Protein kinázok

A protein kinázok a kináz enzimek (foszfotranszferázok)  egy alosztályát képezik. A protein kinázok más fehérjéket módosítanak a hidroxilcsoportokat ( szerin , treonin és tirozin ) vagy a hisztidin heterociklusos aminocsoportját tartalmazó aminosavak foszforilezésével .

A foszforiláció általában megváltoztatja vagy módosítja a szubsztrát funkcióját , ami megváltoztathatja az enzimaktivitást , a fehérje helyzetét a sejtben vagy más fehérjékkel való kölcsönhatást. Úgy gondolják, hogy az állati sejtekben lévő összes fehérje akár 30%-a módosítható protein-kinázokkal. A sejten belül a protein kinázok szabályozzák a metabolikus útvonalakat, valamint a jelátviteli és intracelluláris jelátviteli útvonalakat .

Az emberi genom körülbelül ötszáz proteinkináz gént tartalmaz , amelyek az összes gén körülbelül két százalékát teszik ki. [egy]

A protein-kinázok kémiai aktivitása az, hogy lehasítanak egy foszfátcsoportot az ATP -ről , és kovalensen hozzákötik a hidroxilcsoportokat tartalmazó három aminosav egyikéhez . A protein kinázok jelentős hatást gyakorolnak a sejt létfontosságú aktivitására, és aktivitásukat gondosan szabályozzák a foszforiláció (beleértve az önfoszforilációt is), az aktivátor vagy inhibitor fehérjékhez való kötődés, valamint a kis molekulák.

A protein kinázok szabályozzák a sejtciklust , a sejtek növekedését és differenciálódását, valamint az apoptózist . A protein kinázok működésének megsértése különféle patológiákhoz vezet , beleértve bizonyos típusú rák előfordulását . [2] [3] Az ilyen etiológiájú daganatok kezelésére olyan gyógyszereket fejlesztenek ki, amelyek gátolják a specifikus protein kinázokat. [négy]

A protein-kinázokat a foszforilált aminosavak alapján osztályozzák. A szerin- és treonin-maradékokra specifikus protein-kinázokat izolálják ; tirozin ; kettős specifitású protein kinázok (három aminosav foszforiláló maradékai); valamint hisztidin -specifikus prokarióta protein kinázok.

Tirozin protein kinázok

A tirozin protein kinázok olyan enzimek , amelyek egy foszfátcsoportot visznek át az ATP -ről a fehérjében lévő tirozin aminosavra . [5] A legtöbb tirozin-kináz konjugált tirozin-foszfatázokkal rendelkezik. A tirozin kinázokat két csoportba sorolják: citoplazmatikus és transzmembrán (receptorhoz kötött). [6]

Citoplazmatikus protein kinázok

Az emberi genom 32 gént tartalmaz a citoplazmatikus tirozin protein kinázokhoz ( EC  2.7.10.2 ). Az első, nem receptorhoz kötött tirozin kináz gén, amelyet vizsgáltak, az Src családból származó gén , a proto-onkogén tirozin kinázok génje volt. Ebbe a családba tartozó protein kinázok szinte minden állati sejtben megtalálhatók. Kimutatták, hogy a Rous-sarcoma vírus (RSV) a normál sejtes Src mutáns . Az Src család fehérjéi számos folyamatot szabályoznak a sejtben, részt vesznek az integrinfüggő jelek továbbításában a sejt felé, amelyek osztódást váltanak ki.

A retrovírusok genomja (beleértve a Rous-sarcoma vírust is) tartalmazhatja a v-src (viral-sarcoma) gént, amely egy onkogén ; ez a gén nem tartalmazza a foszforiláció gátlásáért felelős C-terminális régió kódját, így az enzim - a vírusgén terméke - folyamatosan aktív a sejtben, ami különbözik a c-src- től (celluláris gén), amely csak néhány külső jel (például növekedési faktorok) aktiválja, és proto-onkogén . [7] [8] [9] [10]

A TCR (T-sejt receptor, T-lymphocyte antigen receptor) két fehérje aktiválásával továbbít jelet a sejtbe: az Src családba tartozó Lck és Fyn fehérjét . Ez a jel a T-limfociták proliferációjához és a celluláris immunitás fokozásához vezet .

Tirozin kináz aktivitással rendelkező receptorok

Az emberi genom 58 tirozin-kináz receptor gént tartalmaz [11] ( EC  2.7.10.1 ). A sejtfelszínen tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorokkal kölcsönhatásba lépő hormonok és növekedési faktorok általában sejtnövekedést okoznak és serkentik a sejtosztódást (például inzulin , inzulinszerű növekedési faktor 1 , epidermális növekedési faktor ). A tirozin kináz aktivitással rendelkező receptorok a sejt felszínén helyezkednek el, és megkötik a polipeptid növekedési faktorokat , citokineket és hormonokat . Az ilyen receptorok nemcsak a sejtfolyamatokat szabályozzák, hanem számos rákfajta kialakulásában is kritikus szerepet játszanak. [12]

A tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorokat foszforilációs szubsztrátjaiktól függően húsz családba sorolják (epiteliális növekedési faktor, inzulin, vérlemezke növekedési faktor és mások). [11] Az inzulinreceptor egy multimer komplex, de a legtöbb tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptornak csak egy alegysége van. Mindegyik monomernek van egy transzmembrán doménje, amely 25-38 aminosavból áll, egy extracelluláris N-terminális doménből és egy intracelluláris C-terminális doménből. Az extracelluláris domén nagyon nagy, és felelős az endogén ligandumok - agonisták (növekedési faktorok vagy hormonok) megkötéséért; az intracelluláris régió kináz aktivitású doméneket tartalmaz. Amikor egy növekedési faktor vagy hormon egy tirozin-kináz receptor extracelluláris doménjéhez kötődik, a receptor dimerizálódik. A receptor dimerizációja aktiválja azokat a citoplazmatikus doméneket, amelyek önfoszforilálják a receptort számos aminosavnál.

A tirozin protein kinázok részt vesznek a sejt jelátvitelében a célfehérjék specifikus tirozin maradékainak foszforilezésével. [13] Az SH2 -t vagy foszfotirozint kötő domént ( Src , foszfolipáz Cγ ) tartalmazó specifikus fehérjék a receptorhoz kötődnek, és az intracelluláris domén által foszforilálódnak. A foszforiláció ezen fehérjék aktiválódását eredményezi, és beindítja a jelátviteli útvonalakat . [13] Az aktivált receptorok más fehérjékkel is kölcsönhatásba léphetnek, amelyek nem rendelkeznek katalitikus aktivitással. Az ilyen vázfehérjék a tirozin kináz receptorokhoz kötődnek a downstream jelátviteli lépésekhez, például a MAP kináz kaszkádhoz . [tizennégy]

Szerin/treonin – specifikus protein kinázok

A szerin-treonin protein kinázok ( EC  2.7.11.1 ) foszforilezik a szerin- vagy treoninmaradékokban lévő hidroxilcsoportot . Ezen protein kinázok aktivitását számos esemény (pl. DNS-károsodás), valamint számos kémiai jel szabályozza, köztük a cAMP , cGMP , diacilglicerin , Ca 2+ , kalmodulin . [6] [15]

A szerin/treonin protein kinázok foszforilezik a szerin vagy treonin maradékokat konszenzus szekvenciákban, amelyek foszfoakceptor helyet képeznek. A szubsztrát molekulában lévő aminosavak ezen szekvenciája lehetővé teszi a protein-kináz katalitikus hasadéka és a foszforilált régió közötti érintkezést. Ez a tulajdonság a kinázt nem egy adott szubsztrátra, hanem egy meghatározott fehérjecsaládra teszi specifikussá, azonos konszenzusszekvenciákkal. Míg ezeknek a protein-kinázoknak a katalitikus doménjei erősen konzerváltak, a felismerési szekvenciák eltérőek, így különböző szubsztrátok felismerését eredményezik. [6]

A foszforiláz kinázt ( EC  2.7.11.19 ) Krebs fedezte fel 1959-ben [16] , és ez a szerin/treonin protein kináz család elsőként leírt enzime. A foszforiláz-kináz az inaktív glikogén-foszforiláz B -t glikogén-foszforiláz A-vá alakítja, amely leválasztja a glükóz-1-foszfát-maradékokat a glikogénről . A foszforiláz kinázt a protein kináz A aktiválja .

Protein kinase A

A Protein-kinase A vagy cAMP - dependens protein kinase ( EC  2.7.11.1 ) olyan enzimcsaládba tartozik, amelynek aktivitása a sejtben lévő ciklikus AMP (cAMP) szintjétől függ. A protein-kináz A a legtöbbet tanulmányozott protein-kináz, funkciói sokrétűek, részt vesz a glikogén- , lipid- és cukoranyagcsere szabályozásában , szubsztrátjai lehetnek más protein-kinázok vagy egyéb metabolikus enzimek. Meg kell különböztetni az AMP-függő protein kináztól vagy AMPK-tól, amely fontos szerepet játszik a sejt energiaegyensúlyának fenntartásában, és nem a cAMP, hanem az AMP aktiválja.

A protein-kináz A olyan gének cAMP-stimulált transzkripciójában vesz részt, amelyek szabályozó régiójában cAMP-reaktív elem található. A cAMP-koncentráció növekedése a protein-kináz A aktiválásához vezet, amely válaszként foszforilálja a CREB transzkripciós faktort a 133-as szerinnél; A CREB a foszforilált helyén egy transzkripciós koaktivátort köt, és serkenti a transzkripciót.

