Martin-Bell szindróma

Az oldal jelenlegi verzióját még nem ellenőrizték tapasztalt közreműködők, és jelentősen eltérhet a 2022. március 27-én felülvizsgált verziótól ; az ellenőrzések 3 szerkesztést igényelnek .
Martin-Bell szindróma

Az FMR1 gén elhelyezkedése az X kromoszómán.
ICD-11 LD55
ICD-10 Q 99.2
MKB-10-KM Q99.2
ICD-9 759,83
MKB-9-KM 759,83 [1]
OMIM 309550
BetegségekDB 4973
Medline Plus 001668
eMedicine ped/800 
Háló D005600
 Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon

A Martin-Bell- szindróma (törékeny X-szindróma, fragile X-szindróma , FraX (az angol  fragile  - fragile, brittle)) örökletes betegség .

A szindróma kialakulása az X kromoszómában található egyetlen trinukleotid (CHG) expanziójával jár, és az FMR1 fehérje elégtelen expressziójához vezet, ami az idegrendszer normális fejlődéséhez szükséges. A Fragile X szindróma által érintett kromoszómális régió négy fő állapota az ismétlődő CHH szekvenciák megnyúlásával kapcsolatos. Az ismétlődések normál száma (nincs szindróma) 29-31. A premutáció 55-200 ismétlődés (a szindróma nem alakul ki). Teljes mutáció - több mint 200 ismétlés (általában 230-4000), amelyben a szindróma megnyilvánul. Egy köztes állapot vagy szürke zóna allélok 40-60 ismétlődésből állnak [2] .

Történelem

1943- ban James Martin (James Purdon Martin) és Julia Bell írt le először egy családot, ahol a szellemi retardáció szexhez kötött módon öröklődött [3] . Ebben az angol családban 11 szellemileg visszamaradt, 2-4 éves szellemi korú fiúgyermek született értelmileg normális anyáktól [3] . E családba tartozó nők két esetben viszonylag csekély intellektuális deficittel rendelkeztek [3] . 1969 -ben Hebert Lubs citogenetikai vizsgálatot végezve másodlagos szűkületet tárt fel az X-kromoszóma hosszú karján az Xq27-28 lókusznál egy Martin-Bell-szindrómás betegnél .

Az eloszlás gyakorisága 1:1000-1:2000 újszülött fiú.

Etiológia

A törékeny X-szindróma az X kromoszómán lévő FMR1 gén mutációja következtében alakul ki. A gén mutációja körülbelül 2000 férfiból egynél és 259 nőből egynél fordul elő. Maga a betegség prevalenciája körülbelül 1: 4000 férfi és 6000 nő [4] .

Az ismétlődő CHG kodonok kiterjedése az FMR1 gén promoterében a DNS hipermetilációjához vezet , és ennek eredményeként expressziója tényleges megszűnéséhez vezet .

Feltételezhető, hogy az Xq27.3 lókuszban az FMR1 gén promoterének abnormális metilációja felelős az X kromoszóma törékenységi helyének kialakulásáért. Ennek a citogenetikai jellemzőnek megfelelően a Martin-Bell-szindróma megkapta második nevét - törékeny X-szindróma.

Az FMR1 gén mutációja az FMR1 fehérje transzkripciójának elnyomásához vezet. Egészséges egyénekben az FMR1 jelentős mRNS -populációt szabályoz : az FMR1 fontos szerepet játszik a tanulásban és a memóriában, valamint részt vesz az axonok fejlődésében , a szinapszisképzésben , valamint az idegi kapcsolatok megjelenésében és fejlődésében [5] .

Öröklődés

A Fragilis X-szindróma egy nemhez kötött domináns betegség, amelynek penetranciája csökkent [6] .

A férfiaknak egy X-kromoszómája van, ha mutáns allélt tartalmaz, a hordozóban alakul ki a betegség. A nők két X-kromoszómát hordoznak, így esélyük a normális allél megszerzésére megduplázódik. A mutált FMR1 génnel rendelkező nő tüneti vagy egészséges lehet. Bár a második X-kromoszóma tartalékként szolgálhat, egyetlen sejtben csak egy X-kromoszóma aktív, a második inaktiválása miatt .

