PI3K / Akt downstream effektor jelátviteli útvonal protein kinázokat , különböző fehérje transzkripciós faktorokat és más szabályozó fehérjéket .
A glikogén szintetáz kináz 3 (GSK3) egy olyan protein kináz , amelyet elsősorban az Akt fehérje foszforilál és inaktivál , de számos más protein kináz , például protein kináz C vagy protein kináz A ( cAMP - függő) is foszforilálhatja és inaktiválhatja. A glikogén szintetáz kináz 3 (GSK3) potenciális molekuláris célpont számos mentális betegségben , elsősorban érzelmi rendellenességekben. Közelebbről, a normotímiás lítiumról ismert , hogy szelektív GSK3 inhibitor . A GSK3 farmakológiai módszerrel történő gátlása vagy egy GSK3 -tól megfosztott transzgénikus egér tenyésztése utánozza az antidepresszánsok és az antimániás gyógyszerek ( normotímiás és antipszichotikumok ) hatását. Ezzel szemben a GSK3 diszregulációja olyan viselkedési rendellenességeket eredményez az állatokban , amelyek mániához és depresszióhoz hasonlítanak .
Az Akt foszforilációs szubsztrátok másik érdekes csoportja az úgynevezett Forkhead-box-O transzkripciós faktorok (más néven FoxOs). A növekedési faktorok által aktivált Akt fehérje foszforilálja és inaktiválja a FoxO-kat, ezáltal a sejtmagból a citoplazmába exportálódnak , ahol nem befolyásolják a DNS- transzkripciót . Mind a gerincteleneknél (különösen a rovaroknál , mint a Drosophila gyümölcslégy ) és a magasabb rendű állatoknál a FoxOs fehérjék szintén foszforiláción és inaktiválódáson mennek keresztül, amikor az 5-HT₁A receptoron és a PI3K / Akt - függő mechanizmuson keresztül szerotoninnak vannak kitéve. Különösen kimutatták, hogy ennek a fehérjének az agyban gyakori FoxO3a altípusa inaktiválható, ha imipramin hatásának van kitéve, és leszabályozható (csökkent aktivitás és expressziós szint), ha lítium - ionoknak van kitéve . Ezenkívül a FoxO-hiányos transzgenikus egerek olyan viselkedést mutatnak, amelyek az antidepresszánsokat és/vagy szorongásoldó szereket kapó egerekre jellemzőek .
Így a különböző fehérjék aktivitásának szabályozása a PI3K / Akt jelátviteli útvonalon nemcsak a neuronok növekedésében és fejlődésében, valamint apoptózissal szembeni rezisztenciájában játszik fontos szerepet , hanem az idegsejtek aktivitásának fenntartásában és a neuronok szabályozásában is. viselkedési válaszok, és ez a jelátviteli út láthatóan fontos az 5 - HT1A receptorok antidepresszáns és szorongásoldó hatásának megvalósításához is.
A neuronokon kívüli sejtekben a heterológ 5-HT1A receptorok aktiválása természetesen növeli az Akt fehérje foszforilációját és aktivitását. Az ERK fehérje szabályozásához hasonlóan az Akt 5-HT1A receptorok általi szabályozását a G i /Go és a PI3K és Ras downstream effektor kaszkádjai közvetítik . Ezenkívül az Akt aktiválódását az 5-HT1A receptorok aktiválásakor megakadályozza a ciklikus AMP koncentrációjának növekedése a sejtben (például néhány más receptor egyidejű aktiválása miatt, amelyek inkább stimulálják, mint gátolják az adenilát-cikláz aktivitását ). és a protein kináz A megfelelő aktiválása. A cAMP felhalmozódásának az Akt aktivitásra gyakorolt hatását a protein kináz A gátlása vagy inaktiválása megakadályozza vagy visszafordítja . Ez azt sugallja, hogy az 5-HT1A receptorok aktiválása indukálta az adenilát-cikláz aktivitás gátlását a sejt cAMP - tartalmának megfelelő csökkenésével és a protein kináz A aktivitása szintén egyike azon mechanizmusoknak, amelyek révén az 5-HT1A receptorok aktiválódása fokozódik . Akt tevékenység . Ez összhangban van más adatokkal, amelyek azt mutatják, hogy a cAMP felhalmozódása a sejtben Akt defoszforilációt és inaktivációt okozhat a protein kináz A (PKA) aktiválása és a protein foszfatázok, köztük a protein foszfatáz 1 PKA-függő aktiválása révén .