A protein kináz A molekula egy holoenzim (azaz koenzim szükséges a működéséhez), inaktív állapotban pedig egy tetramer - két szabályozó és két katalitikus alegységből áll. Ha a cAMP szintje a sejtben alacsony, akkor a holoenzim (tetramer) érintetlen marad, és nincs katalitikus aktivitás. Az adenilát-cikláz aktiválása vagy a cAMP-t lebontó foszfodiészterázok gátlása a cAMP koncentrációjának növekedéséhez vezet a sejtben; ebben az esetben a cAMP két kötőhelyhez kötődik a protein kináz A szabályozó alegységein, ami konformációs változásokat eredményez az enzimben, aminek következtében a protein kináz A tetramer két katalitikusan aktív dimerre disszociál (mindegyik dimer egy katalitikus és egy szabályozó alegység). A katalitikus alegységek nyitott aktív központjai az ATP-molekula terminális foszfátját a fehérjék szerin- vagy treonin-maradékaihoz - protein-kináz A szubsztrátokhoz - szállítják.

A protein kináz A számos sejttípusban jelen van, és különböző szubsztrátokon mutat katalitikus aktivitást, így a protein kináz A aktivitása és a cAMP koncentrációja számos biokémiai úton szabályozott. Meg kell jegyezni, hogy a protein kináz A hatása, amelyet a szubsztrát fehérjék foszforilációja okoz, általában rövid életű, mivel a protein kinázokhoz kapcsolt protein foszfatázok gyorsan defoszforilálják a protein kináz A által korábban foszforilált célfehérjéket.

Az inzulin és a glukagon hormon befolyásolja a protein-kináz A munkáját, megváltoztatva a sejt cAMP szintjét a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok aktiválási mechanizmusán keresztül (az inzulin a tirozin-kinázon keresztül hat ) és az adenilát -ciklázon keresztül . Az inzulin aktiválja az adenilát-ciklázt , növelve a cAMP koncentrációját ; a protein kináz A foszforilezi az acetil-CoA karboxiláz és piruvát-dehidrogenáz enzimeket , így irányítja az acetil-CoA-t a lipidszintézishez ; a glukagon ellenkező hatást fejt ki.

A protein kináz A aktivitását szintén negatív visszacsatolási mechanizmus szabályozza. A protein-kináz A által aktivált egyik szubsztrát a foszfodiészteráz , amely a cAMP -t AMP -vé alakítja , így csökkenti a cAMP-koncentrációt és gátolja a protein-kináz A- t.

Protein kinase B (Akt)

Az emberi genom az Akt1 , Akt2 , Akt3 géncsaládot tartalmazza . Az Akt1 protein kináz gátolja az apoptózist , részt vesz a sejtciklus szabályozásában, fehérjeszintézist indukál , ezért kulcsfontosságú fehérje, amely szabályozza a szövetek növekedését, és felelős az izomhipertrófia kialakulásáért is . Mivel az Akt1 géntermék blokkolja az apoptózist , az Akt1 sok daganatban túlzottan expresszálódik . Az Akt1 -et eredetileg onkogénként jellemezték a transzformáló retrovírus AKT8-ban 1990 -ben .

Az Akt2 géntermék fontos jelátviteli molekula az inzulin jelátviteli útvonalában, és szükséges a glükóz transzporthoz .

Kimutatták, hogy az Akt3 túlnyomórészt az agyban expresszálódik . Az Akt3 gént nem tartalmazó egerek agya kicsi. Az Akt1 gént kiütött , de az Akt2 gént hordozó egerek kisebbek voltak. Mivel ezekben az egerekben a glükózszint normális volt, kimutatták az Akt1 szerepét a növekedési folyamatokban. [17]

Az Akt2 génre kiütött , de Akt1 -et hordozó egerek növekedési késleltetést és az inzulinfüggő cukorbetegség fenotípusos megnyilvánulásait mutatták . A kapott adatok rámutattak az Akt2 szerepére az inzulinreceptor jelátvitelében. [tizennyolc]

Az Akt aktivitást a membránban lévő foszfolipidek kötődése szabályozza . Az Akt egy PH domént (Pleckstrin Homology domén, 120 aminosavból álló) tartalmaz, amely nagy affinitással köti a foszfatidil -inozitol- trifoszfátot ( PIP3 ) vagy a foszfatidil-inozitol-difoszfátot ( PIP2 ). A PH domének horgonyként szolgálnak a membránokban. A PIP2-t csak a PIP3 kinázok tudják foszforilálni, és csak akkor, ha a sejt növekedési jelet kapott. A PIP3 kinázokat G-fehérjéhez kapcsolt receptorok vagy tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorok (például inzulinreceptor) aktiválhatják . Csak az aktiválás után a PIP3 kinázok foszforilálják a PIP2-t PIP3-má. [19]

A PIP3-hoz való kötődés és a membránban való rögzítés után az Akt foszfoinozitol-dependens kinázok ( PDK1 és PDK2 , mTORC2 ) általi foszforilációval aktiválható. A PDK1 foszforilálja az Akt-ot a 473. pozícióban lévő szerinmaradékon, az mTORC2 pedig stimulálja a PDK1 foszforilációját. Az aktivált Akt tovább szabályozza számos szubsztrát aktivitását foszforilációval. Kimutatták, hogy az Akt PIP3 kinázok bevonása nélkül is aktiválható.

