Nikotinamid-adenin-dinukleotid

A nikotinamid-adenin-dinukleotid ( röv. NAD , eng.  Nicotinamide adenine dinukleotid , röv. NAD , elavult difoszfopiridin-nukleotid, DPN , DPN ) egy koenzim , amely minden élő sejtben megtalálható . A NAD egy dinukleotid, és két nukleotidból áll, amelyeket foszfátcsoportjai kapcsolnak össze . Az egyik nukleotid nitrogénbázisként adenint , a másik nikotinamidot tartalmaz . A nikotinamid-adenin-dinukleotid két formában létezik: oxidált (NAD + , NAD ox ) és redukált (NADH, NAD vörös ) formában.

Az anyagcserében a NAD részt vesz a redox reakciókban , és elektronokat visz át egyik reakcióból a másikba. Így a sejtekben a NAD két funkcionális állapotban van: oxidált formája, a NAD + oxidálószer , és elektronokat vesz át egy másik molekulából , NADH-vá redukálva, amely redukálószerként szolgál és elektronokat ad. Ezek az elektronátviteli reakciók képezik a NAD elsődleges fókuszát. A NAD azonban más funkciókat is ellát a sejtben, különösen olyan enzimek szubsztrátjaként szolgál, amelyek eltávolítják vagy hozzáadják a kémiai csoportokat a fehérjékhez a poszttranszlációs módosítások során . A NAD funkcióinak fontossága miatt az anyagcseréjében részt vevő enzimek a gyógyszerkutatás célpontjai .

Az élő szervezetekben a NAD de novo szintetizálódik az aszpartát vagy triptofán aminosavakból . Más koenzim-prekurzorok exogén módon jutnak be a szervezetbe, például a niacin - vitamin (B 3 -vitamin ) étellel. Hasonló vegyületek keletkeznek a NAD-t lebontó reakciókban. Ezt követően az ilyen vegyületek újrahasznosítás útján mennek keresztül, amely visszaadja őket az aktív formájukba. Egyes NAD-molekulák nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfáttá ( NADP ) alakulnak . Ez a koenzim, amely közel áll a NAD-hoz, kémiailag hasonló ahhoz, de más-más funkciót látnak el az anyagcserében.

Bár a NAD + a nitrogénatom formális pozitív töltése miatt pluszjel van írva, fiziológiás pH -értékeknél a legtöbb NAD + valójában egy -1 negatív töltésű anion , míg a NADH egy -2 töltésű anion. .

A NAD-t a Haemophilus influenzae növekedéséhez szükséges "V-faktornak" nevezték [ 1 ] . Szintén szinonimája a β-NAD [2] .

Fizikai és kémiai tulajdonságok

A nikotinamid-adenin-dinukleotid két nukleotidból áll, amelyeket két foszfátcsoport hídja köt össze, amelyek mindegyike e nukleotidok egyikéhez tartozik. Ezek a nukleotidok a foszfátok mellett ribózt és nitrogénbázist tartalmaznak, az egyik nukleotidban az adenin, a másikban a nikotinamid képviseli. A foszfátok az ötödik szénatomhoz (5'-helyzet), a nitrogénbázisok pedig az elsőhöz (1'-helyzet) kapcsolódnak. A nikotinamid két különböző orientációban kapcsolódhat az anomer 1'-atomhoz, így a NAD két különböző diasztereomerként létezik . A β-nikotinamid diasztereomer NAD + megtalálható az élő szervezetekben [3] .

Az anyagcsere folyamatokban a NAD részt vesz a redox reakciókban, elektronokat fogad el vagy ad át [4] . Az ilyen reakciók, amelyek általános egyenletét az alábbiakban adjuk meg, magukban foglalják egy hidridion formális átvitelét a kiindulási anyagból (szubsztrát, RH 2 ) a NAD + molekulába . Ebben az esetben a hidridnek a nikotinamid-fragmenshez való nukleofil addíciója következik be. Így az eredeti RN 2 vegyület R-vé oxidálódik, a NAD + pedig NADH-vá redukálódik.

A hidridion elektronpárjából egy elektron a nikotinamid-fragmensben lévő pozitív töltésű nitrogénre, az elektronnak a hidridionról való leválása után visszamaradó hidrogénatom pedig a gyűrű negyedik szénatomjára (C4) kerül át. , amely a nitrogénatommal szemben helyezkedik el. A NAD + /NADH redox pár standard elektródpotenciálja -0,32 volt , ami miatt a NADH erős redukálószer [5] . A fenti reakció könnyen visszafordítható , a NADH egy másik molekulát redukál, és maga NAD +-ra oxidálódik . Emiatt a koenzim hosszú ideig tud körforogni az oxidált állapotból a redukált állapotba, és fordítva, miközben a koenzim nem fogyasztódik el [3] .

Fizikailag a koenzim mindkét formája fehér , amorf , higroszkópos por, vízben jól oldódik [ 6 ] . Szilárd állapotban a koenzim száraz körülmények között és sötétben is stabil marad. A NAD + oldat színtelen, 4 °C -on és semleges pH- n egy hétig stabil , lúgokban és savakban azonban gyorsan lebomlik . Amikor a NAD + lebomlik , olyan termékek képződnek, amelyek enzimgátlók [7] .

Mind a NAD + , mind a NADH az adenin jelenlétének köszönhetően fenntarthatóan nyeli el az ultraibolya sugárzást. Például a NAD + abszorpciós csúcsa 259 nm hullámhosszra esik , az extinkciós együttható pedig 16900 M -1 cm -1 . A NADH hosszú hullámhosszakat is elnyel, második ultraibolya abszorpciós csúcsa 339 nm-es hullámhossznak felel meg, az extinkciós együttható pedig 6200 M– 1 cm – 1 [8] . A koenzim oxidált és redukált formája közötti abszorpciós spektrumbeli különbség lehetővé teszi az egyik formából a másikba való átmenet egyszerű mérését, amikor az enzim aktivitását jellemezzük a 340 nm-es ultraibolya fény abszorpciójának spektrofotométerrel történő mérésével. [8] .

A NAD + és a NADH eltérően fluoreszkál . Oldatban a NADH emissziós csúcsa 460 nm-en, fényezési időtartama 0,4 nanoszekundum , míg a koenzim oxidált formája nem fluoreszkál [9] . A NADH fluoreszcencia paraméterei megváltoznak, amikor fehérjékhez kötődik, így ezek a változások felhasználhatók az enzimkinetika tanulmányozásában széles körben használt disszociációs állandó mérésére [9] [10] . A fluoreszcencia ezen változásai felhasználhatók a sejt redox állapotában bekövetkezett változások értékelésére is fluoreszcens mikroszkóppal [11] .