Kimutatták, hogy az 5-HT1A receptor agonisták folyamatosan növelik az Akt foszforilációját és aktivitását különböző eredetű neuronokban, beleértve a hippocampális eredetű HN2-5 különböző fokú differenciálódást és érettséget, az elsődlegesen rosszul differenciált hippocampális neuronokat és az elsődleges magzati neuronrombókat . . A nem neuronális eredetű sejtekhez hasonlóan az Akt fehérje 5 -HT1 A receptorok aktiválása G-fehérje -függő folyamat, érzékeny a pertussis toxin G i gátlására és fokozott adenilát cikláz aktivitására, valamint a cAMP koncentrációra és aktivitásra . általa protein kináz A. Az Akt fehérje aktiválódásának ezt a folyamatát az 5 - HT1A receptorok aktiválásának hatására a PI3K aktivitás növekedése , valamint az adenilát-cikláz aktivitás gátlása, a ciklikus AMP koncentrációjának csökkenése és a fehérje gátlása közvetíti. kináz A aktivitás . Így részben a PI3K , részben a „kanonikus” adenilát-cikláz mechanizmus közvetítésével az Akt fehérje szabályozása és a PI3K / Akt jelátviteli kaszkád mögöttes kapcsolatai valószínűleg szintén az egyik fontos mechanizmus, amely közvetíti a viselkedési és fiziológiai folyamatokat. Az 5-HT1A receptor aktiválásának hatásai .
Az Akt fehérje szabályozására az emlősök agyában normál fiziológiás körülmények között az 5 - HT1A receptorok aktivitása révén még nem sikerült közvetlen bizonyítékot szerezni. Azonban sok közvetett bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy az 5-HT1A receptorok részt vesznek az Akt fehérje aktivitásának szabályozásában és általában a PI3K / Akt jelátviteli kaszkádban . Például az 5-HT1A agonista 8-OH-DPAT egereknek történő beadása jelentősen megnövelte a GSK3 fehérje N-terminális szerincsoportjainak foszforilációját , és a GSK3 fehérje az Akt fehérje egyik fő célpontja-szubsztrátja . Ezt a hatást az egér agyában is megfigyelték , több területen. Ezenkívül kimutatták, hogy a GSK3 foszforiláció szerotonin által kiváltott növekedése specifikusan az 5-HT1A receptorokon keresztül történik (nem más típusú szerotonin receptorokon ), és az 5 - HT1A receptor antagonisták blokkolják . Ezenkívül kimutatták, hogy az egér agyában a szerotoninszint emelkedése ( antidepresszánsok , lítium , L-triptofán bevezetésével) az Akt fehérje foszforilációjának és aktivitásának növekedéséhez vezet - ezt a hatást sikerült megakadályozni. PI3K inhibitor bejuttatásával az agykamrákba . Azonban egyik tanulmány sem szolgáltat közvetlen bizonyítékot arra, hogy az 5-HT1A receptorok szabályozzák az Akt fehérje aktivitását normál fiziológiai körülmények között az emlős agyában . Az sem ismert, hogy az 5-HT1A receptorok hatása az Akt fehérje aktivitására régió- és/vagy típus-specifikus-e a neuronok típusára , mint az ERK fehérjék esetében . További vizsgálatokra van szükség ahhoz is, hogy véglegesen meghatározzuk, milyen szerepet játszik az 5-HT1A receptorok általi PI3K/Akt jelátvitel szabályozása az 5 - HT1A receptorok neuronális aktivitásra és az állatok viselkedésére gyakorolt hatásának általános képében .
