Dopamin receptor

A dopaminreceptorok a transzmembrán metabotróp G-protein - kapcsolt sejtreceptorok  egy osztálya , amelyek fontos szerepet játszanak a gerincesek központi idegrendszerének működésében . Ezen receptorok fő endogén ligandum - agonistája a dopamin . A dopamin receptorok részt vesznek a motiváció , a tanulás , a finommotorikus koordináció , a neuroendokrin jelek modulálásában. Ebbe az osztályba ötféle receptor tartozik: D1 , D2 , D3 , D4 és D5 [1] .

Megváltozott dopaminerg funkciót figyeltek meg számos neurológiai és pszichiátriai rendellenességben , és maguk a receptorok is számos gyógyszer célpontjai . Az antipszichotikumok túlnyomó többsége  dopaminreceptor antagonista, és a pszichostimulánsok gyakran közvetetten aktiválják őket.

Osztályozás

Öt emberi génről ismert , hogy kódolja a dopaminreceptorokat. Szerkezeti, biokémiai és farmakológiai jellemzők szerint a megfelelő receptorokat D1-szerű ( D1 , D5 ) és D2-szerű ( D2 , D3 , D4 ) csoportokra osztják . Ezt a két receptorosztályt először 1979-ben izolálták azon az alapon, hogy csak a D1-szerű receptorok aktiválják az adenilát-ciklázt [2] . A D2 csoport receptorai éppen ellenkezőleg, gátolják [3] . D6 és D7 receptorok gyanúja merül fel, de létezésüket még nem bizonyították.

Egy 1983-ban javasolt alternatív osztályozás [4] a receptorokat hatásuk szerint kategorizálja: a DA 1 csoport receptorainak aktiválása izomrelaxációt és értágulatot okoz; ezekre a receptorokra az (R) -sulpirid erős antagonista , az apomorfin  gyenge agonista , és a domperidon nem hat rájuk. A DA 2 receptorok aktiválása gátolja a noradrenalin hatását , az apomorfin erős agonistája, erős antagonistái pedig az (S)-sulpirid és a domperidon. Úgy tűnik, hogy a központi idegrendszer dopamin receptorai ebbe az osztályba tartoznak. [5]

D1-szerű receptorok

Mint fentebb említettük, a D1-szerű receptorok közé tartoznak a D1 és D5 receptorok. A receptorok ezen osztályának jellegzetessége, hogy aktiválják a Gα s/olf családba tartozó G-fehérjéket , amelyek viszont aktiválják az adenilát-ciklázt [6] . A D1-szerű receptorok csak a dopaminra reagáló sejtek posztszinaptikus membránján találhatók. Az osztályba tartozó receptorgének nem tartalmaznak intronokat , így a D1 és D5 receptorok egyetlen splice variánsban léteznek [7] [8] .

D2-szerű receptorok

A D2-szerű receptorok közé tartoznak a D2, D3 és D4 receptorok. Ezek a receptorok a Gα i/o családba tartozó G-fehérjékhez kötődnek, és ezért gátolják az adenilát-ciklázt [3] [1] . A D1-szerű receptoroktól eltérően a D2 és D3 receptorok nemcsak a dopaminérzékeny sejtek posztszinaptikus membránjain vannak jelen, hanem a dopaminerg neuronok preszinaptikus membránjain is . A D2-szerű receptorgének intronokat tartalmaznak: 7 intront a D2 receptor génben, 5 intront a D3 receptor génben, és 3 intront a D4 génben (humán gének) [9] [10] [11] . Ismeretes, hogy a D2 és D3 receptorok többféle formában léteznek, ami pre-mRNS-eik alternatív splicingjének az eredménye [12] [13] [14] . Szerkezetileg a D2-szerű receptorok abban különböznek egymástól, hogy C-terminális doménjeik hétszer rövidebbek, mint a D1-szerű receptoroké [15] .

Receptor lokalizáció

A dopaminreceptorok mind a központi idegrendszerben, mind a perifériás szervekben jelen vannak. A dopaminerg neuronok relatív aránya az agyban kicsi (kevesebb, mint 1/100 000 az összes neuronnak) [15] . Ezek a neuronok több fő dopaminerg útvonalat alkotnak: nigrostriatális , mezolimbikus , mezokortikális és tuberoinfundibularis [16] .