A cAMP -koncentrációt növelő vegyületek a protein-kináz A - n keresztül aktiválhatják az Akt -ot. A lipid-foszfatázok szabályozzák a PIP3 koncentrációját, például a PTEN tumorszuppresszor ( a tizedik kromoszómán törölt foszfatáz és tenzin homológ) foszfatázként működik , és a PIP3-at PIP2-vé defoszforilezi. Az Akt enzim disszociál a plazmamembránról és aktivitása jelentősen csökken. A fehérje-foszfatázok szabályozzák a foszforilált Akt mennyiségét. Az Akt fehérje inaktiválása a PHLPP (PH doménben és leucinban gazdag ismétlődő protein-foszfatáz) foszfatáz hatására következik be, amely defoszforilezi a 473. pozícióban lévő szerint. [20]

Az Akt számos, a sejtek túlélését célzó folyamatot szabályoz, például képes foszforilálni a pro-apoptotikus BAD fehérjét (a Bcl-2 családból ) a 136-os szerinnél, ami a BAD disszociációját okozza a Bcl-2/Bcl-X komplexről és vezet . a BAD fehérje elvesztéséhez.proapoptotikus funkciója. Az Akt aktiválja az NF-κB (nukleáris faktor-kappa B) transzkripciós faktort is, és bekapcsolja a túlélési gének transzkripcióját .

Akt szükséges a glükóz transzporter 4 ( GLUT4 ) inzulin által kiváltott transzlokációjához a plazmamembránba. A glikogén szintetáz kináz-3 (GSK 3) gátolható Akt foszforilációval, amely indukálja a glikogén szintézist .

Az Akt1 összefüggésben áll az érrendszeri növekedéssel és a tumorfejlődéssel is . Az Akt1-hiány egerekben gátolja a fiziológiás angiogenezist , de fokozza az erek és a daganatok patológiás növekedését. [21]

Protein kinase C

A protein-kináz C (PKC, EC  2.7.11.13 ) körülbelül tíz izoenzimet tartalmazó protein-kinázok családja, amelyeket másodlagos hírvivők szerint három családba sorolnak : hagyományos vagy klasszikus ( angol  konvencionális ), eredeti ( eng.  novel ), vagy nem szabványos és atipikus ( angol  atypical ). A hagyományos protein kinázok C aktiválásához Ca 2+ - ionok , diacilglicerin vagy foszfatidilkolin jelenléte szükséges . Az eredeti C protein kinázokat diacilglicerin molekulák aktiválják, és nem igényelnek Ca 2+ jelenlétét . Mind a hagyományos, mind az eredeti C protein kinázok hasonló jelátviteli útvonalakon keresztül aktiválódnak , mint például a foszfolipáz C. Az atipikus protein kináz C izoformák aktiválásához nem szükséges sem Ca 2+ , sem diacilglicerin .

A protein kináz C család összes enzime egy szabályozó és egy katalitikus doménből áll, amelyeket egy csuklórégió köt össze. A katalitikus régiók erősen konzerváltak a különböző izoformák között, és jelentősen eltérnek más szerin-treonin protein kinázok katalitikus régióitól. A katalitikus domének konzervativizmusa összefügg az általuk ellátott funkciókkal; a protein kináz C szabályozó régióiban mutatkozó különbségek különbségeket okoznak a másodlagos hírvivőkben.

A protein kináz C szabályozó doménje külön régiókat tartalmaz az N-terminálison. A C1 domén, amely minden protein kináz C izoformában jelen van, rendelkezik egy diacilglicerin kötőhellyel . A C2 domén elfogadja a Ca 2+ iont . A szubsztrát pszeudokötő régió aminosavak rövid szekvenciája, amelyek utánozzák a szubsztrátot, és elfoglalják a szubsztrátkötő helyet az aktív helyen, ezáltal az enzim inaktívvá válik.

A Ca 2+ ionok a C2 doménhez, a diacilglicerin (DAG) pedig a C1 doménhez kötődnek; ezek a ligandumok a protein kináz C-t a plazmamembránhoz kapcsolják, ami pszeudosubsztrátum felszabadulását eredményezi a katalitikus helyről, és aktiválja az enzimet. Az ilyen alloszterikus kölcsönhatások megkövetelik, hogy a protein-kináz C katalitikus doménje előzetesen foszforilálva legyen.

A protein-kináz C-t szintén előzetesen foszforilálni kell ahhoz, hogy saját kinázaktivitását végezze. A protein kináz C molekula számos foszforilációs helyet tartalmaz a 3-foszfoinozitol-függő protein kináz-1 ( PDK1 ) számára. Az aktivált protein kináz C átkerül a plazmamembránra, és RACK fehérjékhez kötődik ( Eng.  Receptor for Activated C-Kinase ), amelyek aminosavszekvenciája 47%-ban homológ a G fehérjék béta alegységeivel .

A C protein kinázokra jellemző a hosszú aktivitási periódus, amely akkor is fennmarad, ha a kezdeti jel megszűnik, vagy a Ca 2+ -ionok koncentrációja csökken . Ezt úgy érik el, hogy a foszfolipáz C foszfatidilkolinból diacilglicerint képződik.