Mindezek az adatok összességében azt sugallják, hogy az 5-HT1A receptorok nemcsak a kanonikus G i / G o által közvetített jelátviteli kaszkád aktiválásához kapcsolódnak, beleértve az adenilát-ciklázt , a cAMP -t és a protein kináz A -t , hanem a G-protein- függő ionok aktiválódását is. káliumcsatornákat ( GIRK ), hanem további jelátviteli kaszkádok aktiválásával is, amelyek általában sejtnövekedési faktorokkal, valamint a neuronális plaszticitás, a sejtek növekedésének és fejlődésének modulálásával, valamint apoptózissal szembeni rezisztenciájukkal kapcsolatosak - különösen az ERK jelátvitel aktiválásával. útvonal és a PI3K jelátviteli útvonal / Akt . További kutatásokra van szükség annak részletes feltárásához, hogy ezek a jelátviteli kaszkádok milyen sejttípus- és régióspecifikusak a különböző agyi régiókban , és hogyan közvetítik az 5-HT₁A receptor hatásának különböző fiziológiai és viselkedési vonatkozásait . Az 5-HT1A receptorról a sejtbe történő jelátviteli mechanizmusok jobb megértése új gyógyszercélpontok felfedezéséhez , és végső soron új gyógyszerek (különösen szorongásoldók és antidepresszánsok ) kifejlesztéséhez vezethet a betegséggel összefüggő kóros állapotok kezelésére. az 5-HT1A - receptorok vagy intracelluláris kaszkádjaik rendellenes működése (és ezek olyan állapotok, mint a szorongás , depresszió ).
Az 5-HT1A altípusú receptorok a neuromodulációban (a központi idegrendszeri aktivitás modulálásában) vesznek részt . Ezeknek a receptoroknak az agonisták általi aktiválása különösen a központi hatásmechanizmusok, valamint a perifériás értágulat indukálása és a vagus ideg aktivitásának stimulálása révén a vérnyomás és a szívfrekvencia csökkenéséhez vezet . [48] Ezek a hatások a medulla oblongata vazomotoros ( pressor ) központjában , annak rostralis-ventrolaterális részében található 5-HT1A receptorok aktiválódásának eredménye. [48] Az urapidil, a szimpatolitikus vérnyomáscsökkentő gyógyszer nemcsak α1-adrenerg antagonista és α2 - adrenerg agonista , hanem 5 - HT1A receptor agonista is. Az 5-HT1A receptor agonista tulajdonságairól kimutatták, hogy hozzájárulnak vérnyomáscsökkentő hatásához. [49] [50] A felületes bőrerek értágulata a központi 5-HT1A receptorok aktiválása révén fokozza a hőátadást ( hőátadást ) a testfelszínről , és ezáltal hozzájárul a testhőmérséklet csökkenéséhez . [51] [52]
A központi 5-HT1A receptorok aktiválódása a kékes foltban a noradrenalin felszabadulás növekedését vagy csökkenését okozza, az állat típusától függően - emberben és más főemlősökben, csökkenést, patkányokban és más rágcsálókban - növekedést. . A kékes foltból leszálló noradrenerg hatások pedig modulálják az Edinger-Westphal szemmotoros magokban lévő posztszinaptikus α2-adrenerg receptorok aktivitását, amelyek viszont a szem ciliáris izmaihoz adnak át parancsokat az oculomotor idegek szimpatikus rostjain keresztül. Így a központi 5-HT1A receptorok stimulálása emberekben és más főemlősökben a noradrenerg neurotranszmisszió csökkenéséhez vezet az Edinger-Westphal szemmotoros magokban és pupilla-szűkülethez ( miózis ) , patkányokban és más rágcsálókban pedig a noradrenerg neurotranszmisszió növekedéséhez. neurotranszmisszió az Edinger-Westphal magokban Vesztfáliai és kitágult pupillák ( mydriasis ). [53] [54] [55]
Az 5-HT1A agonisták , például a buspiron [56] és a flesinoxan [57] hatékonyan csökkentik a szorongás [58] és a depresszió [59] tüneteit . A buspiron és a tandospiron a világ különböző országaiban engedélyezett ezekre a célokra. Más 5-HT1A agonisták , mint például a gepiron [60] , a flesinoxan [61] , a flibanszerin [62] vagy a naluzotán [ 63] a fejlesztés és a kutatás különböző szakaszaiban vannak (vagy a múltban fejlesztették ki és tanulmányozták őket, de a fejlesztés már történt ilyen vagy olyan okok miatt leállították), azonban jelenleg egyikük sem fejezte be a teljes fejlesztési és kutatási ciklust, és nem kapott engedélyt a humán klinikai felhasználásra. Az atipikus antipszichotikumok némelyike, mint például az aripiprazol [64] , szintén részleges 5-HT1A receptor agonisták, és néha alacsony dózisban használják a standard antidepresszánsok , különösen az SSRI -k , TCA -k fokozására (hatásfokozására, potencírozására) [65] .
