Krónikus limfocitás leukémia

Krónikus limfocitás leukémia

Rosszindulatú sejtek perifériás vérkenetben
ICD-11 XH15T2
ICD-10 C 91,1
MKB-10-KM C91.1 és C91.10
ICD-9 204.9
MKB-9-KM 204,1 [1] [2]
ICD-O 9823/3
OMIM 151400 , 609630 , 109543 , 612557 , 612559 és 612558
BetegségekDB 2641
Medline Plus 000532
eMedicine med/370 
Háló D015462
 Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon

A krónikus limfocitás leukémia vagy krónikus limfocitás leukémia (CLL) egy rosszindulatú, klonális limfoproliferatív betegség, amelyet az atipikus érett CD5 / CD19 / CD23 - pozitív B-limfociták túlnyomórészt a vérben, a csontvelőben , a nyirokcsomókban , a májban és a lépben történő felhalmozódása jellemez. [3] .

Epidemiológia

A krónikus limfocitás leukémia az egyik leggyakoribb onkohematológiai betegség [4] . Ez a leukémia leggyakoribb típusa a kaukázusiak körében is . Ismeretlen okokból ritka a kelet-ázsiai országok lakossága körében . A betegség debütálása általában idős korban következik be - a diagnózis idején a medián életkor 70-72 év. A férfiak 1,5-2-szer gyakrabban betegszenek meg, mint a nők. Az éves incidencia 6,8 eset 100 ezer férfira és 3,5 eset 100 ezer nőre [5] .

A betegségre való hajlam öröklött – a krónikus limfoid leukémia kialakulásának kockázata a közvetlen hozzátartozókban 8,5-szer nagyobb, mint a lakosságé, de még ekkor is 1% alatt marad [6] . Viszonylag magas penetranciájú családi eseteket írtak le. A legtöbb, ha nem az összes CLL-esetet megelőzi a leukémiás állapot (monoklonális B-sejtes limfocitózis), amely a 40 év felettiek 5-10%-ánál fordul elő, és körülbelül 1%-os arányban CLL-vé fejlődik. évente [7] .

Etiológia

Örökletes tényezők

Az örökletes CLL -ben szenvedők genomelemzése az állapothoz kapcsolódó egyetlen nukleotid polimorfizmust azonosított. Körülbelül 30 lókusznál találtak polimorfizmusokat , például az IRF4 , ''LEF1'' és BCL2 [5] génekben .

Környezeti tényezők

A narancssárga [8] és rovarirtó szerekkel [9] való érintkezés növelheti a CLL kialakulásának kockázatát.

A CLL etiológiai kapcsolata ionizáló sugárzással , vírusfertőzésekkel , táplálkozással és életmóddal nem bizonyított [5] .

Patogenezis

Kezdetben a krónikus limfocitás leukémiát onkológiai betegségnek tekintették, amelyet a hosszú életű, de nagyon ritkán osztódó immunológiailag inkompetens B-limfociták felhalmozódása jellemez [10] . Nehézvíz felhasználásával végzett vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a rosszindulatú sejtek szaporodnak , és meglehetősen gyorsan - a naponta képződő új sejtek száma a klónsejtek teljes számának 0,1-1%-a [11] . Sőt, magas proliferáció esetén valószínűbb a betegség agresszív lefolyása.

A celluláris mikrokörnyezet (niche) fontos szerepet játszik a krónikus limfocitás leukémia patogenezisében. A rosszindulatú sejtek proliferációja a mikroanatómiai struktúrákban, az úgynevezett proliferációs központokban vagy pszeudofollikulusokban történik. A pszeudofollikulusok olyan leukémiás sejtek gyűjteményei, amelyek érintkezésbe kerülnek a járulékos sejtekkel (pl. stromasejtek), amelyek serkentik azok proliferációját és túlélését [12] . A proliferatív centrumok főként a nyirokcsomókban, kisebb mértékben a csontvelőben helyezkednek el [13] .

A rosszindulatú klón eredete

A rosszindulatú sejtek CD19/CD5/CD23 pozitív immunfenotípussal és alacsony membránimmunglobulinszinttel rendelkeznek . Az ilyen felszíni markerkészlettel rendelkező B-sejtek normál populációi nem ismertek, ami megnehezíti annak megállapítását, hogy melyik sejttípus okozhat rosszindulatú klónt CLL-ben. A transzkriptomanalízis kimutatta , hogy a tumorsejtek a szintetizált mRNS halmazát tekintve hasonlóak az érett B-sejtekhez, amelyek antigénaktiváción estek át . Normális esetben a memória B-sejtek és a nyiroktüszők marginális zónájának B-sejtjei rendelkeznek ezzel a génexpressziós profillal , ezért feltételezhető, hogy a leukémiás sejtek prekurzorai lehetnek [7] .

