| Akut promielocitás leukémia | |
|---|---|
| Akut promielocitás leukémia (mielogram) | |
| ICD-11 | XH1A50 |
| ICD-10 | C 92,4 |
| MKB-10-KM | C92.40 és C92.4 |
| ICD-9 | 205,0 |
| ICD-O | M9866 /3 |
| OMIM | 102578 |
| BetegségekDB | 34779 |
| eMedicine | med/34 |
| Háló | D015473 |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
Az akut promyelocyta leukémia ( APML , APL ) az akut myeloid leukémia (AML) egy specifikus altípusa , amely a fehérvérsejtek rosszindulatú daganatos betegsége, az M3 altípusba tartozó francia-amerikai-brit osztályozás (FAB) szerint. [1] Az APL-ben a csontvelőben és az éretlen granulociták , az úgynevezett promyelociták abnormális felhalmozódása van . Az AML ezen formáját tipikus kromoszómális transzlokáció jellemzi, amely magában foglalja a retinsav receptor génjéttípusú alfa ( RARα vagy RARA ) és az akut promyelocyta leukémia ( PML ) fehérje génje , ami a PML-RARalpha rendellenes fúziós onkoprotein termelődését és a mutáns promyelociták ellenőrizetlen proliferációját eredményezi. Az AML ezen formája egyedülállóan reagál az all-transz-retinsavval és arzén-trioxiddal végzett kezelésre . Az akut promielocitás leukémiát először 1957 -ben írták le és jellemezték [ 2] [3] francia és norvég onkohematológusok . Abban az időben az APL-t hiperakut és halálos betegségnek tartották, az AML egyik legkedvezőtlenebb formájának. [1] Ezzel szemben a klasszikus transzlokációs ALI-t ma az akut mieloid leukémia egyik legjóindulatúbb és leginkább kezelhető formájának tekintik, 12 éves progressziómentes túlélési aránya megközelítőleg 70%. [1] [4]
Az APL tünetei általában hasonlóak az AML egyéb formáihoz. Különösen a következő tünetek lehetségesek: [5]
A thrombocytopenia (alacsony vérlemezkeszám a vérben) okozta vérzés és vérzés a következő formákban figyelhető meg:
Az akut promielocitás leukémiát általában a 17 -es kromoszóma retinsav-alfa-receptor gént tartalmazó régiója és a 15-ös kromoszóma régiója között reciprok kromoszóma - transzlokáció jellemzi, amely az úgynevezett akut promielocitás leukémia (PML) fehérje génjét tartalmazza. Ez a transzlokáció a PML-RARalpha abnormális onkogén fúziós fehérje termelődését eredményezi. Ezt a transzlokációt t(15;17)(q22;q21)-ként jelölik, és az ALI esetek 95%-ában fordul elő. És a RAR receptor gén a retinsavtól függ a transzkripció szabályozásában . [egy]
PML-ben 8 féle más ritka kromoszómatranszlokációt is leírtak, amelyek a RARalpha gén más génekkel való rendellenes fúziós onkoproteinjeinek kialakulásához vezetnek, különös tekintettel a t(11;17) transzlokációra, ami a sejtek fúziójához vezet. A RARalpha gén az úgynevezett „promylocyta leukémia cink ujjfehérje” génjével (a PLZF génnel , más néven ZBTB16 génnel ) [6] , a nukleofoszmin génnel ( NPM1 ), a nukleáris mátrixhoz kapcsolódó génnel ( NUMA1 ), a jelátviteli és transzkripciós aktivációs faktor 5b génjével ( STAT5B ), a szabályozó alegység génnel 1α protein kináz A ( PRKAR1A ), a PAPOLA és a CPSF1 fehérje kölcsönhatásba