Az 5-HT1A - preszinaptikus autoreceptorok deszenzibilizációja és a posztszinaptikus 5-HT1A - receptorok fokozott aktivitása az agyi szinapszisok teljes szerotonintartalmának bizonyos mechanizmusok által okozott növekedése következtében (akár a szerotonin bioszintézisének növekedéséről van szó a lítiumkészítmények hatása vagy a prekurzorok szervezetbe való fokozott szerotonin- triptofán vagy 5-hidroxi- triptofán bevitelének hatása alatt , vagy a szerotonin újrafelvétel blokkolása SSRI -k , TCA -k használatakor, vagy a szerotonin monoamin-oxidáz enzim általi lebontásának blokkolása MAOI -k alkalmazásakor , vagy a preszinaptikus „fékező” α₂-heteroadrenerg receptorok blokkolása a szerotonin neuronokon mirtazapin alkalmazásakor , stb.) - a fenti vegyület, mind a gyógyszerek, mind az étrend-kiegészítők antidepresszáns hatásának megvalósításának egyik fontos mechanizmusa. [66] Ezenkívül egyes antidepresszánsok, például a trazodon , a nefazodon, a vilazodon, a vortioxetin közvetlen és azonnali 5-HT1 A agonista hatást fejtenek ki, ami valószínűleg szintén hozzájárul az antidepresszáns hatásukhoz, valamint blokkolja a monoaminok újrafelvételét és egyéb hatásokat.
Azt is tartják, hogy az 5-HT₂ A receptorok aktiválódása és az ezzel járó oxitocin szekréció növekedése minden valószínűség szerint fontos szerepet játszik a „proszociális” (szocializáló), gyors antidepresszáns, szorongásoldó és eufórikus hatás megvalósításában. szerotonin felszabadulását okozó szerek, mint például az MDMA . [67] [68]
Az 5-HT1A altípusú receptorok a dorsalis raphe magokban az NK1 receptorokkal (a neurokinin-1 receptoraival, más néven P anyaggal) együtt lokalizálódnak (a közelben, ugyanazon a sejten). Kimutatták, hogy az 5-HT1A receptorok képesek gátolni az NK1 felszabadulását a peptiderg neuronokból, valamint csökkentik az NK1 receptorok érzékenységét endogén ligandumaikkal szemben. Az NK1-közvetített neurotranszmisszió csökkenése pedig másodsorban csökkenti a noradrenerg neurotranszmissziót az agy megfelelő területein. [69] [70] Az NK1-közvetített neurotranszmisszió pedig részt vesz az émelygés és hányás , a fájdalomérzékenység , valamint az izgalom és a szorongás szabályozásában . Ennek eredményeként az antidepresszáns és szorongásoldó hatások mellett az 5-HT1A receptorok agonisták általi aktiválása hányáscsillapító hatáshoz [71] [72] és fájdalomcsillapító hatáshoz is vezet [73] [74] . Ezen hatások egésze vagy egy része részben vagy egészben az NK1 által közvetített neurotranszmisszió aktivált 5 - HT1A receptorok általi gátlásától függhet. Ezzel szemben a legújabb NK₁ antagonistákat, amelyeket jelenleg főként hányinger és hányás kezelésére használnak hányinger és hányás kezelésére a sugárterápiában és a rosszindulatú daganatok kemoterápiájában , szintén a közelmúltban vizsgálják, mint potenciális új szereket a szorongás és a depresszió , valamint a depresszió kezelésében. fájdalom szindrómák .. [75]