Más B-sejtes leukémiákkal ellentétben a CLL esetében nem azonosítottak tipikus kromoszómális transzlokációkat , amelyekben az onkogéneket is érintik . Ezen túlmenően a betegség korai stádiumában ritkán láthatók nagy kromoszóma-átrendeződések, így nem valószínű, hogy ezek a CLL elsődleges okai. A betegség előrehaladtával azonban ilyen átrendeződések következnek be: ezek leggyakrabban a 11. , 13. és 17. kromoszóma szakaszainak deléciói [3] .

Klinikai megnyilvánulások

Abszolút limfocitózis jellemzi a perifériás vérben (a hemogram szerint ) és a csontvelőben (a mielogram szerint ). A korai szakaszban a limfocitózis a betegség egyetlen megnyilvánulása. A betegek panaszkodhatnak az úgynevezett "alkotmányos tünetekre" - asthenia , túlzott izzadás, spontán fogyás.

Jellemző a generalizált lymphadenopathia . Az intrathoracalis és intraabdominalis nyirokcsomók növekedését ultrahang- vagy röntgenvizsgálattal észlelik, a perifériás nyirokcsomók tapintásra állnak rendelkezésre. A nyirokcsomók jelentős méretet érhetnek el, lágy vagy sűrű konglomerátumokat képezhetnek. A belső szervek összenyomódása nem jellemző.

A betegség későbbi szakaszaiban a hepatomegalia és a splenomegalia csatlakozik . A lép megnagyobbodása megnyilvánulhat a bal hypochondrium nehéz- vagy kellemetlen érzésében, a korai telítettség jelenségében.

A daganatsejtek csontvelőben történő felhalmozódása és a normális vérképzés elmozdulása miatt a későbbi szakaszokban vérszegénység , thrombocytopenia , ritkán neutropenia alakulhat ki . Ezért a betegek panaszkodhatnak általános gyengeségről, szédülésről, petechiákról, ecchymosisról, spontán vérzésről.

A vérszegénység és a thrombocytopenia szintén autoimmun eredetű lehet .

A betegséget súlyos immunszuppresszió jellemzi, amely túlnyomórészt humorális immunitást érint ( hipogammaglobulinémia ). Emiatt hajlamosak a fertőzésekre, mint például a visszatérő megfázás és tüdőgyulladás.

A betegség szokatlan klinikai megnyilvánulása lehet a rovarcsípésekkel szembeni hiperreaktivitás.

Diagnosztika

A krónikus limfocitás leukémia és más limfoproliferatív betegségek differenciáldiagnózisához szükséges a perifériás vér B-sejtek számának elemzése, vérkenet, valamint a vérben keringő limfociták immunfenotipizálása . Ezenkívül a prognózis (de nem a kezelési rend) meghatározása érdekében néha citogenetikai vizsgálatot végeznek, az IgV H lókusz mutációs állapotát , a ZAP-70 vagy CD38 mennyiségét a CLL sejtekben, a CD23 mennyiségét, a timidin-kinázt és Meghatározzák a β 2 -mikroglobulin szintjét a vérszérumban, és biopsziát vagy csontvelő-leszívást végeznek [14] .

Vérvizsgálat

A krónikus limfoid leukémia diagnosztizálásának szükséges kritériuma a B-limfociták abszolút számának 5×10 9 /l-re vagy annál nagyobb növekedése a vérben. Ezen túlmenően ezeknek a limfocitáknak jellegzetes immunfenotípussal kell rendelkezniük: CD19 , CD5 , CD23 , kis mennyiségű CD20 és CD79b , valamint immunglobulin könnyű láncokat kell kimutatni a felületükön [15] .

A vérkenetben olyan daganatsejteket találnak, amelyek az érett (kis) limfociták morfológiájával rendelkeznek: "bélyegzett" sejtmag kondenzált kromatinnal , mag nélkül , keskeny citoplazma perem. Jellemző az úgynevezett Gumprecht árnyékok jelenléte, amelyek leukémiás sejtek, amelyek a kenet készítése során elpusztultak. A kenetben a kisméretű limfociták mellett nagyobb vagy atipikus sejtek is jelen lehetnek, esetenként jelentős (több mint 10%-os) elegyedik a megfiatalodott sejtek (prolimfociták és paraimmunoblasztok), ami differenciáldiagnózist tesz szükségessé prolymphocytás leukémiával [14] .