lépő faktor génjével ( FIP1L1 ), a BCL-6 korepresszorral génnel, vagy az oligonukleotid/oligoszacharid-kötő szekvencia 2A génjével ( OBFC2A , más néven NABP1 ). Ezen kromoszóma-rendellenességek némelyike az all-transz-retinsav-kezelésre is reagál, vagy ezeknek a kromoszóma-átrendeződéseknek a ritkasága miatt az all-transz-retinsav-kezelésre való érzékenységük ismeretlen . Az ALI kromoszóma-átrendeződésekkel járó formáiról ismert, amelyek abnormális fúziós onkoproteinek STAT5B/RARA és PLZF/RARA képződéséhez vezetnek , hogy rezisztensek az all-transz-retinoinsav-kezelésre, ezért rosszabb a prognózisuk. [egy]
A PML és RARA fehérje gének fúziója a t(15;17)(q22;q21) transzlokáció eredményeként abnormális hibrid fúziós onkoprotein kialakulásához vezet, megváltozott (szokatlan) intracelluláris funkciókkal. Ez a megnövekedett affinitással rendelkező abnormális onkoprotein az intracelluláris DNS szabályozó régióihoz kötődik, blokkolva a granulociták éréséhez és differenciálódásához szükséges fontos gének transzkripcióját. Ezt úgy éri el, hogy fokozza a nukleáris korepresszor fehérje (NCOR) molekulák és a hiszton-deacetiláz (HDAC) molekulák kölcsönhatását. Bár egy kromoszómális transzlokációt, beleértve a RARalpha gént, szükségesnek tartják a leukémia folyamatának beindításához (megindulásához), ez önmagában nem elegendő a PML kialakulásához - további mutációk is szükségesek ahhoz, hogy ezek a sejtek megszerezzék . [egy]
A t(11;17) mutáció, amely abnormális fúziós onkoprotein RAR-α/PLZF képződését eredményezi, az ALI egy olyan altípusának kialakulásához vezet, amely nem érzékeny az all-transz-retinsavval és/vagy arzén-trioxiddal végzett standard terápiára. és kevésbé érzékeny, mint a RAR-α/PML gyakoribb változatai, a standard AML kemoterápia , különösen a citarabin és az antraciklinek, mint például a daunorubicin , idarubicin , mitoxantron . Ez a betegek ezen alcsoportjában rosszabb prognózist eredményez. [egy]
Az akut promyelocyta leukémia a trefin biopszia és a csontvelő-aspirátum , valamint a vér patomorfológiai vizsgálata alapján megkülönböztethető az AML egyéb formáitól , amelyekben megállapítható, hogy a blastsejtek szerkezetükben promyelociták. A további diagnózishoz citogenetikai vizsgálat szükséges a 17. és 15. vagy 17. és 11. kromoszóma hosszú karjainak jellegzetes transzlokációira - t(15,17) vagy t(11,17), valamint a PML/RARA vagy PLZF/RARA fúziós gének jelenlétének vizsgálatára. , amely polimeráz láncreakcióval vagy fluoreszcens in situ hibridizációval történhet . Néha előfordulhatnak rejtett transzlokációk, amelyeket a szokásos citogenetikai vizsgálat nem mutat ki. Ilyen esetekben a polimeráz láncreakció (PCR) kritikus a diagnózis megerősítéséhez (ellenőrzéséhez). [1] A nagyszámú Auer test jelenléte a perifériás vér blasztsejtekben nagyon valószínűvé teszi az akut promielocitás leukémia diagnózisát, mivel a blast promyelociták nagyon jellemzőek az Auer testek bőségére (a korábbi M0, M1 és M1 típusú blasztsejtekhez képest). M2).