Kimutatták, hogy az 5-HT1A receptorok aktiválása növelheti a dopamin felszabadulását a mediális prefrontális kéregben, a striatumban és a hippocampusban . Ezek a hatások hasznosak lehetnek a skizofréniás és Parkinson-kóros betegek állapotának javításában . [76] [77] Ahogy fentebb említettük, az atípusos antipszichotikumok egy része részleges 5-HT1A receptor agonisták. Erről a tulajdonságról kimutatták, hogy növeli a skizofrénia klinikai hatékonyságát, különösen a negatív, kognitív és depressziós tünetekkel kapcsolatban, és növeli "atipikusságukat" (csökkenti az extrapiramidális mellékhatások valószínűségét). [76] [78] [79]
A dopaminerg neurotranszmisszió fokozása ezekben az agyi régiókban szintén fontos szerepet játszhat a posztszinaptikus 5-HT1A receptorok aktiválásakor megfigyelhető antidepresszáns és szorongásoldó hatások megvalósításában ( közvetlenül, mint az 5-HT1A receptor agonisták alkalmazásakor, vagy közvetetten). a szerotoninszint növekedése révén, mint például az antidepresszánsok, lítium, szerotonin prekurzorok esetében). [80] [81]
Ugyanakkor az 5-HT1A receptorok túlzott stimulációja , amely szerotonerg gyógyszerek szedése során jelentkezik, felelős egy ritka, de veszélyes mellékhatás - a szerotonin szindróma - előfordulásáért (különösen annak megnyilvánulásaiért, mint a hiperaktivitás , hiperreflexia és szorongás) [82 ] ] .
Kimutatták, hogy az 5-HT₁A receptorok aktiválása megzavarhat bizonyos memóriafunkciókat (ez mind a deklaratív, mind a nem deklaratív memóriára vonatkozik) és a tanulási képességet (az új információk kódolásának és tárolásának mechanizmusának megzavarása miatt) , a glutamát és az acetilkolin felszabadulásának gátlása miatt az agy különböző területein . Lehetséges, hogy ez a hatás áll az antidepresszánsok memóriára gyakorolt néha megfigyelt káros hatásai mögött. [83] Ugyanakkor ismeretes, hogy az 5-HT1A receptorok aktiválása javíthatja a prefrontális kéreggel kapcsolatos kognitív funkciókat (és szkizofrénia és depresszió esetén károsodott), valószínűleg a dopamin és acetilkolin tartalom növekedése miatt. a prefrontális kéreg . [84] Ezzel szemben az 5-HT1A receptor antagonistákról , például a lekozotánról kimutatták, hogy javítják a tanulás és a memória bizonyos aspektusait, legalábbis patkányoknál, és ennek eredményeként jelenleg is vizsgálják őket, mint potenciális gyógyszerjelölteket az Alzheimer-kór kezelésében . [85]
Az 5- HT₁A receptor aktiválásának egyéb tudományos vizsgálatokban megfigyelt eredményei a következők:
Az 5-HT₁A receptorok aktiválása különböző hormonok kiválasztását idézi elő , beleértve a kortizolt , ACTH -t , oxitocint , prolaktint , szomatotropint , β-endorfint . [101] [102] [103] [104] Az 5-HT 2 receptorokkal ellentétben az 5-HT 1 A receptorok aktiválása nincs hatással a vazopresszin vagy renin szekrécióra . [101] [102] Feltételezhető, hogy az oxitocin szekréció hozzájárulhat az 5-HT1A receptorok aktiválásakor megfigyelhető proszociális, antiagresszív, szorongásoldó hatásokhoz . [68] A β-endorfin szekréciója hozzájárulhat az antidepresszáns, szorongásoldó és fájdalomcsillapító hatásokhoz. [105]