A protein kináz C molekulában lévő aminosavak szekvenciája hasonló a protein kináz A-éhoz, és a protein kináz C bázikus aminosavakat tartalmaz a szerin és treonin oldalláncok közelében , amelyek foszforiláción mennek keresztül. A protein kináz C szubsztrátok a következő fehérjék: MAP kinázok , Raf kinázok , MARCKS ( mirisztoilezett alaninban gazdag C-kináz szubsztrát ,  alaninban gazdag mirisztolénsav származékok , protein kináz C szubsztrátok). A protein kináz C szubsztrátok fontos szerepet játszanak a sejtek alakjának megőrzésében, mozgásképességében, szekréciójában , transzmembrán transzportjában és a sejtciklus szabályozásában . A MARCKS részt vesz néhány mucint és kromaffint tartalmazó szekréciós vezikulák exocitózisában . A MARCKS savas fehérjék, amelyek nagyszámú alanint , glicint , prolint és glutaminsavat tartalmaznak . A MARCKS-ok N-terminálisan kötődnek a membránlipidekhez (mirisztolénsavon keresztül), amelyeket Ca 2+ -ionok , kalmodulin és protein kináz C szabályoznak.

VDR (D-vitamin receptor)  - kalcitriol receptor . Egy szteroid hormon receptor a nukleáris receptorok családjából. A D- vitamin molekula általi aktiválása után heterodimert képez a retinoid X receptorral, és a DNS szabályozó elemeihez kötődik , megváltoztatva a génexpressziót vagy eltávolítva a génrepresszorokat. A glükokortikoidok minden szövetben csökkentik a VDR expresszióját.

Az epidermális növekedési faktor receptor ( EGFR )  a növekedési faktor receptorok családjába tartozik, amelyek extracelluláris fehérje ligandumokhoz kötődnek, és tirozin kináz aktivitással rendelkeznek. Az EGRF -et érintő mutációk gyakran a sejt rákos degenerációjához vezethetnek. A ligandumkötés után a receptor dimerizálódik, a receptor C-terminálisán öt tirozinmaradéknál önfoszforiláció megy végbe, és az EGRF intracelluláris tirozin kináz aktivitásra tesz szert. [22]

Az EGRF ezt követő aktivitása a szignáltranszdukciós kaszkád beindulásával jár, a MAPK , Akt , JNK aktiválódik  - ami DNS szintézishez és proliferációhoz vezet. A kináz domén más, EGRF-hez kapcsolódó receptorokat is foszforilálhat a tirozin oldalláncoknál.

Ca 2+ /kalmodulin - függő protein kinázok

A Ca2 + / calmodulin -dependens kinázokat, vagy a CaM-kinázokat ( EC  2.7.11.17 ) a Ca2+ /calmodulin komplex szabályozza. A CaM kinázok két csoportba sorolhatók: speciális CaM kinázok (például miozin könnyű lánc kináz , amely miozin molekulákat foszforilez , izomösszehúzódást okozva) és multifunkcionális CaM kinázok (számos folyamatban játszanak szerepet: neurotranszmitterek szekréciója , transzkripciós faktorok szabályozása, glikogén anyagcserében ), az agyi fehérjék körülbelül 2%-a CaM 2 típusú. [23]

A kalmodulin (CaM) egy mindenütt jelenlévő, kalciumkötő fehérje, amely számos más fehérjéhez kötődik és szabályozza azokat. Ez egy kicsi, savas fehérje 148 aminosavból, és négy kalciumkötő domént tartalmaz. [24]

A CaM intermedierként szolgál a gyulladásban , az apoptózisban , az izomösszehúzódásban, a rövid és hosszú távú memória fejlesztésében, az idegnövekedésben és az immunválaszban. A kalmodulin számos sejttípusban expresszálódik, és megtalálható a citoplazmában , az organellumokban, valamint megtalálható a plazmamembránban és az organellummembránokban is. [25] Sok kalmodulinhoz kötődő fehérje önmagában nem képes megkötni a kalciumot, és a kalmodulint kalcium "érzékelőként" és a jelátviteli rendszer alkotóelemeként használja.

A kalmodulint a Ca 2+ tárolására is használják az endoplazmás és szarkoplazmatikus retikulumban . A kalcium megkötése után a kalmodulin molekula konformációs változáson megy keresztül, ami lehetővé teszi, hogy a molekula más fehérjékhez kötődjön, hogy specifikus választ fejtsen ki. Egy kalmodulin molekula legfeljebb négy kalciumiont képes megkötni, poszttranszlációs módosulásokon mehet keresztül, például foszforiláción , acetilezésen , metiláción , proteolízisen , és ezek a módosítások modulálhatják a CaM aktivitását.