Immunfenotipizálás

A limfociták immunfenotipizálása áramlási citometriával kötelező a diagnózis megerősítéséhez. A rendkívül érzékeny áramlási citometria 10 000 normál leukocitánként egy rosszindulatú sejtet képes kimutatni [15] . A perifériás vért általában diagnosztikai anyagként használják. A CLL-sejteket aberráns immunfenotípus jellemzi: a CD5 T-sejt-marker és a CD19 és CD23 B-sejt-markerek egyidejű expressziója (ko-expressziója) [14] . A CD20 , CD79b B-sejt markerek és a membránhoz kötött IgM és IgD immunglobulinok száma a normál B-sejtekhez képest csökkent [3] . Ezen túlmenően a klonalitás is feltárul . A CLL diagnózisa a nyirokcsomó vagy a lép biopsziás mintájának immunhisztokémiai vizsgálata alapján is megállapítható .

Krónikus limfocitás leukémia gyanúja is felmerül, ha a megfelelő immunfenotípusú klonális B-limfociták abszolút számának növekedését észlelik egyébként egészséges emberekben, még akkor is, ha a perifériás vérben a teljes szám kevesebb, mint 5000/mikroliter. Ha ezt a jelenséget nem kíséri lymphadenopathia vagy organomegalia, cytopenia vagy egyéb betegség jelei, az állapotot monoklonális B-limfocitózisként diagnosztizálják [14] . Egy 1520, 62 és 80 év közötti, normál vérképű résztvevőn végzett vizsgálat szerint a CLL immunfenotípusú monoklonális B-limfocitózis az emberek 5%-ánál fordul elő ebben a korcsoportban. Az ilyen limfocitózis évente körülbelül 1%-os arányban fejlődhet CLL-vé [15] .

Citogenetikai vizsgálat

A citogenetikai vizsgálatot standard kariotipizálással vagy FISH -val végezzük . A vizsgálat célja a kromoszómamutációk azonosítása , amelyek közül néhánynak prognosztikai jelentősége van. A klonális evolúció lehetősége miatt a vizsgálatot meg kell ismételni minden terápia előtt és refrakteritás esetén.

A standard kariotipizálás csak a sejtciklus metafázisában lévő sejtek esetében lehetséges . Mivel a CLL-ben a rosszindulatú sejteknek alacsony a mitotikus aktivitása, mitogének alkalmazása szükséges az elemzéshez szükséges metafázisok számának eléréséhez . De még ebben az esetben is csak az esetek 40-50%-ában mutatható ki kromoszómamutáció [16] .

Az interfázisú FISH krónikus limfocitás leukémiában nem igényel mitogének alkalmazását, és érzékenyebb. Az elemzés lókusz-specifikus próbákat használ a leggyakoribb kromoszóma-átrendeződések (általában deléciók ) kimutatására. Ez a módszer lehetővé teszi a kromoszómamutációk kimutatását a krónikus limfoid leukémia eseteinek több mint 80%-ában [16] .

Minden egyes betegnek lehet egy, két vagy több standard mutációja. Egy 325, krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegen végzett vizsgálat lehetővé tette a kariopiszok prediktív képességének megfelelő hierarchiájának felállítását: del17p, del11q, 12. triszómia, normál kariotípus és del13q. Ha egy betegben egynél több mutációt találnak, akkor a listán magasabban lévőre számítanak előre [16] .

A kromoszóma-átrendeződések a betegség bizonyos klinikai jellemzőihez kapcsolódnak [16] :

  1. del13q14 az esetek ~55%-ában kimutatható, a deléció lehet mono- és biallélikus, a betegséget általában korai stádiumban diagnosztizálják és lassan fejlődik, a prognózis kedvező;
  2. a 12. kromoszómán lévő triszómia az esetek ~15%-ában észlelhető, a prognózis normális;
  3. del11q az esetek ~15%-ában kimutatható, a betegséget későbbi stádiumban diagnosztizálják, az alkotmányos tünetek valószínűsége nagyobb, a betegség gyorsan fejlődik, a prognózis kedvezőtlen, ez a mutáció összefüggésbe hozható az alkiláló kemoterápiás gyógyszerekkel szembeni rezisztenciával;
  4. A del17p13 az esetek ~7%-ában kimutatható, a betegséget későbbi stádiumban diagnosztizálják, az alkotmányos tünetek valószínűsége nagyobb, a betegség gyorsan fejlődik, a prognózis a legkedvezőtlenebb, a klónok gyakran rezisztensek a standard alkiláló szereket alkalmazó kemoterápiás kezelésekkel szemben, ill . /vagy purin analógok [14] ;
  5. A del6q21-et rossz prognózis jellemzi [3] .

