| 53. o | |
|---|---|
| p53 komplex DNS -sel | |
| Jelölés | |
| Szimbólumok | TP53; BCC7; LFS1; P53; TRP53 |
| Entrez Gene | 7157 |
| OMIM | 191170 |
| EKT | 1A1U 1AIE 1C26 1DT7 1GZH 1H26 1HS5 1JSP 1KZY 1MA3 1OLG 1OLH 1PES 1PET 1SAE 1SAF 1SAK 1SAL 1TSR 1TUP 1UOL 1XQH 1YQ5 1YC 1YCS 2AC0 2ADY 2AHI 2ATA 2B3G 2BIM 2BIN 2BIO 2BIP 2BIQ 2FEJ 2FOJ 2FOO 2GS0 2H1L 2H2D 2H2F 2H4F 2H4H 2H4J 2H59 2J0Z 2J11 2J1W 2J1X 2J1Y 2J1Z 2J20 2J21 2K8F 2L14 2LY4 2OCJ 2PCX 2QVQ 2QXA 2QXB 2QXC 2VUK 2WGX 2X0U 2X0V 2X0W 2XWR 3D06 3D07 3D08 3D09 3D0A 3DAB 3DAC 3IGK 3IGL 3KMD 3KZ8 3LW1 3PDH 3Q01 3Q05 3Q06 3SAK 3TG5 3TS8 4AGL 4AGM 4AGN 4AGP 4 |
| RefSeq | NM_000546.5 |
| UniProt | H2EHT1 |
| Egyéb adatok | |
| Locus | 17. ch. , 17p13.1 |
| Információ a Wikidatában ? | |
A p53 ( p53 fehérje ) egy transzkripciós faktor , amely szabályozza a sejtciklust . A p53 a rosszindulatú daganatok kialakulásának szuppresszoraként működik , és ennek megfelelően a TP53 gén anti-onkogén . [1] A TP53 gén mutációi a rákos sejtek körülbelül 50%-ában találhatók meg . [2] Gyakran „ a genom őrzőjeként” emlegetik . [3]
A fehérje nevét a molekulatömegről kapta, amelyet az SDS-PAGE- ban való mozgása határoz meg - 53 kDa. A fehérje valós molekulatömege 43,7 kDa. A kezdeti molekulatömeg-meghatározás hibáját a p53-ban található sok prolinmaradék okozza , amelyek lassítják a fehérje mozgását a gélben. [négy]
A p53 fehérjét kódoló humán gént TP53 -nak hívják (a dőlt betű azt jelzi, hogy ez egy gén neve, nem pedig egy fehérje). Emberben ez a gén a 17. kromoszómán található (17p13.1).
Egy gén lokalizációja más szervezetek genomjában:
A humán p53 fehérje 393 aminosavból áll, és 5 doménje van :
A rákos transzformáció során a p53-at inaktiváló mutációk jellemzően a DNS-kötő domént érintik. Ezek a mutációk azt eredményezik, hogy a p53 fehérje nem képes kötődni a DNS-hez, és ezért transzkripciós aktivátorként működik . Az ilyen mutációk általában recesszívek . Az oligomerizációért felelős domén mutációi esetén a mutáns fehérje gyakran képes dimereket képezni a vad típusú fehérjével, inaktiválva azt. Az ilyen mutációk dominánsak.
A p53 fehérje a TP53 tumorszuppresszor gén terméke, és a szervezet minden sejtjében expresszálódik. A genetikai apparátus károsodásának hiányában a p53 fehérje inaktív állapotban van, és amikor DNS-károsodás lép fel, akkor aktiválódik. Az aktiválás a DNS-hez való kötődés képességének megszerzéséből és azon gének transzkripciójának aktiválásából áll, amelyek a p53-válasz elemnek nevezett szabályozó régióban (az a DNS-régió, amelyhez a p53 fehérje kötődik) nukleotidszekvenciát tartalmaznak. Így a p53 egy olyan faktor, amely gének egy csoportjának transzkripcióját váltja ki, és a DNS-károsodás felhalmozódása esetén aktiválódik. A p53 aktiválása sejtciklus leállást és DNS-replikációt eredményez ; erős stresszjel esetén apoptózis indul be .