Koncentráció és pozíció a cellákban

Patkánymájban a NAD + és NADH összmennyisége megközelítőleg 1 μmol / g nedves tömeg , ami 10-szer magasabb, mint a NADP + és NADPH koncentrációja ugyanazon sejtekben [12] . A NAD + tényleges koncentrációja a citoszolban nehezebben mérhető, és a modern elképzelések szerint állati sejtekben 0,3 mM [13] [14] , élesztősejtekben pedig körülbelül 1,0-2,0 mM [15] . A mitokondriumokban fluoreszkáló NADH több mint 80%-a azonban kötődik, így koncentrációja oldatban sokkal alacsonyabb [16] .

Más kompartmentekre vonatkozó adatok korlátozottak, bár ismert, hogy a NAD + koncentrációja a mitokondriumokban hasonló a citoszolban lévőhöz [14] . A citoszolból származó NAD + speciális membránhordozó fehérjéken keresztül jut be a mitokondriumokba , mivel a koenzim nem tud átdiffundálni a membránokon [17] .

A nikotinamid-adenin-dinukleotid oxidált és redukált formája közötti egyensúlyt NAD + /NADH aránynak nevezzük. Ez a kapcsolat fontos része az ún. a sejt redox állapota az  anyagcsere-aktivitás és a sejtek egészségi állapotának mértéke is [18] . A NAD + /NADH aránya összetett hatású, és számos fontos enzim, köztük a gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenáz és a piruvát-dehidrogenáz komplex aktivitását befolyásolja . Egészséges emlősszövetekben a szabad NAD + és a NADH aránya a citoplazmában jellemzően 700 körül van; ez az érték jól alkalmazható oxidációs reakciókhoz [19] [20] . A NAD + /NADH általános aránya jóval alacsonyabb, emlősökben 3 és 10 között mozog [21] . Ugyanakkor a NADP + /NADPH arány általában körülbelül 0,005, vagyis a NADPH ennek a koenzimnek a domináns formája [22] . A NAD + /NADH és NADP + /NADPH kapcsolatok különbsége a NAD és NADP eltérő metabolikus szerepeinek hátterében áll.

Bioszintézis

A NAD + de novo szintetizálódik aminosavakból, és a piridin nukleotidok bomlástermékeinek újrahasznosításával is keletkezik.

Education de novo

A legtöbb organizmus aminosavakból szintetizálja a NAD +-t [4] . A reakciók specifikus halmaza a különböző organizmusokban eltérő, de a NAD + szintézis minden útját az jellemzi, hogy kinolinát (QA) képződik aszpartátból (sok baktérium és növény ) vagy triptofánból (állatok és néhány baktérium) [23] [ 24] . A kinolinátot foszforibozil-pirofoszfát dekarboxilezi és foszforibozilálja nikotinát ribonukleotiddá (NaMN). Ezt követően alternatív útvonalak lehetségesek. Ezen útvonalak egyikében az adenilát-maradék nikotinsav-adenin-dinukleotiddá (desamino-NAD + , NaAD) alakul át, majd a NaAD-ban lévő nikotinsav-maradék amidálódik , így nikotinamid-adenin-dinukleotid keletkezik [4] .

Egy további lépésben az újonnan képződött NAD + egy részét a NAD + kináz enzim NADP + -vé alakítja , amely foszforilálja a NAD +-ot [25] . A legtöbb szervezetben ez az enzim ATP -t használ foszforilcsoport-donorként, bár egyes baktériumok, mint például a Mycobacterium tuberculosis és a hipertermofil archaea Pyrococcus horikoshii , szervetlen pirofoszfátot használnak alternatív foszforilcsoport-donorként [26] [27] .

Újrahasznosítás

Az aszpartát vagy triptofán aminosavakból történő de novo NAD + bioszintézis mellett a sejtek kész nikotinsavból és egyes származékaiból is képesek NAD + előállítására. Noha más prekurzorok is ismertek, három természetben előforduló vegyületet használnak általában ezekben az anyagcsereutakban: a nikotinsavat (Na), a nikotinamidot (Nam) és a nikotinamid-ribozidot (NR) [4] . Ezek a vegyületek külsőleg bejuthatnak a szervezetbe (például nikotinsav és nikotinamid keverékét, úgynevezett niacint vagy B 3 -vitamint tartalmazó élelmiszerekkel ). Ezek a vegyületek azonban magában a sejtben is képződnek, ahol a nikotinamid-maradék felszabadul a NAD + -ból ADP-ribóz maradék transzfer reakciókban. Valójában a sejtmagban koncentrálódnak azok az enzimek, amelyek biztosítják a NAD + képződését a nikotinsav kész származékaiból , ami a NAD + fogyasztásával kompenzálhatja az ebben az organellumban lezajló reakciók nagy számát [28] . A sejtek NAD +-t is nyerhetnek extracelluláris környezetükből [29] .

A de novo NAD + szintézis út jelenléte ellenére a nikotinsavból és származékaiból NAD + képződésének reakciói létfontosságúak az emberek számára: niacin hiányában a pellagra betegség alakul ki [30] . A NAD + iránti ilyen nagy igény annak köszönhető, hogy állandóan fogyasztja az olyan reakciókban, mint például a poszttranszlációs módosulások, mivel a NAD + NADH-ra való átmenete és fordítva nem változtatja meg a koenzim teljes mennyiségét [4] .

A nikotinsavból és származékaiból a NAD + kialakulásának útja mikroorganizmusokban eltér az emlősökben tapasztaltaktól [31] . Egyes kórokozók , mint például a Candida glabrata élesztőgomba és a Haemophilus influenzae baktérium , auxotrófok a NAD + számára  - nem képesek NAD + de novo szintetizálására, azonban ezek az organizmusok, mivel exogén NAD + prekurzoroktól függenek , képesek szintetizálni. NAD + bizonyos nikotinsav-származékok újrahasznosításával.savak. [32] [33] . A Chlamydia trachomatis intracelluláris kórokozója nem tartalmaz olyan géneket , amelyek potenciálisan részt vehetnek mind a NAD + , mind a NADP + képződési útvonalakban , és mindkét koenzimet kívülről kell beszereznie [34] .

Funkciók

A NAD számos fontos funkciót lát el az anyagcserében. Koenzimként működik redox reakciókban, enzimek (foszforilált szénhidrát -ciklázok , különféle epimerázok stb.) kötelező kofaktora ( protéziscsoport ), ADP-ribóz-maradékok donoraként ADP-ribozilációs reakciókban (az egyik reakció fehérjék poszttranszlációs módosítása), mint a ciklikus ADP-ribóz prekurzora , amely egy második hírvivő , valamint szubsztrátja a bakteriális DNS ligázoknak és egy enzimcsoportnak - a sirtuinoknak , amelyek NAD +-t használnak az acetilcsoportok eltávolítására enzimekből. A NAD + ezen metabolikus funkciókon kívül fontos funkciókat is elláthat a sejten kívül, mivel spontán módon vagy szabályozott folyamatok eredményeként szabadulhat fel a sejtből [36] [37] .