Miozin könnyű lánc kináz . A miozin könnyű lánc kináz (MLCK) foszforilálja a miozint . A miozin könnyűlánc-kináz kulcsszerepet játszik a simaizom összehúzódásában. [26] Sima izom-összehúzódás fordulhat elő a kalciumkoncentráció növekedése után a szarkoplazmatikus retikulumból vagy az extracelluláris térből való beáramlás következtében. Először is, a kalcium kötődik a kalmodulinhoz , ez a kötődés aktiválja a miozin könnyű lánc kinázt, amely foszforilezi a miozin molekulák könnyű láncait. A foszforiláció lehetővé teszi, hogy a miozinmolekulák kereszthidakat képezzenek, aktinszálakhoz kötődjenek, és stimulálják az izomösszehúzódást. Ez az útvonal a fő a simaizom-összehúzódás mechanizmusában, mivel a simaizmok nem tartalmazzák a troponin komplexet, ellentétben a harántcsíkoltokkal.

MAPK (mitogén által aktivált kinázok)

A mitogén által aktivált kinázok ( EC  2.7.11.24 ) reagálnak az extracelluláris ingerekre ( mitogének ), és számos sejtfolyamatot szabályoznak ( génexpresszió , osztódás, differenciálódás és apoptózis ). A MAPK számos nem-nukleáris fehérje – az onkogének termékei – munkájában vesz részt . Az extracelluláris ingerek MAPK-ból, MAPKK-ból (MAP2K) és MAPKKK-ból (MAP3K) álló jelátviteli kaszkádon keresztül vezetnek a MAPK aktiválásához. A MAP3K extracelluláris ingerekre aktiválódik és foszforilálja a MAP2K-t, majd a MAP2K foszforilációval aktiválja a MAPK-t. Ez a MAPK jelátviteli kaszkád megőrződött az eukariótákon keresztül az élesztőtől az emlősökig .

A MAPK/ERK kinázok egy specifikus jelátviteli folyamatban vesznek részt . Az ERK-kat vagy a klasszikus MAP kinázokat extracelluláris jelek szabályozzák. [27]

A tirozin kinázokhoz kapcsolódó receptorokat (pl . EGFR ) extracelluláris ligandumok aktiválják. Az EGF kötődése a receptorhoz EGFR foszforilációhoz vezet. Az SH2 domént tartalmazó GRB2 fehérje foszforilált tirozin oldalláncokhoz kötődik. A GRB2 fehérje kötődik az SH3 doménjéhez , és aktiválja az SOS -t (guanin nukleotid helyettesítő faktor). Az aktivált guanin nukleotid helyettesítő faktor lehasítja a GDP -t a Ras fehérjéről [28] , a Ras ezután meg tudja kötni a GTP -t és aktiválódik.

Az aktív Ras aktiválja a RAF kinázt (szerin-treonin specifitás). A RAF kináz foszforilálja és aktiválja a MEK-et, egy másik szerin-treonin kinázt. A MEK foszforilálja és aktiválja a MAPK-t. A kinázok ezen sorozata a RAF-tól a MEK-en át a MAPK-ig a protein kináz kaszkád példája. [29]

A MAPK aktiválásának egyik hatása az mRNS transzláció megváltozása . A MAPK foszforilálja és aktiválja az S6 40S riboszomális protein kinázt (RSK). Az RSK foszforilálja az S6 riboszómális fehérjét, és disszociál a riboszómától.

A MAPK számos transzkripciós faktor , például a C-myc aktivitását szabályozza . A MAPK szabályozza a sejtciklust irányító gének aktivitását. [27]

Hisztidin-specifikus protein kinázok

A hisztidin -kinázok a prokariótákban találhatók, és szerkezetükben különböznek más ismert protein-kinázoktól. [30] A prokariótákban a hisztidin-specifikus protein kinázok egy kétkomponensű jelátviteli rendszer részeként működnek . A foszforiláció során a szervetlen foszfát lehasad az ATP- ről , és a saját hisztidin-maradékához kötődik, majd átkerül a célfehérje aszpartát -maradékára. Az aszpartát foszforilációja további jelátvitelhez vezet.

A hisztidin-kinázok széles körben elterjedtek a prokarióták, növények és gombák között . Az állati piruvát-dehidrogenáz enzim , amely a proteinkinázok családjába tartozik, szerkezetileg a hisztidin-kinázokra hasonlít, de foszforilálja a szerin-maradékokat , és nem alkalmazhat hisztidin-foszfát köztiterméket . [harminc]

