H3 hisztamin receptor

A H 3 -hisztamin receptor (röv. H 3 ), egyben H 3 -receptor is - egy integrált membránfehérje , a hisztamin receptorok 4 típusának egyike, a G-proteinhez kapcsolódó rodopszinszerű receptorok szupercsaládjába tartozik . A hisztamin megkötése révén aktiválódik . A HRH3 fehérjét kódoló gén a 20. kromoszóma hosszú karján (q-karján) található . A fehérje 445 aminosavból álló szekvenciából áll , molekulatömege 48 671 Da [1] .

A H 3 receptor a központi idegrendszerben és kisebb mértékben a perifériás idegrendszerben expresszálódik, ahol autoreceptorként működnek a preszinaptikus hisztaminerg neuronokban, és szabályozzák a hisztamin forgalmát a hisztamin gátlásával és visszacsatoláson keresztül történő felszabadításával [2] . A H3 receptorról kimutatták, hogy preszinaptikusan gátolja számos más neurotranszmitter felszabadulását (azaz gátló heteroreceptorként működik), beleértve, de nem kizárólagosan a dopamint , a GABA -t , az acetilkolint , a noradrenalint , a hisztamint és a szerotonint .

A H3 - receptorok génszekvenciája csak körülbelül 22%-ban, illetve 20%-ban fejeződik ki a H1- és H2 - receptorokkal .

Nagy az érdeklődés a hisztamin H 3 receptor, mint potenciális terápiás célpont iránt, mivel szerepet játszik számos H3R kognitív károsodás mögött meghúzódó idegi mechanizmusban, és különösen a központi idegrendszerben [3] [4] .

Lokalizáció a törzsben

• központi idegrendszer
• Perifériás idegrendszer
• Szív
• Tüdő
• Gasztrointesztinális traktus
• endoteliális sejtek

Funkciók

Mint minden hisztamin receptor, a H 3 receptor egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor. A H 3 receptor a G fehérje G i alegységéhez kapcsolódik, így a cAMP képződés gátlásához vezet . Ezenkívül a β- és γ-alegységek kölcsönhatásba lépnek az N-típusú kalciumcsatornákkal , amelyek csökkentik a kalciumionok lehetséges közvetített beáramlását, és ezáltal csökkentik a neurotranszmitter felszabadulását. A H 3 -receptorok a hisztamin tartalmú neuronok preszinaptikus autoreceptoraiként működnek [5] .

A H 3 receptorok változatos expressziója az agy kéregében és szubkortexében azt jelzi, hogy képes nagyszámú neurotranszmitter felszabadulását modulálni.

Úgy gondolják, hogy a H 3 receptorok szerepet játszanak a jóllakottság szabályozásában [6] .

Izoformák

A H 3 receptoroknak legalább hat izoformája van az emberi szervezetben, és eddig több mint 20-at fedeztek fel [7] . A H 3 receptoroknak hat altípusát találták patkányokban. Egerekben három izoforma is szerepel [8] . Ezen altípusok farmakológiájában (és patkányvizsgálatok alapján feltehetően megoszlásában) apró eltérések mutatkoznak, de ezeknek az izoformáknak a pontos fiziológiai szerepe még mindig nem tisztázott.

Farmakológia

Agonisták

Jelenleg nincs olyan terápiás gyógyszer, amely szelektív H 3 receptor agonistaként működne, bár számos vegyületet használnak kutatási eszközként, amelyek meglehetősen szelektív agonisták. Íme néhány példa:

• (R)-α-metil-hisztamin
• A Cipralizant (eredetileg H3 receptor antagonistaként értékelték , később agonistaként ismerték fel, funkcionális szelektivitást mutat azáltal, hogy aktivál néhány G-fehérjéhez kapcsolt útvonalat, de másokat nem) [9]
• Ibutamin (szintén H4 receptor agonista )
• Imepip
• Van egy
• immetiridin
• Metimepip
• Proxifán (komplex funkcionális szelektivitás, részleges agonista hatások, amelyek a cAMP gátlására és a mitogén aktivált protein kináz (MAPK) aktivitására irányulnak, hisztamin-felszabadulás antagonista és arachidonsav- felszabadító inverz agonista )