Egyéb módszerek

A rutin fizikális vizsgálat kellő betekintést nyújt a klinikai dinamikába, mivel a betegség szisztémás. Az ultrahang és a számítógépes tomográfia elvégzése a belső nyirokcsomók térfogatának felmérésére a klinikai vizsgálatokon kívül nem kötelező.

A CLL-ben előforduló autoimmun szövődmények magas előfordulási gyakorisága miatt hemolitikus vérszegénység vizsgálata még nyilvánvaló klinikai megnyilvánulások hiányában is szükséges. Javasoljuk, hogy végezzen közvetlen Coombs-tesztet a retikulociták számának megszámlálásával és a bilirubin - frakciók szintjének meghatározásával .

A diagnózis felállításához általában nincs szükség csontvelő - biopsziára . A biopsziás elemzés segíthet megjósolni a betegség progressziójának sebességét, de a legújabb megfigyelések arra utalnak, hogy más prognosztikai markerek jobb eredményeket nyújthatnak. Mindazonáltal csontvelő-aspirátum vagy pontelemzés szükséges lehet a citopenia ( specifikus csontvelő - károsodás vagy autoimmun szövődmény) okainak meghatározásához a mielogram vizsgálatával [14] .

Néhány további tesztet alkalmaznak a betegség progressziójának előrejelzésére, de ezek nem befolyásolják a kezelési rend megválasztását. Ezek a tesztek magukban foglalják a szomatikus mutációk jelenlétének meghatározását az immunglobulin nehézlánc gének (IgV H ) variábilis régiójában, valamint a CD38 és a ZAP-70 számának meghatározását a krónikus limfoid leukémia által érintett sejtekben. A mutációk nélküli IgV H agresszívabb betegséget és kevésbé kedvező prognózist jelez [17] [18] [19] . A CD38 és a ZAP-70 expressziója korrelál az IgV H mutációinak hiányával és a rossz prognózissal. Azonban még nem teljesen világos, hogy ezek a molekulák független prognosztikai tényezők-e [14] . A betegség agresszivitását a timidin-kináz [20] , a CD23 [21] és a β2-mikroglobulin [22] megnövekedett mennyisége is jelzi a vérszérumban.

Színpadi

A K. Rai [23] és J. Binet [24] által javasolt felállítási rendszereket használják . Az eredeti Rai rendszert úgy módosították, hogy az azonosított kockázati csoportok számát 5-ről 3-ra csökkentsék [14] . Mindkét rendszer fizikális vizsgálati adatokon és szabványos laboratóriumi teszteken alapul, és könnyen használható. A betegség természetes lefolyását tükrözik - a daganattömeg fokozatos felhalmozódását. A staging lehetővé teszi a túlélés előrejelzését: az előrehaladott stádiumban lévő betegek prognózisa rosszabb lehet, mint a korábbiakban. Ezek a rendszerek azonban nem teszik lehetővé a betegség előrehaladásának és túlélésének egyéni kockázatának előrejelzését a korai stádiumban (Rai szerint 0-II stádium, Binet szerint A) [16] . Emiatt más prognosztikai markerek széles körben elterjedtek, mint például a rosszindulatú klónok citogenetikai jellemzői, az IgV H lókusz mutációs státusza és a ZAP-70 vagy CD38 száma .

Stage by Rai (mod.) Leírás
Alacsony kockázat (0) Csak limfocitózis
Közepes kockázat (I, II) Limfocitózis + nyirokcsomó megnagyobbodás és/vagy máj és/vagy lép megnagyobbodás
Magas kockázat (III, IV) Limfocitózis ± máj és/vagy lép megnagyobbodás, nyirokcsomó megnagyobbodás + vérszegénység ( hemoglobin < 110 g/l) és/vagy thrombocytopenia ( thrombocytaszám < 100x10 9 /l)
Binet színpada Az eloszlás mértéke Vérmutatók
A < 3 terület Hemoglobin ≥ 100 g/l és vérlemezkék ≥ 100x10 9 /l
B ≥ 3 terület Hemoglobin ≥ 100 g/l és vérlemezkék ≥ 100x10 9 /l
C  — Hemoglobin ≤ 100 g/l és/vagy vérlemezkék ≤ 100 x 10 9 /l
Területek: fej/nyak l/s, hónalj l/s, inguinalis l/s, máj, lép

Kezelés

A krónikus limfocitás leukémia gyakorlatilag gyógyíthatatlan, lassan progresszív (indolens) betegség.