Oxidoreduktázok

A NAD + legfontosabb funkciója az anyagcserében az elektronok átvitele egyik molekulából a másikba. Az ilyen típusú reakciókat az enzimek nagy csoportja, az úgynevezett oxidoreduktázok katalizálják . Ezeknek az enzimeknek a helyes neve tartalmazza mindkét szubsztrátjuk nevét (oxidálószer és redukálószer), például a NADH-ubikinon- oxidoreduktáz katalizálja az elektronok átvitelét a NADH-ból a koenzim Q -ba [38] . Ezeket az enzimeket azonban dehidrogenázoknak és reduktázoknak is nevezik: így a NADH-ubikinon-oxidoreduktázt gyakran NADH-dehidrogenáznak vagy koenzim-Q-reduktáznak is nevezik [39] .

Amikor egy fehérjéhez kötődnek, a NAD + és a NADH általában a fehérje szerkezeti motívumában található , amelyet Rossmann -redőnek neveznek [40] . Nevét Michael Rossmannról kapta , aki az első tudós volt, aki megjegyezte, hogy ez a szerkezet a nukleotidkötő fehérjékre jellemző [41] . Ennek a hajtásnak három vagy több párhuzamos béta rétege van, amelyeket két alfa-hélix köt össze béta-alfa-béta-alfa-béta sorrendben. Ennek eredményeként egy közös béta réteg képződik, amelyet mindkét oldalon egy alfa-hélix réteg szegélyez. Mivel minden Rossman-redő csak egy nukleotidot köt, a NAD + dinukleotid kötődomének két ilyen redőt tartalmaznak, amelyek mindegyike a kofaktor egy-egy nukleotidjához kötődik. Ez a hajtás azonban nem univerzális a NAD-függő enzimek között; különösen a közelmúltban leírták az aminosav-metabolizmusban részt vevő bakteriális enzimek egy osztályát, amelyek megkötik a NAD +-t , de hiányzik belőlük ez a motívum [42] .

Az enzim aktív helyéhez kötődve a NAD + nikotinamid maradék és a szubsztrát bizonyos módon kölcsönösen orientálódik, ami elősegíti a hidrid (H - ) hatékony átvitelét. Az enzimek deuterált szubsztrátokra gyakorolt ​​hatásának vizsgálatakor kimutatták, hogy az oxidoreduktázok szelektíven adják át a hidridet a NAD + nikotinamid maradék re- vagy si -oldalára . A H– helyett a D– nikotinamid-maradékra való átvitel eredményeként a NADH két lehetséges diasztereomerje közül az egyik képződik, ami lehetővé teszi annak megállapítását, hogy a NAD + nikotinamid fragmensének melyik oldalára viszi át ez vagy az az oxidoreduktáz hidrid.

A nagy szelektivitás általában fordított folyamatoknál is megfigyelhető: az oxidoreduktázok specifikusan képesek a két NADH hidrogénatom egyikét (pro - R vagy pro - S ) átvinni a redukált szubsztrátumra. Például az élesztő alkohol-dehidrogenáza és alkohol-dehidrogenáza az emberi májból, a lovak pro- R -hidrogénatomot visznek át a szubsztrátba, a Drosophila melanogasterből származó alkohol-dehidrogenáz pedig pro- S - hidrogénatom részvételével redukciót termel [43] . A natív élesztő alkohol-dehidrogenáz egy "sztereokémiai hibát" okoz ~7 milliárd katalízis eseményenként; kimutatták, hogy a mutációk jelentősen csökkenthetik a sztereospecifitást [44] .

Ezek a tények alkalmazásra találtak az enzimreakciók kinetikájának vizsgálatában, valamint az enzimek osztályozásában. Az oxidoreduktázokat, amelyek egymást úgy orientálják, hogy a hidrid a re-oldalról támadja meg a nikotinamid-maradékot ( illetve a HR mobil a redukált koenzimben ) , A osztályú oxidoreduktázoknak nevezik , míg a B osztályú oxidoreduktázok esetében a támadás si -oldalról történik (mobil H S ) [45] .

Az enzimek vizsgálata során a NADH-molekulában a hidrogénatom kiválasztásánál leírt szelektivitás mellett a redukált szubsztrát enantiotóp oldalaira vonatkozó szelektivitást is találtunk. Ez jelezte az enzimek sztereoszelektív szerves szintézisben történő alkalmazásának lehetőségét a ketonok ( R )- vagy ( S )-alkoholokká történő átalakítására .

Bár a fehérje NAD + -hoz és NADP + -hoz való kötődésének mechanizmusa hasonló, az enzimek általában nagy specifitást mutatnak a NAD +-ra és NADP +-ra [46] . Ez a specifitás e koenzimek eltérő metabolikus szerepéből fakad, és koenzimkötő helyeik különböző aminosavkészleteket tartalmaznak. Különösen a NADP + -függő enzimek aktív központjában ionos kötés jön létre a fő lánc aminosavai és a NADP + sav-foszfát csoportja között , az aminosavak bizonyos töltései miatt. Ugyanakkor a NAD + -függő enzimek eltérő aminosav töltéssel rendelkeznek a koenzimkötő helyeken, ami megakadályozza a NADP + -hoz való kötődést . Vannak azonban kivételek ez alól az általános szabály alól: az olyan enzimek, mint az aldóz-reduktáz , a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz , a metilén-tetrahidrofolát-reduktáz egyes fajoknál mindkét koenzimet alkalmazzák [47] .

Szerep a redox reakciókban

Az oxidoreduktázok által katalizált redox reakciók minden anyagcsereút lényeges részét képezik , de legjelentősebb szerepük a tápanyagokból történő energiafelszabadítással kapcsolatos folyamatokban van . Bennük a redukált vegyületek, például a glükóz és a zsírsavak oxidálódnak, és ezzel összefüggésben energiát szabadítanak fel. Ezt az energiát a NAD + tárolja, miközben NADH-vá redukálódik egy sor zsírsav- β-oxidációs reakció, glikolízis és trikarbonsavciklus során . Az eukariótákban a citoplazmatikusan redukált NADH-ba átvitt elektronok a mitokondriumokba kerülnek, hogy helyreállítsák a mitokondriális NAD +-t a mitokondriális inga mechanizmusokon , például a malát-aszpartát ingajáraton [48] . A mitokondriális NADH-t ezután elektrontranszport lánc fehérjék oxidálják , amelyek protonokat pumpálnak a membránok közötti térbe a mitokondriális mátrixból , és az ATP szintetizálódik a proton energiájának köszönhetően az oxidatív foszforiláció során [49] . Az ingarendszereknek ugyanaz a szállítási funkciója a kloroplasztiszokban [50] .