A receptorok (beleértve az 5-HT1 A altípusú receptorokat is ) elhelyezkedhetnek a sejttesten, annak dendritjein , axonjain , valamint az idegvégződések és szinapszisok preszinaptikus és posztszinaptikus oldalán is . A testen található receptorokat, axonokat és dendriteket szomatodendriteknek nevezzük. Azokat, amelyek a szinaptikus hasadék preszinaptikus oldalán helyezkednek el, preszinaptikusnak, azokat, amelyek a posztszinaptikus oldalon helyezkednek el, posztszinaptikusnak nevezzük. A preszinaptikus oldalon lévő receptorokat, amelyek ugyanarra a neurotranszmitterre érzékenyek, amelyet egy adott idegsejt egy adott szinaptikus hasadékba bocsát ki, [preszinaptikus] [gátló], autoregulációs receptoroknak (vagy egyszerűen [preszinaptikus] [gátló] autoreceptoroknak) nevezzük. Ezek a preszinaptikus autoreceptorok kulcsfontosságú szerepet töltenek be az ultrarövid negatív visszacsatolási hurokban: az egyik vagy másik neurotranszmitter felszabadulása egy neuron által önmagán stimulálja a „gátló” autoreceptorokat, aminek következtében e neurotranszmitter szinapszisba való további felszabadulása gátolt. , megakadályozzák, és/vagy annak újrafelvétele aktiválódik. Így a preszinaptikus autoreceptorok 5-HT1A - val történő stimulálása gátolja a szerotonin felszabadulását az idegvégződésekben és a szinapszisokban. A helyzetet tovább bonyolítja, hogy a preszinaptikus (szabályozó) autoreceptorok érzékenyebbek, mint a posztszinaptikus (effektor) receptorok, ráadásul a preszinaptikus oldalon több van belőlük (sűrűségük nagyobb), ezért aktiválódásukhoz alacsonyabb elegendő a szerotonin (vagy más agonista) koncentrációja a szinapszisban. Ez felülről hatékonyan korlátozza a szerotonin preszinaptikus sejt általi maximális lehetséges felszabadulását és a posztszinaptikus sejt maximális lehetséges szerotonerg stimulációját minden egyes esetben. Emiatt az 5-HT1A receptor agonisták általában kétfázisú dózis-válasz görbével rendelkeznek. Alacsony dózisokban elsősorban az érzékenyebb és nagyobb mennyiségben előforduló preszinaptikus 5 -HT1A autoreceptorokat stimulálják , ezáltal csökkentve a szerotonin felszabadulását a szinapszisba, és végső soron csökkentve a posztszinaptikus sejtek szerotonerg stimulációját és általában a szerotonerg neurotranszmissziót. Nagyobb dózisban pedig tovább csökkentik az endogén szerotonin felszabadulását (a preszinaptikus autoreceptorok még erősebb aktiválódása, valamint egyéb, kevésbé érzékeny és hosszabb visszacsatolási hurkok bevonása miatt), ugyanakkor növelik az aktivitást. posztszinaptikus 5-HT₁A receptorokat úgy, hogy közvetlenül stimulálja ezeket a (magas) koncentrációkat az endogén agonista szerotonin helyett. Egyes 5-HT1A receptor antagonisták, mint például a pindolol , hasonló kétfázisú viselkedést mutatnak – kis dózisokban túlnyomórészt blokkolják a preszinaptikus 5-HT1A gátló autoreceptorokat, ezáltal fokozzák a szerotonin felszabadulását a szinapszisba és fokozzák a szerotonerg neurotranszmissziót, és nagy dózisokban elkezdik blokkolni a posztszinaptikus 5-HT1A receptorokat is, megzavarva a szerotonin endogén neurotranszmitter működését és csökkentve a szerotonerg transzmissziót.