A kezelés nem kezdődik azonnal a diagnózis megerősítése után. A betegség évekig stabil maradhat, néha a beteg élete során. Gyakran hullámos lefolyású, a tumor térfogatának növekedésével és csökkenésével járó időszakok. A terápia megkezdésének szükségességéről általában többé-kevésbé hosszú távú megfigyelés után döntenek.

A kezelés megkezdésére vonatkozó javallatok modern ajánlásokban vannak megfogalmazva. Képet tükröznek a betegség aktív progressziójáról, ami a beteg egészségi állapotának és/vagy életminőségének romlásához vezet.

A betegség szisztémás jellege miatt a sugárkezelést nem alkalmazzák krónikus limfocitás leukémia esetén. A terápia standardja a kemoterápiás kezelések nukleotid-analógok, alkilező gyógyszerek és monoklonális antitestek bevonásával.

Az egyik leghatékonyabb kezelés az FCR ( fludarabin, ciklofoszfamid, rituximab ) .  Lehetővé teszi, hogy az alacsony kockázatú betegek körülbelül 85%-ánál teljes remissziót érjen el. Ennek a kezelési rendnek azonban vannak olyan mellékhatásai, amelyek megakadályozzák annak alkalmazását idős betegeknél. Ezenkívül a kezelési rend hatástalan a magas kockázatú betegeknél (például a 17p delécióval rendelkező betegeknél) [25] .

FCR mód
fludarabin 25 mg/ m 2 i.v. vagy 40 mg/m 2 p.o. 1-3 nap
Ciklofoszfamid 250 mg/m 2 IV az 1-3. napon
Rituximab 375 mg/m 2 (1 kúra) vagy 500 mg/m 2 (2-6 kúra) 1 vagy 0 nap

A bendamusztin alkilező gyógyszer terápiában való alkalmazásának lehetőségét aktívan vizsgálják .

A citosztatikumokkal szembeni rezisztencia általában az apoptózis iniciációs mechanizmusának megsértése miatt következik be , válaszul a tumorsejtek DNS-károsodására. A TP53 gén legtipikusabb mutációi inaktiválásához vezetnek. Az inaktivált p53-mal rendelkező sejtek nem pusztulnak el a genomkárosodás felhalmozódása miatt. Ezenkívül a citosztatikumok által kiváltott mutációk további előnyökkel járhatnak az ilyen sejtekben az onkogének aktiválásával vagy az anti-onkogének inaktiválásával . Így a citosztatikumok által kiváltott mutagenezis lehet a klonális evolúció motorja.

A rezisztens betegekben jelenleg nagy dózisú glükokortikoszteroidokat, alemtuzumabot (anti-CD52 monoklonális antitest [26] ), ezt tartalmazó kezelési rendeket és allogén csontvelő-transzplantációt alkalmaznak .

Időseknél az intenzív kemoterápia és a csontvelő-transzplantáció hátráltathatja a rossz fizikai állapot és a súlyos társbetegségek jelenléte. Ebben a betegcsoportban gyakran alkalmazzák a chlorambucilt vagy az ezen alapuló kombinációkat.

Az új gyógyszerek ( lenalidomid , BGB-3111 , acalabrutinib , duvelisib , umbralisib ) és az ezeken alapuló kombinációs kezelési rendek jelenleg a klinikai vizsgálatok utolsó szakaszán mennek keresztül.

Jelentős számú új kísérleti megközelítés létezik a krónikus limfocitás leukémia kezelésében is, amelyek hatékonyságát és biztonságosságát még nem igazolták teljesen.

Célzott gyógyszerek

Az elmúlt években a Btk tirozin-kinázok [27] [28] ( ibrutinib , acalabrutinib stb.) és a PI3Kdelta ( idelalisib stb.), valamint egy rendkívül szelektív Bcl-2- gátló ( venetoklax ) inhibitorai nagy hatékonyságúak. mutatták be. 2014-ben az FDA (US Food and Drug Administration) jóváhagyta az ibrutinib alkalmazását olyan CLL-ben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy kezelési kúrát elvégeztek [29] . Ezek a célzott gyógyszerek nagyon aktívak még a rossz prognózisú betegeknél is (del17p), és viszonylag alacsony toxicitásúak. Ugyanakkor hátrányuk a rendkívül magas költség.

Monoklonális antitestek : ofatumumab , obinutuzumab , moxetumomab pasudotox .