Mivel ezekben a kapcsolt reakciósorozatokban a NAD oxidált és redukált formáját egyaránt alkalmazzák, a sejt fenntart bizonyos NAD + és NADH koncentrációkat, és a NAD + / NADH arány magas értéke lehetővé teszi, hogy ez a koenzim oxidálószerként is működjön. és redukálószer [51] . Ezzel szemben a NADPH fő feladata, hogy redukálószerként szolgáljon az anabolikus folyamatokban, különösen olyan folyamatokban vesz részt, mint a fotoszintézis és a zsírsavszintézis . Mivel a NADPH erős redukálószerként működik, és ezáltal redox reakciókat vált ki, a NADP + /NADPH arányt nagyon alacsonyan tartják [51] .

A katabolizmusban betöltött fontos szerepe ellenére a NADH bizonyos anabolikus folyamatokban is részt vesz, például a glükoneogenezisben [52] . A NADH szükségessége az anabolikus folyamatokban problémát jelent a csak kis mennyiségű energiát biztosító tápanyagokon szaporodó mikroorganizmusok számára. Például a Nitrobacter nitrifikáló baktériumok a nitritet nitráttá oxidálják , és az oxidáció során felszabaduló energia elegendő a protonok pumpálására és az ATP szintetizálására, de nem közvetlenül NADH képzésére [53] . Mivel a NADH-ra továbbra is szükség van az anabolikus reakciókban, ezek a baktériumok a nitrit-oxidoreduktáz enzimet használják , amely elegendő protonhajtóerőt hoz létre ahhoz, hogy az elektronokat az elektrontranszport-láncon az ellenkező irányba történő mozgásra kényszerítse, ami a NADH szintéziséhez vezet [54]. ] .

Egyéb intracelluláris funkciók

A NAD + koenzim az ADP-ribóz maradékok átviteli reakcióiban is elfogy . Például az ADP-ribozil-transzferáz enzimek ADP-ribóz-maradékukat adják a fehérjékhez egy poszttranszlációs módosításban, amelyet ADP-ribozilációnak neveznek [55] . Az ADP-riboziláció magában foglalhatja egyetlen ADP-ribóz maradék hozzáadását ( mono (ADP-ribozil) vagy ADP-ribóz-maradékok átvitelét a fehérjékbe, hogy ezekből a maradékokból hosszú láncokat alakítsanak ki ( poli (ADP-ribozil)) . 56] . Kezdetben a mono-ADP-ribozilációt a bakteriális toxinok , különösen a koleratoxin érésének mechanizmusaként ismerték , de részt vesz a sejtek közötti normál jelátvitelben is [57] [58] . A poli(ADP-ribozil)képzést a poli(ADP-ribóz) polimeráz enzimek végzik [56] [59] . A poli(ADP-ribóz) láncok számos sejtfolyamat szabályozásában vesznek részt, és különösen fontosak a sejtmagban , ahol részt vesznek a DNS-javításban és a telomerek karbantartásában [59] . Az intracelluláris ADP-riboziltranszferázok mellett a közelmúltban az extracelluláris ADP-riboziltranszferázok egy csoportját is leírták, ezek funkciója azonban még nem ismert [60] . A NAD + sejt RNS -ekhez is kapcsolódhat 5'-terminális módosításokkal [61] .

A NAD + másik funkciója a sejtek közötti jelátvitelben annak a ténynek köszönhető, hogy a ciklikus ADP-ribóz prekurzoraként szolgálhat  , egy második hírvivőként, amely a NAD + -ból ADP-ribozilciklázok hatására képződik [ 62] . Ez a molekula részt vesz a kalcium jelátviteli útvonalakban , kiváltva a kalcium felszabadulását az intracelluláris depókban [63] . A ciklikus ADP-ribóz ezen hatása a ryanodin receptoroknak nevezett kalciumcsatornák megkötésének és ezt követő megnyitásának köszönhető ; ezek a receptorok az organellumok membránjában találhatók , például az endoplazmatikus retikulumban [64] .

A NAD + a sirtuin függvényben is használatos , pl . Sir2 [65] . Ezek a fehérjék NAD-függő deacetilázok . Tevékenységük abból áll, hogy acetilcsoportokat visznek át a fehérje szubsztrátokról a NAD + ADP-ribóz oldalára ; ez a koenzim pusztulását és nikotinamid és O-acetil-ADP-ribóz felszabadulását okozza. Úgy tűnik, a sirtuinok főként a transzkripció szabályozásában vesznek részt a hiszton dezacetilációján és a nukleoszómák szerkezetének megváltoztatásán keresztül [66] . A sirtuinok azonban nem hiszton fehérjéket is deacetilezhetnek. A sirtuinok ezen aktivitása az öregedés szabályozásában betöltött fontos szerepük miatt különösen érdekes [67] .

Egyéb NAD-függő enzimek a bakteriális DNS-ligázok , amelyek két DNS-szál végeit kapcsolják össze egy második szubsztrát, a NAD + felhasználásával AMP -  maradék donorként , hogy az egyik DNS-szál végének 5'-foszfátjához kapcsolódjanak. Ezt az intermediert tovább támadja a másik DNS-szál végén lévő 3'- hidroxilcsoport , és új foszfodiészter kötés jön létre [68] . A bakteriális DNS-ligázokkal ellentétben az eukarióta DNS-ligázok ATP-t használnak a DNS-AMP intermedierek képzésére [69] .

Extracelluláris funkciók

Az elmúlt években a NAD + , mint az intercelluláris kommunikációban részt vevő extracelluláris jelzőmolekula jelentősége megállapítást nyert [37] [70] [71] . A NAD + -t a neuroszekréciós sejtek [72] és az agy [73] szinaptoszómáiból választják ki az erekbe [36] , a hólyagba [36] [74] , a vastagbélbe [75] [76] . Feltételezik, hogy a NAD + egy új neurotranszmitter , amely információt továbbít az idegsejtektől a simaizom szervek effektor sejtjeinek [75] [76] . További kutatásokra van szükség a NAD + extracelluláris hatások mechanizmusának és az emberi egészségre és betegségekre gyakorolt ​​hatásának tisztázására.

Farmakológiai és gyógyászati ​​felhasználás

A NAD + szintézisében és felhasználásában részt vevő enzimek fontosak a farmakológiában és a betegségek kezelésének új módozatait feltáró kutatásban [77] . Új gyógyszerek kifejlesztése során a NAD + -t három szempontból tekintik: gyógyszerek közvetlen célpontjaként, olyan enziminhibitorok és aktivátorok kifejlesztésében, amelyek szerkezetüknél fogva megváltoztatják a NAD-függő enzimek aktivitását, valamint tanulmányozzák. módszerek a NAD + bioszintézis elnyomására [78] .