A szerotonin szinapszisba történő felszabadulásának ezt a preszinaptikus gátló autoreceptor által közvetített gátlását feltételezték, mint az egyik fő oka annak, hogy a szerotoninerg antidepresszánsok, például az SSRI -k , TCA - k és MAOI -k terápiás hatásának kezdete jellemzően 2-3 héttel késik . [106] A preszinaptikus autoreceptorokat először kellően deszenzitizálni (le kell szabályozni), mielőtt a szerotonin koncentrációja a szinapszisokban, az extracelluláris térben jelentős mértékben megemelkedhet antidepresszánsok hatására. [106] [107] Bár a preszinaptikus autoreceptorokat némileg deszenzitizálja a hosszan tartó, krónikus antidepresszáns kezelés, mégis nagyon hatékony limitátorok, amelyek megakadályozzák a szinaptikus szerotonin koncentráció jelentős növekedését. [106] Emiatt a modern kutatók olyan antidepresszánsokat keresnek, amelyek egyesítenék a szerotonin újrafelvétel-gátlók és a preszinaptikus 5-HT1A autoreceptorok antagonistái vagy részleges agonistái ( hogy „kikapcsolják” ezt a zavaró negatív visszacsatolási mechanizmust) és/vagy agonisták tulajdonságait. posztszinaptikus 5-HT1A receptorok (hogy hatékonyan megkerülje ezt a mechanizmust a kívánt receptorok közvetlen stimulálásával). Feltételezhető, hogy az ezeket a tulajdonságokat kombináló gyógyszerek a meglévő antidepresszánsokhoz képest előnyt jelenthetnek a hatékonyságban és/vagy a hatás kezdetének gyorsaságában, vagy bizonyos mellékhatások (pl. szexuális) gyakoriságában. Ilyen gyógyszerek például a vilazodon és a vortioxetin . [108]
Ellentétben a legtöbb antidepresszánssal, amelyek csak elég hosszú használat esetén növelik meg a szinaptikus szerotoninszintet, és az autoregulációs mechanizmusok miatt még a terápia elején csökkentik is, a szerotonin-felszabadító szerek (SRA-k), mint például az MDMA és a fenfluramin képesek megkerülni a szerotonin autoregulációs mechanizmusait, például az 5- HT₁A autoreceptorok . Ezt úgy teszik, hogy közvetlenül a neuronális szerotonin felszabadulási mechanizmusokra hatnak, és az autoreceptor gátlásától függetlenül szerotonin felszabadulását idézik elő. [109] Ennek eredményeként a szerotonin-felszabadító szerek azonnali és sokkal nagyobb mértékű növekedést okoznak a szinapszisokban a szerotonin szintjében, mint az antidepresszánsok használata esetén. Az SVA-val ellentétben az antidepresszánsok, legyenek azok SSRI-k, MAOI-k vagy TCA-k, az autoregulációs mechanizmusok miatt általában csökkentik a szinaptikus szerotoninszintet a terápia kezdetén, és több hetes kezelést igényelnek, hogy a szerotoninszint emelkedni kezdjen, és több. héttel kell várni arra, hogy a szerotoninszint elérje a maximális platót, amely adott dózisú antidepresszáns mellett lehetséges, és a klinikai hatás az olyan állapotokkal kapcsolatban, mint a depresszió vagy a szorongás, teljes mértékben megnyilvánul. [110] [111] Emiatt az úgynevezett "szelektív szerotonin-felszabadító ágensek" (SSRA-k), mint például az MDAI és az MMAI (az MDMA módosított analógjai vagy származékai), mint lehetséges új jelöltek az antidepresszáns gyógyszerek számára, amelyek valószínűleg gyorsabban jelentkeznek. hatás és nagyobb klinikai hatékonyság a meglévő antidepresszánsokhoz képest. [110]
Az 5- HT1A receptor agonisták kellően nagy dózisai szintén hatékonyan megkerülhetik a preszinaptikus 5-HT1A autoreceptor által kiváltott szerotoninfelszabadulás gátlást, és növelhetik a szerotonerg neurotranszmissziót azáltal, hogy a szerotonin helyett közvetlenül stimulálják a posztszinaptikus (effektor) 5-HT1A receptorokat . Azonban a CVA-val ellentétben az 5-HT1A receptor agonisták nem képesek megkerülni a preszinaptikus 5-HT1A receptorok gátló hatásait, amelyek heteroregulátor receptorként (heteroreceptorként) helyezkednek el a nem szerotonerg szinapszisokban (pl. noradrenerg, dopaminerg vagy glutamáterg) nincsenek posztszinaptikus 5-HT₁A receptorok . Ezekben a szinapszisokban a szerotonin általában gátolja más mediátorok, például noradrenalin, dopamin vagy glutamát felszabadulását az 5 - HT1A heteroreceptorokon keresztül. Az 5-HT1A agonisták ugyanezt teszik a szerotonin helyett. Ennek a heterogátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert, de úgy gondolják, hogy korlátoznia kell a "tiszta" 5-HT1A agonisták klinikai hatékonyságát és a valós gyakorlatban (és nem állatkísérletekben) antidepresszánsként való alkalmazhatóságukat. Valószínűleg ahhoz, hogy hatékony antidepresszáns lehessen, a gyógyszernek az 5-HT1A agonista aktivitásán kívül más olyan tulajdonságokkal is kell rendelkeznie, amelyek hasznosak az antidepresszánsok számára (például gátolja a monoaminok újrafelvételét vagy agonista vagy antagonista). a szerotonin receptorok néhány más altípusa, például a vilazodon vagy a vortioxetin ). Azonban viszonylag "tiszta" 5-HT1A agonisták (például buspiron) vagy olyan szerek, amelyek többek között 5-HT1A agonista hatással rendelkeznek (számos atípusos antipszichotikum, különösen az aripiprazol , valamint a yohimbin , lisurid). hatásos a hagyományos antidepresszánsok adjuvánsaként (kiegészítőjeként), hatásuk fokozására (potencírozására) és/vagy a hatás kifejlődésének felgyorsítására, azaz potencírozóként (augmentátorként).