A p53 fehérje aktiválódik a genetikai apparátus károsodásakor, valamint olyan ingerekre, amelyek ilyen károsodáshoz vezethetnek, vagy a sejt kedvezőtlen állapotának (stressz állapotának) jelei. A p53 fehérje feladata, hogy eltávolítsa a replikáló sejtek készletéből azokat a sejteket, amelyek potenciálisan onkogének (innen ered a p53 fehérje átvitt neve - angolul Guarian of the genome - the Guaran of the genom). Ezt a nézetet alátámasztja az a tény, hogy a p53 fehérje funkciójának elvesztése a humán rosszindulatú daganatok ~50%-ában azonosítható. A p53 fehérje aktivitásának szabályozásában a fehérje poszttranszlációs módosulásai és más fehérjékkel való kölcsönhatásaié a vezető szerep.
A p53 fehérje aktiválása számos stresszes ingerre válaszul történik:
Gyorsan osztódó (proliferáló) sejtekben a p53 fehérje koncentrációjának növekedését tapasztalták a lassan osztódó sejtekhez képest. A p53-koncentráció növekedésének jelentősége ebben az esetben az, hogy a DNS-t gyorsan replikáló sejtek érzékenyebbek a genetikai apparátus károsodására, mint például a G0 fázisban lévő nem osztódó sejtek . Ezért a p53 koncentrációjának növelése a sejt felkészítése arra, hogy gyorsan reagáljon a DNS-károsodás lehetséges előfordulására. Nyilvánvaló, hogy a sejtciklus leállításához olyan körülmények között, amikor a proliferációt extracelluláris növekedési faktorok stimulálják , magasabb p53-koncentrációra van szükség, mint a G0 fázis körülményei között . A p53 fehérje aktiválásának szigorú poszttranszlációs kontrollja miatt a p53 fehérje magas koncentrációja önmagában nem vezet aktiválódásához.
A p53 fehérje koncentrációja nő az mRNS transzláció gátlásának megszüntetése következtében . A transzláció gátlása a szabályozó fehérjéknek az mRNS 3' nem transzlálódó régiójában található nukleotidszekvenciákhoz való kötődésének eredményeként következik be . A p53 fehérje módosítása aktiválódásához vezet. A látens (inaktív) p53 fehérje a citoplazmában lokalizálódik (legalábbis a sejtciklus egyes szakaszaiban); az aktív p53 fehérje a sejtmagban lokalizálódik . Stresszinger hiányában a p53 fehérje felezési ideje rövid (5-20 perc, sejttípustól függően). A fehérje aktiválása a stabilitás növekedésével jár. A p53 fehérje stabilitásának (és aktivitásának) szabályozásában a fő szerep az Mdm2 fehérjé .
Normál körülmények között a p53 fehérje és az Mdm2 fehérje is expresszálódik a sejtben. Az Mdm2 fehérje funkcióját eredetileg egerekben határozták meg , innen ered az Mdm2 elnevezés ( angolul mouse double minute chromosome amplified oncogene – olyan onkogén, amely egy dupla perces kromoszómán amplifikálódott). A homológ humán HDM2 gén szintén onkogén.
Az Mdm2 fehérje N-terminális doménje a p53 fehérje N-terminális transzaktivációs doménjéhez kötődik. Így az Mdm2 fehérje megakadályozza a p53 fehérje aktiváló hatását. Ezen túlmenően, az Mdm2:p53 komplex transzkripció-gátló (valószínűleg a p53 fehérje DNS-hez való kötődési képességének megőrzése miatt).
Az Mdm2 fehérje az ubiquitin - függő proteolízis rendszer E3 csoportjába tartozó enzim , az Mdm2 pedig a p53 fehérjére specifikus. Ez azt jelenti, hogy az Mdm2 fehérje katalizálja az aktivált ubiquitin átvitelét az E2 csoport enziméről a p53 fehérjére. Így az Mdm2 fehérje egy E3 ligáz . Az ubiquitinnel jelölt p53 fehérje a 26S proteaszóma szubsztrátja , amely proteolizálja a p53 fehérjemolekulákat. Nem stresszes körülmények között az Mdm2:p53 komplex folyamatosan képződik, és a p53 proteolizálódik. Ez magyarázza a p53 alacsony koncentrációját a sejtben stressz hiányában. Az Mdm2 fehérje központi szerepét a p53 fehérje lebontásában igazolja az a tény is, hogy az Mdm2:p53 komplexhez képződő monoklonális antitestek sejtekhez juttatása a p53 fehérje koncentrációjának jelentős növekedéséhez vezet. A fenti megfontolások alapján az is világos, hogy az Mdm2 fehérje fokozott expressziója onkogén faktor, és magát a fehérjét a proto-onkogéneknek kell tulajdonítani. A p53 fehérje proteolízisét a 26S proteaszómán kívül a C2 család cisztein- proteázai is végrehajthatják , amelyeket kalpainoknak is neveznek.