Antagonisták

Ezek közé tartozik [10] :

• A-349.821 [11]
• ABT-239
• Betahisztin (szintén gyenge H 1 agonista )
• Burimidamid (szintén gyenge H2 antagonista )
• Cyproxifan
• Clobenpropit (szintén H4 antagonista )
• Connesin
• Fileproxyfan (a tolerancia hiánya, mint a cyproxifan)
• Impentamin
• jódfenpropit
• Irdabisant
• Pitolizant
• Tioperidamid (szintén H4 antagonista)
• VUF-5681 (4-[3-(1H-imidazol-4-il)propil]piperidin)

Terápiás potenciál

A hisztamin H 3 receptor ígéretes potenciális terápiás célpont számos H3R hisztaminerg diszfunkció által okozott (kognitív) rendellenességben, mivel kapcsolatban áll a központi idegrendszerrel és más neurotranszmitterek szabályozásával [3] [4] [12] . Példák az ilyen rendellenességekre: alvászavarok (beleértve a narkolepsziát ), Tourette- szindróma, Parkinson-szindróma , OCD, ADHD, ASS és függőségek (kábítószer-függőségek) [3] [4] .

Ezt a receptort az alvászavarok kezelésének célpontjaként javasolták [13] . A receptort a neuropátiás fájdalom kezelésének célpontjaként is javasolták [14] .

Más neurotranszmitterek moduláló képessége miatt a H 3 receptor ligandumokat számos neurológiai állapot kezelésére vizsgálják, ideértve az elhízást (a hisztamin/orexinerg rendszer kölcsönhatása miatt), a mozgászavarokat (a H 3 receptor dopamin modulációja miatt) GABA a bazális ganglionokban , skizofrénia és ADHD (ismét a dopamin moduláció miatt ), és folyamatban van a kutatás annak megállapítására, hogy a H3 receptor ligandumok előnyösek lehetnek -e az ébrenlét modulálásában (a noradrenalinra, glutamátra és hisztaminra gyakorolt ​​hatásuk miatt) [4] [15] .

Arra is van bizonyíték, hogy a H 3 receptor fontos szerepet játszik a Tourette-szindróma etiológiájában [16] . Egérmodellek és más tanulmányok kimutatták, hogy a hisztamin koncentrációjának csökkentése a H3R-ben ticket okoz , de a hisztamin hozzáadása a striatumhoz csökkenti a tüneteket [12] [17] [18] . A hisztamin (H3 receptor) és a dopamin, valamint más neurotranszmitterek közötti kölcsönhatás fontos alapja a rendellenesség mechanizmusának kialakulásának [19] .

Történelem

• 1983 A H 3 receptort farmakológiailag azonosították [20] .
• 1988 A H 3 receptorról kiderült, hogy közvetíti a szerotonin felszabadulás gátlását a patkány agykéregben [21] .
• Az 1997-es H 3 receptorokról kimutatták, hogy módosítják az ischaemiás noradrenalin felszabadulását állatokban [22] .
• 1999 -ben klónozták először a H 3 receptort [23]
• 2000 H 3 receptort "a szívizom ischaemia új határának " neveztek [24] .
• 2002 H 3 (-/-) egereket (egereket, amelyek nem rendelkeznek ezzel a receptorral) tenyésztenek [25] .