Jelenleg magát a NAD + koenzimet nem használják semmilyen betegség kezelésére. Azonban a neurodegeneratív betegségek , például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésében betöltött lehetséges szerepét tanulmányozzák [4] . Különféle adatok állnak rendelkezésre a NAD + hatásáról neurodegeneratív betegségekben. Egyes egereken végzett vizsgálatok biztató eredményeket mutatnak [79] , de az embereken végzett, placebóval végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást [80] .

A NAD + az izoniazid gyógyszer közvetlen célpontja is , amelyet a tuberkulózis  , a Mycobacterium tuberculosis baktérium által okozott fertőzés kezelésére használnak . Az izoniazid egy prodrug , és amikor egy baktériumsejtbe kerül, a peroxidáz aktiválja , amely ezt az anyagot szabad gyökös formává oxidálja [81] . Ez a gyök tovább reagál a NADH-val, és adduktumokat képez , amelyek nagyon erős inhibitorai az enoil-acil [82] [82] [82] [en] [82] [en] [82] [en]] [en] és dihidrofolát-reduktáz [83] reduktáz [83] transzport fehérje-reduktáz enzimek, amelyek nagyon erős inhibitorai az enzimeknek . Egy kísérletben az egy hétig NAD-t kapott egerek javították a sejtmag és a mitokondriumok közötti interakciót [84] .

A NAD +-t és NADH-t szubsztrátként használó és hozzájuk egyetlen erősen konzervált szerkezeti motívumon keresztül kötődő oxidoreduktázok hatalmas száma miatt felmerült egy olyan inhibitor kifejlesztésének ötlete, amely blokkolja a NAD + kötőhelyet , és csak egy bizonyos enzimre specifikus. kétségesnek tűnik [85] . Ez azonban megvalósítható lehet: például a mikofenolsav és tiazofurin alapú inhibitorok elnyomják az inozin-monofoszfát-dehidrogenázt a NAD + kötőhelyen . Ennek az enzimnek a purin metabolizmusban betöltött fontos szerepe miatt ezek a vegyületek hasznosak lehetnek rákellenes és vírusellenes gyógyszerek vagy immunszuppresszánsok [85] [86] . Más gyógyszerek nem gátlók, hanem éppen ellenkezőleg, a NAD + metabolizmusában részt vevő enzimek aktivátorai . Különösen a sirtuinok lehetnek érdekes célpontok az ilyen gyógyszerek számára, mivel ezeknek a NAD-függő deacetilázoknak az aktiválása megnöveli az élettartamot [87] . Az olyan vegyületek, mint a resveratrol , fokozzák ezen enzimek aktivitását, ami nagy jelentőséggel bírhat, mivel képesek késleltetni az öregedést mind a gerinceseknél [88] , mind a modell gerincteleneknél [89] [90] .

A NAD + bioszintézis útvonalakban mutatkozó különbségek miatt a különböző szervezetekben, különösen a baktériumok és az emberek között, a NAD + bioszintézis új területté válhat új antibiotikumok kifejlesztésében [91] [92] . Például a nikotinamidáz enzim , amely a nikotinamidot nikotinsavvá alakítja, a gyógyszerfejlesztés célpontja, mivel ez az enzim emberben nincs jelen, baktériumokban és élesztőgombákban viszont jelen van [31] .

Történelem

A NAD + koenzimet Arthur Harden és William John Young angol biokémikusok fedezték fel 1906-ban [93] . Észrevették, hogy a főtt és szűrt élesztőkivonatot a főzetlen kivonatokhoz adva ez utóbbiaknál jelentősen megnövelte az alkoholos erjedést . A jelenségért felelős ismeretlen tényezőt koenzimnek nevezték el . Az élesztőkivonatokból való hosszú és bonyolult izolálás során ezt a hőálló faktort Hans von Euler-Helpin nukleotid-szacharofoszfátként azonosította [94] . 1936-ban Otto Heinrich Warburg német tudós megállapította ennek a koenzimnek a funkcióját a hidridionok átvitelében, és megállapította, hogy egy nikotinamid-maradék részt vesz a redox reakciókban [95] .

A nikotinamid forrását 1938-ban azonosították, amikor Conrad Elwedge izolálta a niacint a májból , és kimutatta, hogy ez a vitamin nikotinsavat és nikotinamidot tartalmaz [96] . Később, 1939-ben ő szolgáltatta az első meggyőző bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a niacint NAD + képzésére használták [97] . Az 1940-es évek elején Arthur Kornberg megtette a következő lépést a NAD + anyagcserében betöltött szerepének megértése felé : ő volt az első, aki megállapította ennek a koenzimnek a jelenlétét a bioszintetikus útvonalakban [98] . Továbbá, 1949-ben Morris Friedkin és Albert Lehninger amerikai biokémikusok bebizonyították, hogy a NAD + olyan metabolikus útvonalakhoz kapcsolódik, mint a trikarbonsavciklus és az oxidatív foszforiláció [99] . Végül 1959-ben Jack Preiss és Philip Handler leírta a NAD + bioszintézis enzimeit és intermediereit [100] [101] , ezért a de novo NAD + szintézis útvonalat gyakran Priss-Handler útvonalnak nevezik .  

A NAD és NADP nem redox funkcióit csak nemrég fedezték fel [3] . A NAD + ezen első felfedezett funkciója az ADP-ribóz maradék donorként való részvétele volt az ADP-ribozilációs reakciókban; ezt az 1960-as évek elején állapították meg [102] . Később, az 1980-as és 1990-es években végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a NAD + és NADP + részt vesz a sejtek közötti jelátvitelben. A ciklikus ADP-ribóz hatását 1987-ben állapították meg [103] . A NAD + metabolizmusa és a XXI. században továbbra is az intenzív kutatások területén marad. Ez az érdeklődés különösen megnőtt azután, hogy 2000-ben Shinichiro  Imai és munkatársai, a Massachusetts Institute of Technology felfedezték a NAD + -függő dezacetilázokat - sirtuinokat [104] .