Az aktivált p53 fehérje stimulálja az mdm2 gén expresszióját. Tehát létezik egy negatív visszacsatolási mechanizmus a p53 fehérje aktivitásának szabályozására . Az mdm2 gén egy késői gén azok között, amelyek expresszióját a p53 fehérje stimulálja. A p53 fehérje mdm2 és más p53 célgének elleni relatív transzaktiváló aktivitása határozza meg azt az időtartamot, amely alatt a p53 elláthatja funkcióit.
Úgy tűnik, hogy az Mdm2 fehérje funkciója a p53 fehérje degradációra való megjelölésében nem egyedi, mivel a JNK kináz p53 fehérjéhez való kötődése a p53 ubiquitilációját, majd ezt követő lebomlását eredményezi.
Számos modellt javasoltak a p53 fehérje aktiválásának molekuláris mechanizmusára. Ezek a modellek abban hasonlítanak egymásra, hogy figyelembe veszik az Mdm2 fehérje központi szerepét a p53 fehérje állapotának szabályozásában. A javasolt modellek közül csak az első kapott a legteljesebb megerősítést, míg a többi csak részben.
A fehérjék egy csoportját részletesen jellemezték, amely magában foglalja a PI(3)K kinázzal rokon kinázokat (foszfo- inozitid -3-kináz ; foszfo - inozitid -3-kináz ). Ennek a csoportnak a legismertebb fehérje az ATM fehérje ( a taxia t elangiectasia m utated egy összetett betegségben mutált fehérje, amely magában foglalja az ataxia és a telangiectasia tüneteit). Az ATM-fehérje és a PI(3)K-csoport rokon fehérjéi egyetlen domént használnak a DNS-kettősszál-törésekhez való specifikus kötődéshez; ez megváltoztatja a teljes fehérje konformációját , beleértve a második domént is, amely kináz aktivitással rendelkezik; az ATM fehérje kötődése egy DNS kettős szál szakadáshoz a fehérje kináz aktivitásának aktiválásához vezet. Az ATM kináz foszforilezi a p53 fehérjét a Ser15-nél; A DNS-PK kináz ( angolul DNA-dependent protein kinase ; protein kinase , amelynek aktivitása a DNS-hez való kötődéstől függ), a vizsgált csoport másik fehérje, a p53 fehérjét foszforilezi a Ser15 és Ser37 oldalláncokon. Ezek a szerinmaradékok (Ser), valamint a Thr18 ( treonin ) és a Ser20 feltételezett foszforilációs helyei a p53 fehérje azon részében találhatók, amely kölcsönhatásba lép az Mdm2 fehérjével. Feltételezzük, hogy foszforilált formában a p53 fehérje nem lép kölcsönhatásba az Mdm2 fehérjével, ami megnöveli a p53 fehérje felezési idejét, és valószínűleg aktiválódásához vezet. Azt is kimutatták, hogy egy normálisan működő sejt esetében elegendő egy DNS kettős szál megszakítása a p53 fehérje aktiválásához és a sejtciklus leállításához.
A második hipotézis azt sugallja, hogy az Mdm2 fehérje maradékai, amelyek a fehérje p53 fehérjéhez való kötődésért felelős részében találhatók, foszforilálódnak. Az eredmény az Mdm2:p53 komplex disszociációja . Ilyen hipotetikus foszforilációs helyet javasoltak az Mdm2 fehérjén; ez a DNS-PK kináz szerepére utal a foszforilációban. Ez a modell nem zárja ki az előzőt.
A harmadik hipotézis azt sugallja, hogy az Mdm2 foszforilálódik, és ez a fehérje E3 ligáz aktivitásának gátlásához vezet. Az Mdm2:p53 komplex nem disszociál, ugyanakkor a p53 fehérje nincs lebontva.
A figyelembe vett poszttranszlációs módosításokon kívül a p53 acetilezésen és glikoziláción megy keresztül , ami a p53 fehérje DNS-kötőhelyek iránti affinitásának növekedéséhez vezet.