Az 5-HT1A altípusú receptorfehérjét a HTR1A gén kódolja . Ennek a génnek számos polimorfizmusát találták emberben. Egy 2007 -es tanulmány a HTR1A gén 27 egynukleotidos polimorfizmusát sorolja fel, amelyeket addig fedeztek fel . [112] Az eddigi legtöbbet tanulmányozott egynukleotidos polimorfizmusok a C-1019G (rs6295), C-1018G, [113] Ile28Val (rs1799921), Arg219Leu (rs1800044) és Gly22Ser (rs1799920). [112] Néhány további tanulmányozott egyetlen nukleotid polimorfizmus a Pro16Leu, a Gly272Asp és a szinonim G294A (rs6294) polimorfizmus. Ezeket a genetikai polimorfizmusokat tanulmányozták a mentális betegségekkel való lehetséges kapcsolatuk szempontjából, de egyértelmű és egyértelműen értelmezhető eredményeket nem kaptak. [112]
Az 5-HT₁ A altípusú receptorok kölcsönhatásba lépnek a BDNF -fel (agyi eredetű neurotróf faktor), amely jelentős szerepet játszhat a hangulat, az érzelmi állapot és a szorongásszint szabályozásában, valamint a memória és a kognitív funkciók szabályozásában. [114] [115]
Az 5-HT1A receptorok eloszlása az emberi agyban pozitronemissziós tomográfia segítségével láthatóvá tehető radioaktívan jelölt szén - 11 ( 11 C) radioligand WAY-100,635 segítségével. [116]
Egy tanulmány különösen azt találta, hogy a jelzett 11 C radioligand megnövekszik az elhízás és a 2 - es típusú diabetes mellitus esetén. Tekintettel arra, hogy az 5-HT1A receptorok számának (szenzibilizációjuk vagy felszabályozásuk) azonos növekedése figyelhető meg a depresszióban és a szorongásban, ez a megállapítás részben megmagyarázhatja a depresszió és a szorongás megnövekedett gyakoriságát elhízott vagy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. valamint a depressziós és szorongó betegek fokozott hajlamát az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulására. Lehetséges, hogy ezekben az állapotokban közös sejtmechanizmusok játszanak szerepet. [117] Egy másik PET-vizsgálatban negatív korrelációt találtak a raphe magokban , a hippocampusban és az agykéregben található 5-HT1A receptorok száma és az önkéntesek által a testen kívüli vagy más "lelki" élményről adott információ között. . [118] A tríciummal (a hidrogén radioaktív izotópja – 3 H) jelölt WAY-100 635 ligandum autoradiográfiás módszerben is használható. Megnövekedett számú 5-HT1A receptort mutattak ki skizofrén betegek frontális kéregében . [119]
| Monoamin neurotranszmitter receptorok | |
|---|---|
| Szerotonin receptorok |
|
| Adrenoreceptorok |
|
| dopamin receptorok | |
| Hisztamin receptorok | |
| Melatonin receptorok |
|
| Nyom amin receptorokat |
|