Előrejelzés

Klinikai megnyilvánulásait tekintve a krónikus limfocitás leukémia meglehetősen heterogén betegség: a betegség hosszú ideig progresszió nélkül, vagy éppen ellenkezőleg, nagyon agresszíven haladhat [7] . Az esetek körülbelül 30%-ában a betegség lassan halad előre, így a halálozás olyan okból következik be, amely nem kapcsolódik a betegséghez. Az esetek 15%-ában a betegség és/vagy a kezelés mellékhatásai miatti halálozás a diagnózis felállításától számított 2-3 éven belül következik be. Más esetekben a betegség lassan, 5-10 év alatt előrehalad, ezt követően következik be a betegség terminális stádiuma, amelyet a halál követ [30] . Alacsony rizikójú betegek esetében a diagnózis felállításától számított medián túlélés 8-10 év. Számos tényező ismert, amelyek előrejelzik a kezelés kimenetelét és a várható élettartamot, többek között:

  1. A szomatikus hipermutáció jeleinek jelenléte vagy hiánya a B-sejtes receptor immunglobulinjainak variábilis fragmenseinek génjeiben ,
  2. Bizonyos V-gének alkalmazása a B-sejt receptor szerkezetében (például VH 3-21),
  3. A Zap-70 tirozin-kináz expressziós szintje ,
  4. A CD38 felszíni marker expressziós szintje,
  5. A del17p, del11q kromoszómális mutációk, amelyek a TP53 és az ATM géneket érintik,
  6. A béta-2-mikroglobulin szintje a vérszérumban,
  7. A betegség stádiuma Rai és Binet szerint,
  8. A perifériás vér limfocitáinak számának megduplázódási ideje stb.

Richter-szindrómának nevezik a tumortranszformációt, amelyben a klón sejtjei olyan új tulajdonságokat szereznek, amelyek hasonlóvá teszik őket a diffúz nagysejtes limfómához . A prognózis az átalakulás jelenlétében rendkívül kedvezőtlen.