A p53 fehérje a Ras , Myc , β - katenin és az E1A adenovírus onkogén fokozott expressziójára reagálva aktiválódik . Ezt a megbízhatóan megállapított biokémiai eseményt csak a p19ARF fehérje szerepének megállapítása után magyarázták meg (pl. az INK4a gén alternatív leolvasási keretének p19 terméke ; az INK4a gén fehérjeterméke, amelyet egy alternatív leolvasási keretből olvasnak ki, és tömege kb. 19 kDa). Az onkogének fokozott expressziója a p19ARF fehérje expressziójának jelentős növekedéséhez vezet, ami legalábbis részben az E2F transzkripciós faktor koncentrációjának növekedésének köszönhető. A p19ARF fehérje az INK4a gén alternatív keretének leolvasása eredményeként szintetizálódik. Az INK4a gén egy tumorszuppresszor gén, amely a p19ARF mellett a p16INK4a fehérjét kódolja ( ciklin -dependens kinázok p16 inhibitora Cdk4.6 ; ciklin -dependens kinázok inhibitora Cdk4.6, amelynek tömege 16 kDa). A p19ARF fehérje kötődik az Mdm2-hez és kisebb mértékben a p53-hoz. Az Mdm2-hez való kötődés az Mdm2 E3 ligáz aktivitásának gátlását eredményezi. Ezért a p19ARF fehérje koncentrációjának növekedése a p53 lebomlási sebességének csökkenéséhez vezet, és a p53 koncentráció növekedéséhez, valamint a p53 fehérje aktiválásához vezet.
Az aktivált p53 fehérje egy specifikus transzkripciós faktor. Azok a gének, amelyek transzkripcióját a p53 fehérje stimulálja, olyan fehérjéket kódolnak, amelyek az apoptotikus program komponensei (proapoptotikus komponensek), valamint a sejtciklust szabályozó fehérjéket.
Az aktivált p53 fehérje elnyomja számos gén transzkripcióját. Ez a szuppresszív hatás nem kapcsolódik az Mdm2:p53 komplex szuppresszor funkciójához, mivel ez a komplex elnyomja azoknak a géneknek a transzkripcióját, amelyeket a p53 fehérje aktivál (nem kapcsolódik az Mdm2 fehérjéhez). Ugyanakkor a p53 fehérje szuppresszor hatása egy másik génkészletre vonatkozik. A transzkripciós repressziót legalább részben magyarázza az a tény, hogy a p53 fehérje komplexeket képez a nem specifikus transzkripciós faktorokkal, köztük a TBP fehérjével ( TATA-box kötő fehérje ; a TATA szekvenciához kötődő fehérje), a CBF fehérjével ( CCAAT kötődés faktor ; egy fehérje, amely a CCAAT szekvenciához kötődik) és az SP-1 fehérje.
A protoonkogének aktivitásának normális növekedése esetén (például a citoplazma membrán receptoraitól származó proliferatív jel átvitele következtében) a proto-onkogén aktiválódása átmeneti, és nem növekszik jelentősen a p19ARF koncentrációja.
A proliferatív szignál átvitelének eredménye a proto-onkogének egyidejű aktiválása és a p53 inaktiválása. Így a bFGF ( bázis fibroblaszt növekedési faktor ) és IGF-1 ( inzulinszerű növekedési faktor 1 ; inzulinszerű növekedési faktor 1; inzulinszerű növekedési faktor 1) citokinek esetében kimutatták, hogy hatásuk egyik következménye az Mdm2 koncentráció növekedése.
A növekedési faktorok antiapoptotikus hatása a p53 hatása után valósulhat meg.
В настоящее время известно, по меньшей мере 12 различных изоформ белка p53: p53α (канонический p53), p53β, p53γ, Δ40p53α, Δ40p53β, Δ40p53γ, Δ133p53α, Δγ133p53β, Δ133p53β, Δ133p53β , Δ160p53α, Δ160p53β и Δ160p53γ [5] Члены семейства p53 взаимодействуют egymással, és módosíthatják egymás expresszióját és biológiai aktivitását. [6] Számos tanulmány kimutatta, hogy a p53 izoformák expressziójának egyensúlyhiánya bizonyos sejttípusokban életkorral összefüggő rendellenességeket, például rákot, korai öregedést és degeneratív betegségeket okoz. [7] [8]
Meg kell jegyezni, hogy a molekuláris evolúció eredményeként a Δ133p53 izoformák specifikusan jelen vannak az emberben és a magasrendű főemlősökben, de más organizmusokban, beleértve a laboratóriumi állatokat, nincsenek (például a zebradán az emberi Δ133p53-hoz hasonlóan expresszálja a Δ113p53-at, míg az egér 5Δ312222222 szignifikánsan a humán Δ133p53 biológiai tulajdonságaiban). [nyolc]
Egyes hosszú életű állatokban, mint például az elefántokban, további izoformák helyett a p53 kópiaszáma megnövekszik anélkül, hogy a fehérje DNS-hez kötődéséhez szükséges szekvencia szükséges. Ennek köszönhetően az elefántsejtek fokozottan reagálnak a túlaktív p53 jelátviteli útvonal által közvetített DNS-károsodásra, és ennek eredményeként megnövekszik a rákkal szembeni rezisztencia. [9]