Egy törékeny X-kromoszómával rendelkező férfi nem adhatja át egyik fiának sem, csak az összes lányának. Egy mutáns kromoszómával rendelkező nőnek ugyanakkora az esélye, hogy 50%-os valószínűséggel továbbadja azt mindkét lányának és fiának. A Fragile X szindróma öröklődése jellemzően minden új generációval növekszik, ezt a jelenséget Sherman-paradoxonnak nevezik .

Patogenezis

Az 1990-es évek elején a Martin-Bell szindróma génjét szekvenálták . A kapott eredmények azt mutatták, hogy ebben a betegségben a klinikai megnyilvánulások és az X-kromoszóma citogenetikailag kimutatott törékenységének alapja a CHH trinukleotid ismétlődések számának többszörös növekedése. Kiderült, hogy egészséges egyénekben ezen ismétlődések száma az X kromoszómában 6 és 54 között mozog, és ennek a számnak a 200 ismétlődés feletti növekedése a törékeny X kromoszóma jelenségéhez és a betegség klinikai megnyilvánulásához vezet. Mutáció előtti állapot - amikor a CHH ismétlődések száma 55 és 200 között van: a betegség az ilyen emberekben nem jelenik meg tipikus formában, de nagy valószínűséggel leszármazottaiban fog megnyilvánulni.

A trinukleotid ismétlődések expanziója a gametogenezis során megy végbe . A mutáció előtti állapotból a teljes mutációba való átmenet csak akkor lehetséges, ha a gén átkerül az anyától, vagyis az allél „súlyozása” az oogenezis során történik .

Klinikai kép

A fiúk nagy testsúllyal születnek - 3,5-4 kg. Az első tünet, amely betegség gyanúját váltja ki, a makroorchizmus (a herék méretének növekedése) endokrin patológia hiányában . Vannak bizonyos fenotípusos jellemzők is: nagy fej magas és széles homlokkal, hosszú arc megnagyobbodott állal, kissé lapított arcközéprész, tompa, enyhén csőr alakú orrhegy. A fülek nagyok, néha kiállóak, alacsonyan állnak. A kezek és a lábak szélesek, az ujjak disztális falánjai is szélesek, az ízületek mozgékonysága megnövekedett. A bőr gyakran hiperelasztikus. Gyakran vannak világos színű íriszek, szőke haj. Nem szükséges minden jelnek megfelelni – lehet egy vagy több is.

A neurológiai tünetek nem specifikusak, minden mentális retardációban szenvedő gyermek esetében definíció szerint . Van némi izom hipotenzió , mozgáskoordináció . Előfordulhatnak oculomotoros, piramis és extrapiramidális rendellenességek is.

A szindróma fő tünete az intellektuális fejletlenség és a sajátos beszéd. Az ilyen betegek gyorsan, következetlenül beszélnek, kifejezett echolalia és kitartás (motyogó beszéd) jelentkezik. A mentális retardáció mértéke Martin-Bell szindrómában a közepes és az enyhe mentális retardáció között ingadozik [7] . Viselkedési zavarok is előfordulhatnak agresszivitás, motoros gátlás formájában. A gyakori pszichopatológiai jellemzők egyikeként az autizmusra emlékeztető tüneteket jegyezték fel : sztereotípiák , echolalia , mutizmus , önsértés , nehéz szemkontaktus és érintési intolerancia [7] . Az autista gyerekekkel ellentétben azonban ezek a gyerekek hajlamosak kommunikálni [7] . Van még pattogás, tapsolás, tengelye körül forgás, ecsettel való rázás, "manézsos" futás, különféle grimaszok, monoton nyöszörgés.

A fentieken kívül ezeknek a gyerekeknek a korai gyermekkori autizmus jelei is lehetnek .

Diagnosztika

A Fragile X szindrómát a CHG ismétlődések számának és metilációs státuszának meghatározásával diagnosztizálják restrikciós endonukleáz és Southern blot segítségével .

Ez a betegség az expanziós betegségekre utal (az expanzió a DNS -molekula ismétlődő szakaszainak (ismétlődések) másolatainak számának meredek növekedése a törzskönyv következő generációiban). A trinukleotid ismétlődések számának növekedését (CHG) először a szindróma molekuláris genetikai vizsgálata során fedezték fel.