A D1 dopaminreceptor az agyban a legnagyobb mennyiségben előforduló dopaminreceptor, és nagyobb mennyiségben szintetizálódik, mint más receptorok. Nagy koncentrációban található meg a nigrostriatális, mezolimbikus és mezokortikális pályákban, nevezetesen a homloklebenyekben , a striatumban , a substantia nigrában , a nucleus accumbensben , a szaglógümőben és az amygdalában . Kisebb koncentrációban van jelen a hippocampusban , a kisagyban , a thalamusban és a hypothalamusban is [17] [18] [19] [20] .

A D2 receptor nagy koncentrációban van jelen a striatumban, a szaglógümőben, a nucleus accumbensben, a substantia nigrában, a hipotalamuszban, a ventrális tegmentalis területen és az amygdalában, azaz az agy körülbelül ugyanazon a területein, ahol a D1 receptor található [21] [ 21] 22] [16] . További vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a dorsalis striatum projekciós neuronjainak csak 5-15%-a expresszálja mindkét receptort egyidejűleg. A fennmaradó neuronok két csoportra oszthatók, attól függően, hogy melyik receptort tartalmazzák [1] .

A D3 receptor szűkebb eloszlási profillal rendelkezik, mint a fent leírt receptorok. Legnagyobb koncentrációban a nucleus accumbensben, a szaglógümőben és a Kaleh -szigeteken van jelen . Lényegesen alacsonyabb koncentrációban a D3 receptor a substantia nigra compactusban, a ventralis tegmentumban és a kisagyban található [23] [24] [25] .

A D4 receptor expressziós szintje az agyban lényegesen alacsonyabb, mint a D2 receptoré. Bebizonyosodott, hogy a D4 receptor jelen van az agykéregben , a hippocampusban, a striatumban és az amygdalában [15] .

A D5 receptor kis mennyiségben szintetizálódik az agy különböző részein: a prefrontális kéreg piramis neuronjaiban , a cingulate cortexben, az entorhinalis kéregben, a substantia nigrában, a gyrus fogfogában , a hippocampusban és a hipotalamuszban [1] .

Mind az öt típusú dopaminreceptor az agyon kívül is megtalálható. Így a D1, D2 és D4 receptorokat a retinában , a D2 receptort pedig az agyalapi mirigyben találták [26] [27] [28] . A dopaminreceptorok változó arányban szintetizálódnak a vesékben , a mellékvesékben , a szimpatikus ganglionokban , az erekben , a szívben és az emésztőrendszerben [1] .