Jegyzetek

1. ↑ UniProt, Q9Y5N1  (angol) . Letöltve: 2017. szeptember 12. Az eredetiből archiválva : 2017. szeptember 13.
2. ↑ West RE, Zweig A., Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA Két H3-hisztamin receptor altípus azonosítása   // Molecular Pharmacology : folyóirat. - 1990. - november ( 38. évf. , 5. sz.). - P. 610-613 . — PMID 2172771 . Archiválva az eredetiből 2008. november 21-én.
3. ↑ 1 2 3 Rapanelli, Maximiliano. „A csodálatos kettő: a hisztamin és a H3-receptor, mint a striatális áramkörök fő modulátorai.” Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 73 (2017. február): 36–40
4. ↑ 1 2 3 4 Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal és Holger Stark. „A hisztamin H3-receptor a neuropszichiátriai betegségek kognitív tüneteinek lehetséges célpontja.” Behavioral Brain Research 312 (2016. október): 415–430
5. ↑ InterPro: IPR003980 Hisztamin H3 receptor . InterPro . Európai Bioinformatikai Intézet. Archiválva az eredetiből 2017. szeptember 12-én. (határozatlan)
6. ↑ Attoub S., Moizo L., Sobhani I., Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A. A H3 receptor részt vesz patkányok táplálékfelvételének kolecisztokinin gátlásában  //  Life Sciences : Journal. - 2001. - június ( 69. évf. , 4. sz.). - P. 469-478 . - doi : 10.1016/S0024-3205(01)01138-9 . — PMID 11459437 .
7. ↑ Bakker RA hisztamin H3-receptor izoformái   // Inflammation Research : folyóirat. - 2004. - október ( 53. évf. , 10. sz.). - P. 509-516 . - doi : 10.1007/s00011-004-1286-9 . — PMID 15597144 .
8. ↑ name="pmid15341517"> Rouleau A., Héron A., Cochois V., Pillot C., Schwartz JC, Arrang JM Az egér hisztamin H3 receptor klónozása és expressziója: bizonyítékok több izoformára  //  Journal of Neurochemistry : folyóirat. - 2004. - szeptember ( 90. évf. , 6. sz.). - P. 1331-1338 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . — PMID 15341517 .
9. ↑ Krueger KM, Witte DG, Írország-Denny L et al. A hisztamin H3 receptor ligandumok G-fehérje-függő farmakológiája: bizonyítékok heterogén aktív állapotú receptorkonformációkra  //  J. Pharmacol. Exp. Ott. : folyóirat. - 2005. - július ( 314. évf . , 1. sz.). - P. 271-281 . doi : 10.1124 / jpet.104.078865 . — PMID 15821027 .
10. ↑ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R., Pawlowski GP, Fadnis L., Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL Trans-2-[1H-imidazol-4-il ciklopropán származékok fejlesztése új, nagy affinitású hisztamin H3 receptor ligandumok]  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : folyóirat. - 1999. - május ( 289. évf . , 2. sz.). - P. 1160-1168 . — PMID 10215700 . Archiválva az eredetiből 2009. január 7-én.
11. ↑ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM et al. Az A-349821, szelektív és erős humán hisztamin H3 receptor antagonista farmakológiai és viselkedési tulajdonságai   // Biochem . Pharmacol. : folyóirat. - 2004. - szeptember ( 68. évf. , 5. sz.). - P. 933-945 . - doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.048 . — PMID 15294456 .
12. ↑ 1 2 Bolam, J. Paul és Tommas J. Ellender. "Hisztamin és a striatum." Neurofarmakológia 106. (2016. július): 74–84
13. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A., Crochet S., Blandina P. A hisztamin H3 receptor mint kognitív és alvászavarok új terápiás célpontja  //  Trends in Pharmacological Sciences : folyóirat. - Cell Press , 2004. - December ( 25. évf. , 12. szám ). - P. 618-625 . - doi : 10.1016/j.tips.2004.10.003 . — PMID 15530639 .