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ Betegség-ontológiai adatbázis  (angol) - 2016.
  2. ↑ A Monarch Disease Ontology megjelenése 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  3. ↑ 1 2 3 4 Chiorazzi N., Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia // N Engl J Med. - 2005. - T. 352 , sz. 8 . - S. 804-815 . — PMID 15728813 .
  4. ↑ Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Rákstatisztika, 2010  // CA Cancer J Clin. - 2010. - T. 60 , sz. 5 . - S. 277-300 . - doi : 10.3322/caac.20073 . — PMID 20610543 .
  5. ↑ 1 2 3 Kipps TJ , Stevenson FK , Wu CJ , Croce CM , Packham G. , Wierda WG , O'Brien S. , Gribben J. , Rai K. Krónikus limfocitás leukémia.  (angol)  // Természetismertetők. betegség primerek. - 2017. - Kt. 3. - P. 16096. - doi : 10.1038/nrdp.2016.96 . — PMID 28102226 .
  6. ↑ Cerhan JR , Slager SL Családi hajlam és genetikai kockázati tényezők limfómára.  (angol)  // Blood. - 2015. - Kt. 126. sz. 20 . - P. 2265-2273. - doi : 10.1182/blood-2015-04-537498 . — PMID 26405224 .
  7. ↑ 1 2 3 Gaidano G., Foà R., Dalla-Favera R. Krónikus limfocitás leukémia molekuláris patogenezise  // J Clin Invest. - 2012. - T. 122 , sz. 10 . - S. 3432-3438 . - doi : 10.1172/JCI64101 . — PMID 23023714 .
  8. ↑ Baumann Kreuziger LM , Tarchand G. , Morrison VA Az Agent Orange expozíció hatása a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek megjelenésére és prognózisára.  (angol)  // Leukémia és limfóma. - 2014. - Kt. 55, sz. 1 . - P. 63-66. doi : 10.3109 / 10428194.2013.794267 . — PMID 23573826 .
  9. ↑ Schinasi LH , De Roos AJ , Ray RM , Edlefsen KL , Parks CG , Howard BV , Meliker JR , Bonner MR , Wallace RB , LaCroix AZ Rovarirtószer-expozíció és a gazdaság története a limfómák és leukémiák kockázatával kapcsolatban a női egészség megfigyelésében tanulmányi kohorsz.  (angol)  // Annals of epidemiology. - 2015. - Kt. 25, sz. 11 . - P. 803-810. - doi : 10.1016/j.annepidem.2015.08.002 . — PMID 26365305 .
  10. ↑ Dameshek W. Krónikus limfocitás leukémia - az immunológiailag inkompetens limfociták felhalmozódó betegsége  // Vér. - 1967. - T. 29 , sz. 4: Melléklet . - S. 566-584 . — PMID 6022294 .
  11. ↑ Messmer BT, Messmer D., Allen SL, Kolitz JE, Kudalkar P., Cesar D., Murphy EJ, Koduru P., Ferrarini M., Zupo S., Cutrona G., Damle RN, Wasil T., Rai KR , Hellerstein MK, Chiorazzi N. In vivo mérések dokumentálják a krónikus limfocitás leukémia B-sejtek dinamikus celluláris kinetikáját  // J Clin Invest. - 2005. - T. 115 , sz. 3 . - S. 755-764 . - doi : 10.1172/jci23409 .
  12. ↑ D'Cruz OJ, Uckun FM Novel Bruton tirozin kináz inhibitorai jelenleg fejlesztés alatt  // Onco Targets Ther. - 2013. - T. 6 . - S. 161-176 . - doi : 10.2147/OTT.S33732 . — PMID 23493945 .
  13. ↑ Krysov S. , Dias S. , Paterson A. , Mockridge CI , Potter KN , Smith KA , Ashton-Key M. , Stevenson FK , Packham G. A felszíni IgM stimuláció MEK1/2-függő MYC expressziót indukál krónikus limfocitikus leukémia sejtekben .  (angol)  // Blood. - 2012. - Kt. 119. sz. 1 . - P. 170-179. - doi : 10.1182/blood-2011-07-370403 . — PMID 22086413 .
  14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Hallek M., Cheson BD, Catovsky D. et al. Irányelvek a krónikus limfocitás leukémia diagnosztizálására és kezelésére: a krónikus limfocitás leukémiával foglalkozó nemzetközi munkaértekezlet jelentése, amely frissíti a National Cancer Institute-Working Group 1996-os irányelveit  // Blood. - 2008. - T. 111 , sz. 12 . - S. 5446-5456 . - doi : 10.1182/blood-2007-06-093906 . — PMID 18216293 .
  15. ↑ 1 2 3 Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, Kwok M., Fenton JA, Plummer M., de Tute R., Owen RG, Richards SJ, Jack AS, Hillmen P. Monoklonális B-sejtes limfocitózis és krónikus limfocitás leukémia  // N Engl J Med. - 2008. - Kiadás. 359 , 6. sz . - S. 575-83 . - doi : 10.1056/NEJMoa075290 . — PMID 18687638 .
  16. ↑ 1 2 3 4 5 Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A., ​​​​Leupolt E., Kröber A., ​​​​Bullinger L., Döhner K., Bentz M., Lichter P. Genomic aberrations and survival in krónikus limfocitás leukémia  / / N Engl J Med. - 2000. - T. 343 , 26. sz . - S. 1910-6 . — PMID 11136261 .