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 4 5 Beaulieu JM, Gainetdinov RR A dopaminreceptorok fiziológiája, jelátvitele és farmakológiája   // Pharmacol . Fordulat. : folyóirat. - 2011. - 20. évf. 63 , sz. 1 . - P. 182-217 . - doi : 10.1124/pr.110.002642 . — PMID 21303898 .
2. ↑ Kebabian JW, Calne DB Több receptor a dopaminhoz   // Nature . - 1979. - 1. évf. 277. sz . 5692 . - 93-96 . o . - doi : 10.1038/277093a0 . — PMID 215920 .
3. ↑ 1 2 Borgundvaag B., George SR Az anterior hypophysis adenilát-cikláz dopamin-gátlása a D2 receptor nagy affinitású állapotán keresztül történik  // Life Sci  . : folyóirat. - 1985. - 1. évf. 37 , sz. 4 . - P. 379-386 . — PMID 4040201 .
4. ↑ Goldberg L., Kohli J. Perifériás dopamin receptorok: a potenciasorozaton és a specifikus antagonizmuson alapuló osztályozás  //  Trends Pharm. sci. : folyóirat. - 1983. - 1. évf. 4 . — 64. o .
5. ↑ Albert A. Szelektív toxicitás = Szelektív toxicitás / Szerk. prof. V. A. Filova. - M. : Orvostudomány, 1989. - T. 1. - S. 228. - 432 p. — ISBN 412-26010-7.
6. ↑ Hervé D., Lévi-Strauss M., Marey-Semper I., Verney C., Tassin JP, Glowinski J., Girault JA G(olf) and Gs in patkány bazális ganglionok: G(olf) lehetséges érintettsége a dopamin D1 receptor csatolása adenilil-ciklázzal  (angol)  // J. Neurosci. : folyóirat. - 1993. - 1. évf. 13 , sz. 5 . - P. 2237-2248 . — PMID 8478697 .
7. ↑ Sunahara RK, Niznik HB, Weiner DM, Stormann TM, Brann MR, Kennedy JL, Gelernter JE, Rozmahel R., Yang YL, Israel Y. et al. Humán dopamin D1 receptor, amelyet egy intron nélküli gén kódol az 5. kromoszómán  (angolul)  // Nature : Journal. - 1990. - 1. évf. 347. sz . 6288 . - 80-83 . o . - doi : 10.1038/347080a0 . — PMID 1975640 .
8. ↑ Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Több humán D5 dopamin receptor gén: funkcionális receptor és két pszeudogén   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 1991. - 1. évf. 88 , sz. 20 . - P. 9175-9179 . — PMID 1833775 .
9. ↑ Grandy DK, Marchionni MA, Makam H., Stofko RE, Alfano M., Frothingham L., Fischer JB, Burke-Howie KJ, Bunzow JR, Server AC, et al. A humán D2-dopaminreceptor cDNS-jének és génjének klónozása  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 1989. - 1. évf. 86 , sz. 24 . - P. 9762-9766 . — PMID 2532362 .
10. ↑ Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics  //  Nature : Journal. - 1990. - 1. évf. 347. sz . 6289 . - P. 146-151 . - doi : 10.1038/347146a0 . — PMID 1975644 .
11. ↑ Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine  //  Nature: Journal . - 1991. - 1. évf. 350 , sz. 6319 . - P. 610-614 . - doi : 10.1038/350610a0 . — PMID 1840645 .
12. ↑ Giros B., Sokoloff P., Martres MP, Riou JF, Emorine LJ, Schwartz JC Alternative splicing directs the express of two D2 dopamine receptor izoforms  //  Nature : Journal. - 1989. - 1. évf. 342. sz . 6252 . - P. 923-926 . - doi : 10.1038/342923a0 . — PMID 2531847 .
13. ↑ Monsma FJ Jr, McVittie LD, Gerfen CR, Mahan LC, Sibley DR Alternatív RNS splicing által termelt többszörös D2 dopamin receptor  //  Nature: Journal. - 1989. - 1. évf. 342. sz . 6252 . - P. 926-929 . - doi : 10.1038/342926a0 . — PMID 2480527 .
14. ↑ Giros B., Martres MP, Pilon C., Sokoloff P., Schwartz JC . A D3 dopamin receptor rövidebb változatai, amelyek az alternatív splicing különböző mintái révén keletkeztek   // Biochem . Biophys. Res. kommun. : folyóirat. - 1991. - 1. évf. 176. sz . 3 . - P. 1584-1592 . - doi : 10.1016/0006-291X(91)90469-N . — PMID 2039532 .
15. ↑ 1 2 3 Rondou P., Haegeman G., Van Craenenbroeck K. A dopamin D4 receptor: biokémiai és jelátviteli tulajdonságok   // Cell . Mol. élet sci.  : folyóirat. - 2010. - 20. évf. 67 , sz. 12 . - P. 1971-1986 . - doi : 10.1007/s00018-010-0293-y . — PMID 20165900 .