Lásd még

• NADP
• HÓBORT
• 78c (CD38 inhibitor)
• Apigenin

Jegyzetek

1. ↑ X- ÉS V-FAKTOROS LEMEZEK . Letöltve: 2014. augusztus 22. Az eredetiből archiválva : 2014. augusztus 26.. (határozatlan)
2. ↑ Nikotinamid-adenin-dinukleotid | C21H27N7O14P2 | ChemSpider . www.chemspider.com. Letöltve: 2019. december 27. Az eredetiből archiválva : 2019. december 21. (határozatlan)
3. ↑ 1 2 3 Pollak N. , Dölle C. , Ziegler M. A redukáló ereje: piridin nukleotidok - kis molekulák sokféle funkcióval.  (angol)  // The Biochemical Journal. - 2007. - Vol. 402, sz. 2 . - P. 205-218. - doi : 10.1042/BJ20061638 . — PMID 17295611 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Belenky P. , Bogan KL , Brenner C. NAD+ metabolizmus az egészségben és a betegségekben.  (angol)  // Trends in biochemical sciences. - 2007. - Vol. 32. sz. 1 . - P. 12-19. - doi : 10.1016/j.tibs.2006.11.006 . — PMID 17161604 .
5. ↑ Unden G. , Bongaerts J. Az Escherichia coli alternatív légzési útjai: energetika és transzkripciós szabályozás válaszként elektronakceptorokra.  (angol)  // Biochimica et biophysica acta. - 1997. - 1. évf. 1320, sz. 3 . - P. 217-234. — PMID 9230919 .
6. ↑ Windholz, Martha. Merck Index: vegyi anyagok, gyógyszerek és  biológiai anyagok enciklopédiája . — 10. - Rahway NJ, USA: Merck, 1983. -  909. o . - ISBN 0-911910-27-1 .
7. ↑ Biellmann JF , Lapinte C. , Haid E. , Weimann G. Koenzimből generált laktát-dehidrogenáz inhibitor szerkezete.  (angol)  // Biokémia. - 1979. - 1. évf. 18, sz. 7 . - P. 1212-1217. — PMID 218616 .
8. ↑ 1 2 Dawson, R. Ben. Adatok biokémiai  kutatásokhoz . — 3. - Oxford: Oxford University Press , 1985. - P. 122. - ISBN 0-19-855358-7 .
9. ↑ 1 2 Lakowicz JR , Szmacinski H. , Nowaczyk K. , Johnson ML Fluorescence lifetime imaging of free and protein-bound NADH.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - 1. évf. 89. sz. 4 . - P. 1271-1275. — PMID 1741380 .
10. ↑ Jameson DM , Thomas V. , Zhou DM Időfelbontású fluoreszcencia vizsgálatok mitokondriális malát-dehidrogenázhoz kötött NADH-n.  (angol)  // Biochimica et biophysica acta. - 1989. - 1. évf. 994, sz. 2 . - P. 187-190. — PMID 2910350 .
11. ↑ Kasimova MR , Grigiene J. , Krab K. , Hagedorn PH , Flyvbjerg H. , Andersen PE , Møller IM A szabad NADH koncentrációt állandó értéken tartják a növényi mitokondriumokban különböző metabolikus körülmények között.  (angol)  // A növényi sejt. - 2006. - Vol. 18, sz. 3 . - P. 688-698. - doi : 10.1105/tpc.105.039354 . — PMID 16461578 .
12. ↑ Reiss PD , Zuurendonk PF , Veech RL Szövet purin, pirimidin és más nukleotidok mérése radiális kompressziós nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával.  (angol)  // Analitikai biokémia. - 1984. - 1. évf. 140, sz. 1 . - P. 162-171. — PMID 6486402 .
13. ↑ Yamada K. , Hara N. , Shibata T. , Osago H. , Tsuchiya M. A nikotinamidadenin-dinukleotid és rokon vegyületek szimultán mérése folyadékkromatográfiával/elektrospray ionizációs tandem tömegspektrometriával.  (angol)  // Analitikai biokémia. - 2006. - Vol. 352. sz. 2 . - P. 282-285. - doi : 10.1016/j.ab.2006.02.017 . — PMID 16574057 .
14. ↑ 1 2 Yang H. , Yang T. , Baur JA , Perez E. , Matsui T. , Carmona JJ , Lamming DW , Souza-Pinto NC , Bohr VA , Rosenzweig A. , de Cabo R. , Sauve AA , Sinclair DA A tápanyag-érzékeny mitokondriális NAD+ szintek diktálják a sejtek túlélését.  (angol)  // Cell. - 2007. - Vol. 130, sz. 6 . - P. 1095-1107. - doi : 10.1016/j.cell.2007.07.035 . — PMID 17889652 .
15. ↑ Belenky P. , Racette FG , Bogan KL , McClure JM , Smith JS , Brenner C. A nikotinamid-ribozid elősegíti a Sir2 elnémítását és meghosszabbítja az élettartamot a Nrk és Urh1/Pnp1/Meu1 útvonalakon keresztül a NAD+ felé.  (angol)  // Cell. - 2007. - Vol. 129. sz. 3 . - P. 473-484. - doi : 10.1016/j.cell.2007.03.024 . — PMID 17482543 .
16. ↑ Blinova K. , Carroll S. , Bose S. , Smirnov AV , Harvey JJ , Knutson JR , Balaban RS A mitokondriális NADH fluoreszcencia élettartamának megoszlása: a mátrix NADH interakcióinak egyensúlyi kinetikája.  (angol)  // Biokémia. - 2005. - 20. évf. 44, sz. 7 . - P. 2585-2594. - doi : 10.1021/bi0485124 . — PMID 15709771 .
17. ↑ Todisco S. , Agrimi G. , Castegna A. , Palmieri F. A mitokondriális NAD+ transzporter azonosítása Saccharomyces cerevisiae-ben.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281. sz. 3 . - P. 1524-1531. - doi : 10.1074/jbc.M510425200 . — PMID 16291748 .
18. ↑ Schafer FQ , Buettner GR A sejt redox környezete a glutation-diszulfid/glutation pár redox állapotán keresztül nézve.  (angol)  // Szabadgyökök biológia és gyógyászat. - 2001. - 20. évf. 30, sz. 11 . - P. 1191-1212. — PMID 11368918 .
19. ↑ Williamson DH , Lund P. , Krebs HA A szabad nikotinamid-adenin dinukleotid redox állapota patkánymáj citoplazmájában és mitokondriumában.  (angol)  // The Biochemical Journal. - 1967. - 1. évf. 103. sz. 2 . - P. 514-527. — PMID 4291787 .
20. ↑ Zhang Q. , Piston DW , Goodman RH A korepresszor funkciójának szabályozása nukleáris NADH által.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2002. - 20. évf. 295. sz. 5561 . - P. 1895-1897. - doi : 10.1126/tudomány.1069300 . — PMID 11847309 .
21. ↑ Lin SJ , Guarente L. Nikotinamid-adenin-dinukleotid, a transzkripció, a hosszú élettartam és a betegségek metabolikus szabályozója.  (angol)  // Jelenlegi vélemény a sejtbiológiában. - 2003. - 20. évf. 15, sz. 2 . - P. 241-246. — PMID 12648681 .