Korábban a Martin-Bell-szindróma diagnózisát a klinikai és genealógiai analízis adatai, valamint a folsavhiányos beteg speciális táptalajon tenyésztett sejtjei citogenetikai vizsgálatának eredményei alapján határozták meg. Az Xq27.3 lókuszban X-kromoszóma-lebomlás kimutatása esetén a szindróma diagnózisa nem kétséges.

Kezelés

A Fragile X szindrómára nincs gyógymód, de remélhetőleg a betegség okainak további kutatása új terápiás lehetőségeket kínál majd. Jelenleg a tünetek enyhíthetők kognitív viselkedésterápiával, speciális oktatással , gyógyszeres kezeléssel, és ha szükséges, a testi rendellenességek kezelésével. Azoknak a személyeknek, akiknek családjában előfordult Fragile X szindróma, genetikai tanácsadásban kell részesülniük a terhesség megtervezésekor [8] .

Mivel egy kísérlet során a törékenység kimutatását folsavszegény környezetben is sikerült kimutatni, javasolták az ilyen gyermekek folsavval történő kezelését .

A kezelés hatása gyermekeknél kifejezettebb, mint felnőtteknél: megszűnik az agresszió, növekszik a figyelem, javulnak a motoros készségek és a beszéd .

Az ilyen betegeket pszichostimulánsokkal is próbálják kezelni .

Jegyzetek

  1. ↑ Betegség-ontológiai adatbázis  (angol) - 2016.
  2. ↑ Sherman, S. Epidemiology // Fragile X Syndrome, Diagnosis Treatment and Research  (Eng.) / Hagerman, RJ; Hagerman, PJ. — 3. – Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002. - ISBN 0801868432 .
  3. ↑ 1 2 3 J. Purdon Martin, Julia Bell. Mentális defektus törzskönyve, amely nemi kapcsolatot mutat  (angol)  // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry : folyóirat. - 1943. - 1. évf. 6 , sz. 3-4 . - 154-157 . o . - doi : 10.1136/jnnp.6.3-4.154 . — PMID 21611430 .
  4. ↑ Nolin SL, Brown WT, Glicksman A. et al. A törékeny X CGG ismétlődés kiterjesztése premutációval vagy közbenső allélokkal rendelkező nőstényekben  (angol)  // Am. J. Hum. Közönséges petymeg. : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 72 , sz. 2 . - P. 454-464 . - doi : 10.1086/367713 . — PMID 12529854 .
  5. ↑ Bassell GJ, Warren ST Fragile X szindróma: a helyi mRNS szabályozás elvesztése megváltoztatja a szinaptikus fejlődést és  működést //  Neuron : folyóirat. - Cell Press , 2008. - Vol. 60 , sz. 2 . - P. 201-214 . - doi : 10.1016/j.neuron.2008.10.004 . — PMID 18957214 .
  6. ↑ Garber KB, Visootsak J., Warren ST  Fragile X szindróma  // Eur J Hum Genet : folyóirat. - 2008. - Vol. 16 , sz. 6 . — 666. o . - doi : 10.1038/ejhg.2008.61 . — PMID 18398441 . Az eredetiből archiválva: 2012. november 4.
  7. ↑ 1 2 3 N. N. Ivanets, Yu. G. Tyulpin, V. V. Chirko, M. A. Kinkulkina. Pszichiátria és szenvedélybetegségek: Tankönyv . - M. : GEOTAR-Media, 2006. - S.  596 . — 832 p. — ISBN 5-9704-0197-8 .
  8. ↑ Hagerman RJ, Berry-Kravis E., Kaufmann WE et al. Előrelépések a törékeny X-szindróma kezelésében  (angol)  // Gyermekgyógyászat. – Amerikai Gyermekgyógyászati ​​Akadémia, 2009. - 20. évf. 123. sz . 1 . - P. 378-390 . - doi : 10.1542/peds.2008-0317 . — PMID 19117905 .

Linkek

  Ugrás a Wikidata elemre  Szótárak és enciklopédiák
Bibliográfiai katalógusokban