Az APL egyedülálló az akut mieloid leukémiák között az all-transz-retinsavval, az A- vitamin savas formájával és az arzén-trioxiddal szembeni érzékenységében . [1] Az all-transz retinsavval végzett kezelés a RAR fehérje komplex disszociációját okozza az NCOR (nukleáris korepresszor) és a HDACL ( hiszton-deacetiláz ligandum ) fehérjékről , és ezzel ellentétben lehetővé teszi a transzkripciós aktivátorok és a hiszton acetiltranszferázok kötődését a RAR receptorhoz. Ez viszont lehetővé teszi a szükséges gének transzkripciós folyamatának beindulását és az éretlen leukémiás promyelociták érett granulocitákká történő differenciálódását. Így az all-transz-retinoinsav hatására a PML/RARalpha onkogén transzkripciós faktor aberráns működése „korrigált”. A hagyományos kemoterápiától eltérően azonban az all-transz-retinsav nem pusztítja el közvetlenül a rákos sejteket. Ehelyett az all-transz-retinsav indukálja a terminális differenciálódásukat, ami után spontán apoptózison mennek keresztül , hasonlóan az egészséges granulocitákhoz, amelyeknek lejárt az élettartama (és „normálisan”, még mielőtt a rosszindulatú klón anti-apoptotikus mutációkat szerezne, ezek apoptózisa differenciálódik a rosszindulatú sejtek ATRA hatása sokkal gyorsabban megy végbe, mint az egészséges granulociták apoptózisa). [1] Az all-transz-retinsav önmagában (monoterápiában) képes remissziót indukálni ALI-ban. Azonban az ALI-ban csak ATRA-remisszió általában rövid életű, ha nincs egyidejű "hagyományos" kemoterápia és/vagy arzén-trioxid -kezelés , mivel a leukémiás sejtek meglehetősen gyorsan rezisztenssé válnak az ATRA-val szemben. [1] 2013 óta az ALI ellátásának standardja az ATRA és az arzén-trioxid egyidejű alkalmazása (hagyományos kemoterápia alkalmazása). [7] 2013-ig az ALI ellátásának standardja az ATRA és a hagyományos antraciklinek ( daunorubicin , doxorubicin , idarubicin vagy mitoxantron ) kemoterápia egyidejű alkalmazása volt.
Korábban, annak felfedezése előtt, hogy az AML kevésbé valószínű, hogy hagyományos kemoterápiát igényel, mint más típusú AML, és kevésbé érzékeny a citarabinra , mint más típusú AML , de érzékenyebb az antraciklinekre, mint más típusok, és hogy a citarabin vagy más szerek hozzáadása nem növelte a CR-t vagy a teljes túlélést. az "ATRA + antraciklin" kombinációhoz képest azonban toxikusabb, az "ATRA + antraciklin monoterápia" helyett az "ATRA + hagyományos anti-leukémiás kemoterápia egyik vagy másik rendje" kezelés volt gyakran használt (például ATRA + " 7+3 " vagy ATRA + ADE ) . Mindkét kezeléstípus (ATRA plusz arzén-trioxid és ATRA plusz hagyományos kemoterápia) megközelítőleg azonos eredményhez vezet – körülbelül 90-95%-ban teljes klinikai és hematológiai remissziót. De mivel az arzén-trioxid kevésbé mérgező és kevesebb mellékhatással rendelkezik, mint a hagyományos kemoterápia, és specifikusabb az ALI-sejtekre, az ATRA és az arzén-trioxid kombinációja vált az ALI kezelésének új standardjává. [négy]
Az all-transz-retinsavval végzett kezelés egyedülálló mellékhatással jár, amelyet korábban "retinoinsav-szindrómának" neveztek (a modernebb és helyesebb elnevezés a "differenciális szindróma" vagy "differenciálódási szindróma")]. [8] A differenciálszindróma a pulmonális légzés nehézségében ( dyspnoe ), fejfájásban , lázban ( hipertermia ), súlygyarapodásban, perifériás ödémában , koagulopátiában ( vérzés vagy trombózis , DIC ) nyilvánul meg. A differenciálszindrómát glükokortikoidok , például prednizon vagy dexametazon azonnali beadásával , a DIC megelőzésére heparinnal , valamint a már folyamatban lévő ATRA-kezeléshez kemoterápia azonnali hozzáadásával (vagy dózisemelésével) kezelik. Kifejezett differenciálódási szindróma esetén szükség lehet az ATRA adagjának átmeneti leállítására vagy ideiglenes csökkentésére. [9] A differenciálódási szindróma etiológiája a masszívan differenciálódó, majd elhaló leukémiás promyelocitákból származó citokinek tömeges felszabadulásával jár , ami a kapillárisok permeabilitása (ödéma, nehézlégzés stb.) és a véralvadási rendszer rendellenességeihez vezet. . [9]
A gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) monoklonális antitestet ATRA-val kombinálva szintén sikeresen alkalmazták az ALI kezelésében. [10] Az Egyesült Államok piacáról azonban kivonták a gyógyszer túlzott toxicitásának gyanúja miatt, és nem volt pozitív hatása az AML-ben szenvedő betegek általános és betegségmentes túlélésére, valamint a hagyományos kemoterápiával szembeni előnyök hiánya miatt. Ezt a gyógyszert soha nem adták el Ausztráliában, Kanadában vagy az Egyesült Királyságban. [10] [11] A gemtuzumab ozogamicin ATRA-val kombinálva pozitív választ váltott ki az ALI-s betegek körülbelül 84%-ánál, ami hasonló az ATRA és antraciklin hagyományos kombinációjával kezelt betegek számához. [10] Mivel a gemtuzumab ozogamicin kevésbé kardiotoxicitást mutat, mint az antraciklinek, ez a kezelési lehetőség előnyösebb lehet az ALI-ban szenvedő idős betegeknél és a komorbid szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. [tíz]
A stabil remisszió elérése után általában 2 éves fenntartó terápia javasolt ATRA-val, merkaptopurinnal és metotrexáttal kombinálva . [12] Az ALI-ban szenvedő betegek jelentős százaléka fenntartó terápia nélkül relapszus. [9] Az ALI-vel kapcsolatos európai tanulmányban a 2 éves relapszus aránya a fenntartó kemoterápiában nem részesülők körében 27% volt, szemben a fenntartó kemoterápiában részesülők 11%-ával. [13] Hasonlóképpen, a 2000 -es US ALI vizsgálatban az ATRA fenntartó terápiával kezelt ALI-s betegek 5 éves túlélése 61%, szemben az ATRA fenntartó terápiában nem részesülők 31%-ával. [tizennégy]
Az arzén-trioxidot jelenleg is vizsgálják visszaeső és tűzálló ALI-re . Beszámoltak arról, hogy arzén-trioxid monoterápiával remissziót értek el. [15] Tanulmányok kimutatták, hogy az arzén-trioxid a nukleáris testek átrendeződését okozza, és hozzájárul a mutáns PML-RAR onkoprotein dezaktiválásához és lebomlásához. [16] Az arzén-trioxid növeli a kaszpázaktivitást is , ami sejtapoptózist indukál . [17] Az ATRA-hoz hasonlóan a profilaktikus arzén-trioxid fenntartó terápia csökkentheti az ALI kiújulásának kockázatát, különösen a magas kockázatú betegeknél. [18] Japánban egy szintetikus retinoid, a tamibarotén engedélyezett az ATRA-rezisztens ALI-ban való használatra. [19]
Ezen túlmenően, az APL visszaesése és refrakteritása esetén a hagyományos leukémia ellenes kemoterápia, különösen a „ 7+3 ”, az ADE , a FLAG-szerű kezelések és mások, valamint a nagy dózisú kemoterápia és az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció megmarad. annak fontosságát .
Egyes tanulmányok a hiszton-deacetiláz inhibitorok , például a vorinosztát vagy a valproinsav potenciális hatékonyságát jelzik az ALI kezelésében. [20] [21] [22]
Az akut promielocitás leukémia az AML viszonylag ritka formája, amely az összes AML-esetnek csak körülbelül 10-12%-át teszi ki. [10] Az APL-ben szenvedő betegek átlagos életkora körülbelül 30–40 év, [23] ami jóval fiatalabb, mint az AML egyéb altípusaiban szenvedő betegek átlagéletkora (70 év). Az ALI incidenciája magasabb a spanyol vagy dél-európai származású betegek körében. [24] Az ALI másodlagos leukémiaként is előfordulhat antraciklinekkel (pl. doxorubicin , idarubicin , mitoxantron ), alkilezőszerekkel (pl. ciklofoszfamid ) vagy topoizomeráz II - gátlókkal (pl. etopozid ) kezelt betegeknél , ezek rákkeltő hatása miatt. ügynökök. Az ezekkel a szerekkel kezelt betegek többsége, akiknél később ALI alakul ki, olyanok, akiknek a kórtörténetében emlőrák szerepel. [25] [26] [27] A PML/RARalfát eredményező t(15;17)(q22;q21) mellett az ALI-ban szenvedő betegek körülbelül 40%-ának további kromoszóma-rendellenességei vannak a leukémiás sejtekben, mint például a 8. kromoszóma triszómiája . vagy a 17-es izokromoszóma, de úgy tűnik, hogy nincs jelentős hatással a hosszú távú prognózisra. [egy]
| Kromoszóma átrendeződések | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Autoszomális |
| ||||||||
| X / Y kapcsolatos | |||||||||
| Transzlokációk |
| ||||||||
| Egyéb |
| ||||||||