22. ↑ Veech RL , Eggleston LV , Krebs HA A szabad nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát redox állapota patkánymáj citoplazmájában.  (angol)  // The Biochemical Journal. - 1969. - 1. évf. 115. sz. 4 . - P. 609-619. — PMID 4391039 .
23. ↑ Katoh A. , Uenohara K. , Akita M. , Hashimoto T. Az Arabidopsis NAD bioszintézisének korai lépései az aszpartáttal kezdődnek, és a plasztidban fordulnak elő.  (angol)  // Növényélettan. - 2006. - Vol. 141. sz. 3 . - P. 851-857. - doi : 10.1104/pp.106.081091 . — PMID 16698895 .
24. ↑ Foster JW , Moat AG Nikotinamid-adenin-dinukleotid bioszintézis és piridin nukleotid ciklus metabolizmusa mikrobiális rendszerekben.  (angol)  // Mikrobiológiai áttekintések. - 1980. - 1. évf. 44, sz. 1 . - P. 83-105. — PMID 6997723 .
25. ↑ Magni G. , Orsomando G. , Raffaelli N. A NAD kinase, a NADP bioszintézis egyik kulcsenzime szerkezeti és funkcionális tulajdonságai.  (angol)  // Mini reviews in medical chemistry. - 2006. - Vol. 6, sz. 7 . - P. 739-746. — PMID 16842123 .
26. ↑ Sakuraba H. , Kawakami R. , Ohshima T. Az első régészeti szervetlen polifoszfát/ATP-függő NAD kináz, a Pyrococcus horikoshii hipertermofil archeonból: klónozás, expresszió és jellemzés.  (angol)  // Alkalmazott és környezeti mikrobiológia. - 2005. - 20. évf. 71. sz. 8 . - P. 4352-4358. - doi : 10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005 . — PMID 16085824 .
27. ↑ Raffaelli N. , Finaurini L. , Mazzola F. , Pucci L. , Sorci L. , Amici A. , Magni G. Mycobacterium tuberculosis NAD kinase jellemzése: a teljes hosszúságú enzim funkcionális elemzése helyirányított mutagenezissel.  (angol)  // Biokémia. - 2004. - 20. évf. 43. sz. 23 . - P. 7610-7617. doi : 10.1021 / bi049650w . — PMID 15182203 .
28. ↑ Anderson RM , Bitterman KJ , Wood JG , Medvedik O. , Cohen H. , Lin SS , Manchester JK , Gordon JI , Sinclair DA A nukleáris NAD+ mentési útvonal manipulálása késlelteti az öregedést anélkül, hogy megváltoztatná az állandósult NAD+ szintet.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - 20. évf. 277. sz. 21 . - P. 18881-18890. - doi : 10.1074/jbc.M111773200 . — PMID 11884393 .
29. ↑ Billington RA , Travelli C. , Ercolano E. , Galli U. , Roman CB , Grolla AA , Canonico PL , Condorelli F. , Genazzani AA NAD-felvétel jellemzése emlőssejtekben.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283. sz. 10 . - P. 6367-6374. - doi : 10.1074/jbc.M706204200 . — PMID 18180302 .
30. ↑ Henderson L.M. Niacin.  (angol)  // A táplálkozás éves felülvizsgálata. - 1983. - 1. évf. 3. - P. 289-307. - doi : 10.1146/annurev.nu.03.070183.001445 . — PMID 6357238 .
31. ↑ 1 2 Rongvaux A. , Andris F. , Van Gool F. , Leo O. Az eukarióta NAD metabolizmus rekonstrukciója.  (angol)  // BioEssays : hírek és áttekintések a molekuláris, sejt- és fejlődésbiológiáról. - 2003. - 20. évf. 25, sz. 7 . - 683-690. doi : 10.1002 / bies.10297 . — PMID 12815723 .
32. ↑ Ma B. , Pan SJ , Zupancic ML , Cormack BP NAD(+) prekurzorok asszimilációja Candida glabratában.  (angol)  // Molekuláris mikrobiológia. - 2007. - Vol. 66. sz. 1 . - P. 14-25. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x . — PMID 17725566 .
33. ↑ Reidl J. , Schlör S. , Kraiss A. , Schmidt-Brauns J. , Kemmer G. , Soleva E. NADP and NAD utilization in Haemophilus influenzae.  (angol)  // Molekuláris mikrobiológia. - 2000. - Vol. 35, sz. 6 . - P. 1573-1581. — PMID 10760156 .
34. ↑ Gerdes SY , Scholle MD , D'Souza M. , Bernal A. , Baev MV , Farrell M. , Kurnasov OV , Daugherty MD , Mseeh F. , Polanuyer BM , Campbell JW , Anantha S. , Shatalin KY , Chowdhu Fonstein MY , Osterman AL A genetikai lábnyomtól az antimikrobiális gyógyszercélokig: példák a kofaktor bioszintetikus útjaira.  (angol)  // Bakteriológiai folyóirat. - 2002. - 20. évf. 184. sz. 16 . - P. 4555-4572. — PMID 12142426 .
35. ↑ Senkovich O. , Speed ​​​​H. , Grigorian A. , Bradley K. , Ramarao CS , Lane B. , Zhu G. , Chattopadhyay D. A Cryptosporidium parvum opportunista kórokozó három kulcsfontosságú glikolitikus enzimjének kristályosítása.  (angol)  // Biochimica et biophysica acta. - 2005. - 20. évf. 1750. sz. 2 . - P. 166-172. - doi : 10.1016/j.bbapap.2005.04.009 . — PMID 15953771 .
36. ↑ 1 2 3 Smyth LM , Bobalova J. , Mendoza MG , Lew C. , Mutafova-Yambolieva VN Béta-nikotinamid-adenin-dinukleotid felszabadulása az erek és a húgyhólyag posztganglionális idegvégződéseinek stimulálásakor.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2004. - 20. évf. 279. sz. 47 . - P. 48893-48903. - doi : 10.1074/jbc.M407266200 . — PMID 15364945 .
37. ↑ 1 2 Billington RA , Bruzzone S. , De Flora A. , Genazzani AA , Koch-Nolte F. , Ziegler M. , Zocchi E. Emerging functions of extracelluláris piridin nucleotides.  (angol)  // Molekuláris medicina (Cambridge, Mass.). - 2006. - Vol. 12, sz. 11-12 . - P. 324-327. - doi : 10.2119/2006–00075.Billington . — PMID 17380199 .
38. ↑ Enzimnómenklatúra, A Biokémiai és Molekuláris Biológiai Nemzetközi Unió Nómenklatúra Bizottságának ajánlásai az enzimnevekre (hivatkozás nem érhető el) . Letöltve: 2007. december 6. Az eredetiből archiválva : 2007. december 5.. (határozatlan) 
39. ↑ NiceZyme nézet az ENZYME-ről: EC 1.6.5.3 . Expasy. Letöltve: 2007. december 16. Az eredetiből archiválva : 2007. december 19.. (határozatlan)
40. ↑ A dehidrogenázok Lesk AM NAD-kötő doménjei.  (angol)  // Jelenlegi vélemény a szerkezetbiológiában. - 1995. - 1. évf. 5, sz. 6 . - P. 775-783. — PMID 8749365 .