16. ↑ 1 2 Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG Dopamin receptorok: a szerkezettől a funkcióig   // Physiol . Fordulat. : folyóirat. - 1998. - 1. évf. 78 , sz. 1 . - P. 189-225 . — PMID 9457173 .
17. ↑ Fremeau RT Jr, Duncan GE, Fornaretto MG, Dearry A., Gingrich JA, Breese GR, Caron MG  A D1 dopamin receptor mRNS lokalizációja az agyban támogatja dopaminerg neurotranszmisszió a Proceedings of the National Az Amerikai Egyesült Államok Tudományos Akadémiája  : folyóirat. - 1991. - 1. évf. 88 , sz. 9 . - P. 3772-3776 . — PMID 2023928 .
18. ↑ Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P., Brann MR D1 és D2 dopamin receptor mRNS patkány agyban  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  : Journal . - 1991. - 1. évf. 88 , sz. 5 . - P. 1859-1863 . — PMID 1825729 .
19. ↑ Hurd YL, Suzuki M., Sedvall GC D1 és D2 dopamin receptor mRNS expressziója az emberi agy teljes félteke szakaszaiban  //  J. Chem. neuroanat. : folyóirat. - 2001. - Vol. 22 , sz. 1-2 . - 127-137 . o . - doi : 10.1016/S0891-0618(01)00122-3 . — PMID 11470560 .
20. ↑ Huang Q., Zhou D., Chase K., Gusella JF, Aronin N., DiFiglia M. A D1 dopamin receptor immunhisztokémiai lokalizációja patkányagyban feltárja annak axonális transzportját, pre- és posztszinaptikus lokalizációját és prevalenciáját a bazális ganglionokban , limbikus rendszer és thalamic reticularis nucleus  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 1992. - 1. évf. 89 , sz. 24 . - P. 11988-11992 . — PMID 1281547 .
21. ↑ Meador-Woodruff JH, Mansour A., ​​Bunzow JR, Van Tol HH, Watson SJ Jr, Civelli O. A D2 dopamin receptor mRNS eloszlása ​​patkány agyban  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 1989. - 1. évf. 86 , sz. 19 . - P. 7625-7628 . — PMID 2529545 .
22. ↑ Le Moine C., Normand E., Guitteny AF, Fouque B., Teoule R., Bloch B.  Dopamin receptor génexpresszió enkefalin neuronok által patkány előagyban  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 1990. - 1. évf. 87 , sz. 1 . - P. 230-234 . — PMID 2296581 .
23. ↑ Bouthenet ML, Souil E., Martres MP, Sokoloff P., Giros B., Schwartz JC Dopamin D3 receptor mRNS lokalizációja patkány agyban in situ hibridizációs hisztokémiával: összehasonlítás dopamin D2 receptor   mRNS -sel // Brain Res. : folyóirat. - 1991. - 1. évf. 564 , sz. 2 . - P. 203-219 . - doi : 10.1016/0006-8993(91)91456-B . — PMID 1839781 .
24. ↑ Le Moine C., Bloch B. A D3 dopamin receptor expressziója a nucleus accumbens peptiderg neuronjaiban: összehasonlítás a D1 és D2 dopamin  receptorokkal //  Neuroscience : folyóirat. - Elsevier , 1996. - Vol. 73 , sz. 1 . - 131-143 . o . - doi : 10.1016/0306-4522(96)00029-2 . — PMID 8783237 .
25. ↑ Lévesque D., Diaz J., Pilon C., Martres MP, Giros B., Souil E., Schott D., Morgat JL, Schwartz JC, Sokoloff P. A dopamin D3 receptor azonosítása, jellemzése és lokalizációja patkányban agy 7-3H-hidroxi-N,N-di-n-propil-2-aminotetralin használatával  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 1992. - 1. évf. 89 , sz. 17 . - P. 8155-8159 . — PMID 1518841 .
26. ↑ Goldman ME, Kebabian JW Aporphine enantiomerek. Kölcsönhatások D-1 és D-2 dopamin receptorokkal  (angol)  // Mol. Pharmacol. : folyóirat. - 1984. - 1. évf. 25 , sz. 1 . - P. 18-23 . — PMID 6231468 .
27. ↑ Cohen AI, Todd RD, Harmon S., O'Malley KL Az egérretina fotoreceptorai adenilát-ciklázhoz kapcsolt D4 receptorokkal rendelkeznek   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 1992. - 1. évf. 89 , sz. 24 . - P. 12093-12097 . — PMID 1334557 .
28. ↑ Titeler M., Van Loon GR, Seeman P., Brown GM D2- but not D3-dopamine receptors detected in the anterior hypophysis   // Eur . J Pharmacol. : folyóirat. - 1981. - 1. évf. 71 , sz. 1 . - 143-146 . o . — PMID 7238583 .

Linkek

• Dopamin receptorok  - medbiol.ru