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ Stout TJ, Foster PG, Matthews DJ Nagy áteresztőképességű szerkezetbiológia a gyógyszerkutatásban: protein kinázok   // Curr . Pharm. Des. : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 10 , sz. 10 . - P. 1069-1082 . — PMID 15078142 . Az eredetiből archiválva : 2012. december 9.
  2. ↑ Capra M. , Nuciforo PG , Confalonieri S. , Quarto M. , Bianchi M. , Nebuloni M. , Boldorini R. , Pallotti F. , Viale G. , Gishizky ML , Draetta GF , Di Fiore PP Gyakori változások a kifejezésben szerin/treonin kinázok humán rákban.  (angol)  // Rákkutatás. - 2006. - Vol. 66. sz. 16 . - P. 8147-8154. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3489 . — PMID 16912193 .
  3. ↑ Clark DE , Errington TM , Smith JA , Frierson HF Jr. , Weber MJ , Lannigan DA A szerin/treonin protein kináz, a p90 riboszomális S6 kináz a prosztatarák sejtproliferációjának fontos szabályozója.  (angol)  // Rákkutatás. - 2005. - 20. évf. 65. sz. 8 . - P. 3108-3116. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3151 . — PMID 15833840 .
  4. ↑ Zhao Y., Thomas HD, Batey MA, et al . Egy erős új, DNS-függő protein kináz inhibitor NU7441 preklinikai értékelése  //  Cancer Research : folyóirat. — Amerikai Rákkutató Szövetség, 2006. – május ( 66. évf. , 10. sz.). - P. 5354-5362 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4275 . — PMID 16707462 .
  5. ↑ Weinberg, Robert A. A rák biológiája . – New York: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. - S. 757-759. - ISBN 0-8153-4076-1 .
  6. ↑ 1 2 3 Cox, Michael; Nelson, David R. Lehninger: A biokémia alapelvei. — ötödik. - W. H. Freeman & Co, 2008. - ISBN 1-4292-2416-9 .
  7. ↑ Cance WG, Craven RJ, Bergman M., Xu L., Alitalo K., Liu ET Rak, a novel nukleáris tirozin kináz, expresszálva epiteliális sejtekben  // Cell Growth Differ  . : folyóirat. - 1994. - December ( 5. évf. , 12. sz.). - P. 1347-1355 . — PMID 7696183 .
  8. ↑ Lee J., Wang Z., Luoh SM, Wood WI, Scadden DT Cloning of FRK, egy új humán intracelluláris SRC-szerű tirozin-kinázt kódoló  gén //  Gene : folyóirat. - Elsevier , 1994. - Január ( 138. évf. , 1-2. sz. ). - P. 247-251 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)90817-6 . — PMID 7510261 .
  9. ↑ Oberg-Welsh C., Welsh M. A BSK klónozása, egy egér FRK homológ, specifikus szöveti  eloszlási mintával //  Gén : folyóirat. - Elsevier , 1995. - január ( 152. kötet , 2. szám ). - P. 239-242 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)00718-8 . — PMID 7835707 .
  10. ↑ Thuveson M., Albrecht D., Zürcher G., Andres AC, Ziemiecki A. iyk, egy új intracelluláris protein tirozin kináz, amely differenciálisan expresszálódik az egér emlőmirigyében és a bélben   // Biochem . Biophys. Res. kommun. : folyóirat. - 1995. - április ( 209. évf. , 2. sz.). - P. 582-589 . - doi : 10.1006/bbrc.1995.1540 . — PMID 7733928 .
  11. ↑ 1 2 Robinson DR, Wu YM, Lin SF. Az emberi genom  protein tirozin kináz családja //  Onkogén : folyóirat. - 2000. - Vol. 19 , sz. 49 . - P. 5548-5557 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . — PMID 11114734 .
  12. ↑ Zwick, E. Bange, J. Ullrich, A. Receptor tirozin kináz jelátvitel, mint a rák intervenciós stratégiáinak célpontja   // Endocr . Relat. Rák : folyóirat. - 2001. - Vol. 8 , sz. 3 . - 161-173 . o . - doi : 10.1677/erc.0.0080161 . — PMID 11566607 .
  13. ↑ 1 2 Pawson, T. Protein modules and signaling networks   // Nature . - 1995. - 1. évf. 373. sz . 6515 . - P. 573-580 . - doi : 10.1038/373573a0 . — PMID 7531822 .
  14. ↑ Avruch J., Khokhlatchev A., Kyriakis JM, et al. A Raf kinase Ras aktivációja: tirozin kináz a MAP kinase kaszkádban  //  Recent Progress in Hormone Research: folyóirat. - 2001. - Vol. 56 , sz. 1 . - 127-155 . o . - doi : 10.1210/rp.56.1.127 . — PMID 11237210 . Az eredetiből archiválva : 2013. április 14. . - ".".
  15. ↑ Walter F., PhD. Bór. Orvosi élettan : sejtes és molekuláris megközelítés  . – Elsevier/Saunders, 2005. - ISBN 1-4160-2328-3 .