14. ↑ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A., Bingham S., Dalziel RG, Brass A., Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP Az új hisztamin H3 receptor antagonisták, GSK189254 és GSK334429 hatékonyak sebészetileg indukált és patkányosan indukált modellekben neuropátiás fájdalom  (angol)  // Pain : Journal. - 2008. - augusztus ( 138. évf. , 1. sz.). - P. 61-9 . - doi : 10.1016/j.pain.2007.11.006 . — PMID 18164820 .
15. ↑ Leurs R., Bakker RA, Timmerman H., de Esch IJ A hisztamin H3 receptor: a génklónozástól a H3 receptor gyógyszerekig  // Nature Reviews  . Drug Discovery  : folyóirat. - 2005. - február ( 4. köt . 2. sz .). - 107-120 . o . - doi : 10.1038/nrd1631 . — PMID 15665857 .
16. ↑ Cox, Joanna H., Stefano Seri és Andrea E. Cavanna. "Hisztaminerg moduláció Tourette-szindrómában." Szakvélemény a ritka betegségek gyógyszereiről 4. sz. 2. (2016. február 1.): 205–213
17. ↑ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito és Christopher Pittenger. "A bazális ganglionok hisztamin modulációja a patológiás ápolás fejlesztésében." Proceedings of the National Academy of Sciences (2017. június 5.): 6599–6604
18. ↑ Rapanelli, Maximiliano és Christopher Pittenger. "Hisztamin és hisztamin receptorok Tourette-szindrómában és más neuropszichiátriai állapotokban." Neurofarmakológia 106 (2016. július): 85–90
19. ↑ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson és mások. "A hisztidin-dekarboxiláz hiánya Tourette-szindrómát okoz: párhuzamos eredmények emberekben és egerekben." Neuron 81, sz. 1. (2014. január 8.): 77–90
20. ↑ Arrang JM, Garbarg M., Schwartz JC Az agyi hisztaminfelszabadulás auto-inhibíciója a hisztaminreceptor új osztálya (H3) által közvetítve  (angol)  // Nature : Journal. - 1983. - április ( 302. évf. , 5911. sz.). - P. 832-837 . - doi : 10.1038/302832a0 . — PMID 6188956 .
21. ↑ Schlicker E., Betz R., Göthert M. A szerotonin felszabadulás hisztamin H3 receptor által közvetített gátlása a patkány agykéregben  //  Naunyn -Schmiedeberg's Archives of Pharmacology : folyóirat. - 1988. - május ( 337. köt . , 5. sz.). - P. 588-590 . - doi : 10.1007/BF00182737 . — PMID 3412497 .
22. ↑ Hatta E., Yasuda K., Levi R. A hisztamin H3 receptorok aktiválása gátolja a hordozó által közvetített noradrenalin felszabadulását az elhúzódó szívizom ischaemia humán modelljében  // The  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : folyóirat. - 1997. - november ( 283. évf . , 2. sz.). - P. 494-500 . — PMID 9353362 . Az eredetiből archiválva : 2008. június 30.
23. ↑ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X., Pyati J., Huvar A., ​​Jackson MR, Erlander MG A humán hisztamin H3 receptor klónozása és funkcionális expressziója  //  Molecular Pharmacology : folyóirat. - 1999. - június ( 55. köt. , 6. sz.). - P. 1101-1107 . — PMID 10347254 . Archiválva az eredetiből 2008. szeptember 6-án.
24. ↑ Levi R., Smith NC Hisztamin H(3)-receptorok: a myocardialis ischaemia új határa  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : folyóirat. - 2000. - március ( 292. évf . , 3. sz.). - P. 825-830 . — PMID 10688593 . Az eredetiből archiválva: 2008. december 2.
25. ↑ Toyota H., Dugovic C., Koehl M., Laposky AD, Weber C., Ngo K., Wu Y., Lee DH, Yanai K., Sakurai E., Watanabe T., Liu C., Chen J. , Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW Hisztamin H(3) receptorokat nem tartalmazó egerek viselkedési jellemzése  //  Molecular Pharmacology : folyóirat. - 2002. - augusztus ( 62. évf. , 2. sz.). - P. 389-397 . - doi : 10.1124/mol.62.2.389 . — PMID 12130692 .