  17. ↑ Damle RN , Wasil T. , Fais F. , Ghiotto F. , Valetto A. , Allen SL , Buchbinder A. , ​​Budman D. , Dittmar K. , Kolitz J. , Lichtman SM , Schulman P. , Vinciguerra VP , Rai KR , Ferrarini M. , Chiorazzi N. Ig V génmutációs státusz és CD38 expresszió, mint új prognosztikai indikátorok krónikus limfocitás leukémiában.  (angol)  // Blood. - 1999. - 1. évf. 94. sz. 6 . - P. 1840-1847. — PMID 10477712 .
  18. ↑ Hamblin TJ , Davis Z. , Gardiner A. , ​​Oscier DG , Stevenson FK Unmutated Ig V(H) gének a krónikus limfocitás leukémia egy agresszívabb formájához kapcsolódnak.  (angol)  // Blood. - 1999. - 1. évf. 94. sz. 6 . - P. 1848-1854. — PMID 10477713 .
  19. ↑ Hamblin TJ , Orchard JA , Ibbotson RE , Davis Z. , Thomas PW , Stevenson FK , Oscier DG CD38 expresszió és immunglobulin variábilis régiómutációk független prognosztikai változók a krónikus limfocitás leukémiában, de a CD38 expresszió változhat a betegség lefolyása során.  (angol)  // Blood. - 2002. - 20. évf. 99, sz. 3 . - P. 1023-1029. — PMID 11807008 .
  20. ↑ Hallek M. , Langenmayer I. , Nerl C. , Knauf W. , Dietzfelbinger H. , Adorf D. , Ostwald M. , Busch R. , Kuhn-Hallek I. , Thiel E. , Emmerich B. Elevated serum timidin kinase szintek azonosítják azt az alcsoportot, amelynél magas a betegség progressziójának kockázata a korai, nem parázsló krónikus limfocitás leukémiában.  (angol)  // Blood. - 1999. - 1. évf. 93. sz. 5 . - P. 1732-1737. — PMID 10029603 .
  21. ↑ Knauf WU , Langenmayer I. , Ehlers B. , Mohr B. , Adorf D. , Nerl CH , Hallek M. , Zwingers TH , Emmerich B. , Thiel E. Az oldható CD23, de nem az oldható CD25 szérumszintje előrejelzi a betegséget progresszió korai stádiumú B-sejtes krónikus limfocitás leukémiában.  (angol)  // Leukémia és limfóma. - 1997. - 1. évf. 27. sz. 5-6 . - P. 523-532. - doi : 10.3109/10428199709058320 . — PMID 9477135 .
  22. ↑ Gentile M. , Cutrona G. , Neri A. , Molica S. , Ferrarini M. , Morabito F. A béta2-microglobulin (béta2-m) szintjének prediktív értéke krónikus limfocitás leukémiában Binet A stádiumok óta.  (angol)  // Haematologica. - 2009. - 1. évf. 94. sz. 6 . - 887-888. doi : 10.3324 /haetol.2009.005561 . — PMID 19483161 .
  23. ↑ Rai KR, Sawitsky A., Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS A krónikus limfocitás leukémia klinikai stádiumának meghatározása  // Vér. - 1975. - T. 46 , sz. 2 . - S. 219-234 . — PMID 1139039 .
  24. ↑ Binet JL, Auquier A., ​​Dighiero G., Chastang C., Piguet H., Goasguen J., Vaugier G., Potron G., Colona P., Oberling F., Thomas M., Tchernia G., Jacquillat C., Boivin P., Lesty C., Duault MT, Monconduit M., Belabbes S., Gremy F. A krónikus limfocitás leukémia új prognosztikai osztályozása, amely többváltozós túlélési elemzésből származik // Cancer. - 1981. - T. 48 , sz. 1 . - S. 198-206 . — PMID 7237385 .
  25. ↑ Riches JC, Ramsay AG, Gribben JG Krónikus limfocitás leukémia: frissítés a biológiáról és a kezelésről // Curr Oncol Rep. - 2011. - T. 13 , sz. 5 . - S. 379-385 . - doi : 10.1007/s11912-011-0188-6 . — PMID 21773694 .
  26. ↑ A leukémiás gyógyszer hatékony fegyver lehet a sclerosis multiplex elleni küzdelemben
  27. ↑ O'Brien S. , Furman RR , Coutre SE , Sharman JP , Burger JA , Blum KA , Grant B. , Richards DA , Coleman M. , Wierda WG , Jones JA , Zhao W. , Heerema NA , Johnson AJ , Izumi R. , Hamdy A. , Chang BY , Graef T. , Clow F. , Buggy JJ , James DF , Byrd JC . Az ibrutinib kezdeti terápiaként krónikus limfocitás leukémiában vagy kis limfocitás limfómában szenvedő idős betegek számára: nyílt, többközpontú, fázis 1b/2 próba.  (angol)  // A lándzsás onkológia. - 2014. - Kt. 15, sz. 1 . - P. 48-58. - doi : 10.1016/S1470-2045(13)70513-8 . — PMID 24332241 .
  28. ↑ Byrd JC , Furman RR , Coutre SE , Flinn IW , Burger JA , Blum KA , Grant B. , Sharman JP , Coleman M. , Wierda WG , Jones JA , Zhao W. , Heerema NA , Johnson AJ , Sukbuntherng J. Chang BY , Clow F , Hedrick E , Buggy JJ , James DF , O'Brien S. BTK célzása ibrutinibbel relapszusos krónikus limfocitás leukémiában.  (angol)  // The New England Journal of Medicine. - 2013. - Kt. 369. sz. 1 . - P. 32-42. - doi : 10.1056/NEJMoa1215637 . — PMID 23782158 .
  29. ↑ FDA HÍREK . Letöltve: 2014. július 24.
  30. ↑ Spaargaren M. , de Rooij MF , Kater AP , Eldering E. BTK inhibitorok krónikus limfocitás leukémiában: pillantás a jövőbe.  (angol)  // Onkogén. - 2015. - Kt. 34, sz. 19 . - P. 2426-2436. - doi : 10.1038/onc.2014.181 . — PMID 24954503 .

Linkek

 Vér
vérképzés
Alkatrészek
Biokémia
Betegségek
Lásd még: Hematológia , Onkohematológia