  16. ↑ Edwin G. Krebs, David S. Love, Gloria E. Bratvold, Kenneth A. Trayser, William L. Meyer, Edmond H. Fischer. A nyúl csontvázizom-foszforiláz-b-kinázának tisztítása és tulajdonságai // Biokémia. - 1964. - T. 3 , sz. 8 . - S. 1022-1033 . - doi : 10.1021/bi00896a003 .
  17. ↑ Easton RM, Cho H, Roovers K, Shineman DW, Mizrahi M, Forman MS, Lee VM, Szabolcs M, de Jong R, Oltersdorf T, Ludwig T, Efstratiadis A, Birnbaum MJ. Az Akt3/protein kinase Bgamma szerepe a normál agyméret elérésében  // Mol Cell Biol. - 2005. - T. 25 , 5. sz . - S. 1869-1878 . — PMID 15713641 .
  18. ↑ McCurdy CE, Cartee GD. Az Akt2 elengedhetetlen a kalóriakorlátozás teljes hatásához az inzulin által stimulált glükózfelvételre a vázizomzatban // Cukorbetegség. - 2005. - T. 54 , 5. sz . - S. 1349-1356 . — PMID 15855319 .
  19. ↑ Severin E. S. Biokémia. - 5. - Geotar-Media, 2008. - 768 p. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  20. ↑ Brognard J, Sierecki E, Gao T, Newton AC. A PHLPP és egy második izoforma, a PHLPP2 eltérően csillapítja az Akt jelátvitel amplitúdóját azáltal, hogy szabályozza a különböző Akt izoformákat // Mol Cell. - 2007. - T. 25 , 6. sz . - S. 917-931 . — PMID 17386267 .
  21. ↑ Qiao M, Sheng S, Pardee AB. Metasztázis és AKT aktiválás // Sejtciklus. - 2008. - T. 7 , 19. sz . - S. 2991-2996 . — PMID 18818526 .
  22. ↑ Carpenter G. Az EGF receptor: az emberkereskedelem és a jelzés kapcsolata.  (angol)  // BioEssays : hírek és áttekintések a molekuláris, sejt- és fejlődésbiológiáról. - 2000. - Vol. 22. sz. 8 . - P. 697-707. - doi : 10.1002/1521-1878(200008)22:8<697::AID-BIES3>3.0.CO;2-1 . — PMID 10918300 .
  23. ↑ Manning G., Whyte DB, Martinez R., Hunter T., Sudarsanam S. The protein kinase komplement of the human genome  // Science  :  Journal. - 2002. - december ( 298. évf. , 5600. sz. ). - P. 1912-1934 . - doi : 10.1126/tudomány.1075762 . — PMID 12471243 .
  24. ↑ Chin D., Means AR Calmodulin: prototipikus kalciumérzékelő  // Trends Cell Biol  . : folyóirat. - 2000. - Vol. 10 , sz. 8 . - P. 322-328 . - doi : 10.1016/S0962-8924(00)01800-6 . — PMID 10884684 .
  25. ↑ Stevens F.C. Calmodulin: bevezetés   // Can . J Biochem. Cell biol. : folyóirat. - 1983. - 1. évf. 61 , sz. 8 . - P. 906-910 . — PMID 6313166 .
  26. ↑ Gao Y., Ye LH, Kishi H., Okagaki T., Samizo K., Nakamura A., Kohama K. A miozin könnyű lánc kináz, mint a simaizom összehúzódásának multifunkcionális szabályozó fehérje  //  IUBMB Life : Journal. - 2001. - június ( 51. évf. , 6. sz.). - P. 337-344 . — PMID 11758800 .
  27. ↑ 1 2 Pearson G., Robinson F., Beers Gibson T., Xu BE, Karandikar M., Berman K., Cobb MH Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: Regulation and physiological  functions  Endokrin// : folyóirat. — Endokrin Társaság, 2001. - 20. évf. 22 , sz. 2 . - P. 153-183 . - doi : 10.1210/er.22.2.153 . — PMID 11294822 .
  28. ↑ Bonni A., Brunet A., West AE, Datta SR, Takasu MA, Greenberg ME A Ras-MAPK jelátviteli útvonal által a transzkripciótól függő és független mechanizmusok által elősegített sejtek túlélése  //  Science : Journal. - 1999. - 1. évf. 286. sz . 5443 . - P. 1358-1362 . - doi : 10.1126/tudomány.286.5443.1358 . — PMID 10558990 .
  29. ↑ Hazzalin CA, Mahadevan LC MAPK-szabályozott transzkripció: folyamatosan változó génváltás? (angol)  // Nat. Fordulat. Mol. Cell biol.  : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 3 , sz. 1 . - P. 30-40 . - doi : 10.1038/nrm715 . — PMID 11823796 .
  30. ↑ 1 2 Besant PG, Tan E., Attwood PV Mammalian protein histidin kinases  // Int. J Biochem. Cell biol.. - 2003. - március ( 35. évf. 3. szám ). - S. 297-309 . - doi : 10.1016/S1357-2725(02)00257-1 . — PMID 12531242 .

Irodalom

  1. Severin E. S. Biochemistry. - 5. - Geotar-Media, 2008. - 768 p. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  2. Gomperts, Tatham, Kramer. jelátvitel. - London: Elsevier Science, 2003. - 424 p. — ISBN 01-12-289631-9 .
  3. Gerhard Krauss. A jelátvitel és szabályozás biokémiája . - Második kiadás. - Németország: Wiley-VCH Verlag GmbH, 2001. - 495 p. — ISBN 3-527-30378-2 .

Linkek

  Ugrás a Wikidata elemre  Szótárak és enciklopédiák
Bibliográfiai katalógusokban