41. ↑ Rao ST , Rossmann MG A fehérjék szuperszekunder struktúráinak összehasonlítása.  (angol)  // Journal of Molecular Biology. - 1973. - 1. évf. 76. sz. 2 . - P. 241-256. — PMID 4737475 .
42. ↑ Goto M. , Muramatsu H. , Mihara H. , Kurihara T. , Esaki N. , Omi R. , Miyahara I. , Hirotsu K. Delta1-piperideine-2-carboxylate/Delta1-pirrolin-2-carboxylate kristályszerkezetei a NAD(P)H-függő oxidoreduktázok új családjába tartozó reduktáz: konformációs változás, szubsztrát felismerés és a reakció sztereokémiája.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2005. - 20. évf. 280, sz. 49 . - P. 40875-40884. - doi : 10.1074/jbc.M507399200 . — PMID 16192274 .
43. ↑ Chi-Huey Wong, GM Whitesides. Enzimek a szintetikus szerves kémiában. - Oxford: Elsevier Science, 1994. - V. 12. - S. 153-154. — 370 s. — (Tetraéder szerves kémia). — ISBN 0080359426 .
44. ↑ Elmar G. Weinhold, Arthur Glasfeld, Andrew D. Ellington és Steven A. Benner. Az élesztő alkohol-dehidrogenáz sztereospecifitásának szerkezeti meghatározói  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences USA : Scientific Journal. - 1991. - 1. évf. 88 , sz. 19 . - P. 8420-8424 . — PMID 1924300 .
45. ↑ Bellamacina CR A nikotinamid-dinukleotid-kötő motívum: a nukleotidkötő fehérjék összehasonlítása.  (angol)  // FASEB folyóirat : a Federation of American Societies for Experimental Biology hivatalos kiadványa. - 1996. - 1. évf. 10, sz. 11 . - P. 1257-1269. — PMID 8836039 .
46. ↑ Carugo O. , Argos P. NADP-függő enzimek. I: A kofaktorkötés megőrzött sztereokémiája.  (angol)  // Fehérjék. - 1997. - 1. évf. 28, sz. 1 . - P. 10-28. — PMID 9144787 .
47. ↑ Vickers TJ , Orsomando G. , de la Garza RD , Scott DA , Kang SO , Hanson AD , Beverley SM A metiléntetrahidrofolát-reduktáz biokémiai és genetikai elemzése a Leishmania metabolizmusában és virulenciájában.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281. sz. 50 . - P. 38150-38158. - doi : 10.1074/jbc.M608387200 . — PMID 17032644 .
48. ↑ Bakker BM , Overkamp KM , van Maris AJ , Kötter P. , Luttik MA , van Dijken JP , Pronk JT Stoichiometry and compartmentation of NADH metabolism in Saccharomyces cerevisiae.  (angol)  // FEMS mikrobiológiai áttekintések. - 2001. - 20. évf. 25, sz. 1 . - P. 15-37. — PMID 11152939 .
49. ↑ Gazdag PR Keilin légzőláncának molekuláris gépezete.  (angol)  // Biochemical Society tranzakciók. - 2003. - 20. évf. 31. sz. 6. pont . - P. 1095-1105. - doi : 10.1042/ . — PMID 14641005 .
50. ↑ Heineke D. , Riens B. , Grosse H. , Hoferichter P. , Peter U. , Flügge UI , Heldt HW Redox Transfer through the Inner Chloroplast Envelope Membrane.  (angol)  // Növényélettan. - 1991. - 1. évf. 95, sz. 4 . - P. 1131-1137. — PMID 16668101 .
51. ↑ 12 Nicholls DG; Ferguson SJ Bioenergetics 3  (neopr.) . — 1. - Academic Press , 2002. - ISBN 0-12-518121-3 .
52. ↑ Sistare F.D. , Haynes R.C. Jr. A citoszol piridin nukleotid redox potenciálja és a laktát/piruvát glükoneogenezise közötti kölcsönhatás izolált patkány hepatocitákban. A hormonhatás vizsgálatának következményei.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1985. - 1. évf. 260, sz. 23 . - P. 12748-12753. — PMID 4044607 .
53. ↑ Freitag A., Bock E. Energy conservation in Nitrobacter  (neopr.)  // FEMS Microbiology Letters. - 1990. - T. 66 , 1-3 . - S. 157-162 . - doi : 10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x .
54. ↑ Starkenburg SR , Chain PS , Sayavedra-Soto LA , Hauser L. , Land ML , Larimer FW , Malfatti SA , Klotz MG , Bottomley PJ , Arp DJ , Hickey WJ A kemolitoautotróf baktériumok genom szekvenciája N nitritb nitritb skytrogradióbaktérium5 nitrit2 .  (angol)  // Alkalmazott és környezeti mikrobiológia. - 2006. - Vol. 72. sz. 3 . - P. 2050-2063. - doi : 10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006 . — PMID 16517654 .
55. ↑ Ziegler M. Egy régóta ismert molekula új funkciói. A NAD új szerepei a celluláris jelátvitelben.  (angol)  // European Journal of Biochemistry / FEBS. - 2000. - Vol. 267. sz. 6 . - P. 1550-1564. — PMID 10712584 .
56. ↑ 1 2 Diefenbach J. , Bürkle A. Bevezetés a poli(ADP-ribóz) metabolizmusba.  (angol)  // Sejt- és molekuláris élettudományok : CMLS. - 2005. - 20. évf. 62. sz. 7-8 . - P. 721-730. - doi : 10.1007/s00018-004-4503-3 . — PMID 15868397 .
57. ↑ Berger F. , Ramírez-Hernández MH , Ziegler M. Egy centenárius új élete: NAD(P) jelzőfunkciói.  (angol)  // Trends in biochemical sciences. - 2004. - 20. évf. 29. sz. 3 . - P. 111-118. - doi : 10.1016/j.tibs.2004.01.007 . — PMID 15003268 .
58. ↑ Corda D. , Di Girolamo M. A fehérje mono-ADP-riboziláció funkcionális aspektusai.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 2003. - 20. évf. 22. sz. 9 . - P. 1953-1958. - doi : 10.1093/emboj/cdg209 . — PMID 12727863 .
59. ↑ 1 2 Bürkle A. Poli(ADP-ribóz). A NAD+ legkidolgozottabb metabolitja.  (angol)  // A FEBS folyóirat. - 2005. - 20. évf. 272. sz. 18 . - P. 4576-4589. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x . — PMID 16156780 .
60. ↑ Seman M. , Adriouch S. , Haag F. , Koch-Nolte F. Ekto-ADP-riboziltranszferázok (ART-ok): a sejtkommunikáció és jelátvitel feltörekvő szereplői.  (angol)  // Jelenlegi orvosi kémia. - 2004. - 20. évf. 11, sz. 7 . - P. 857-872. — PMID 15078170 .
61. ↑ Chen YG , Kowtoniuk WE , Agarwal I. , Shen Y. , Liu DR A celluláris RNS LC/MS analízise NAD-kapcsolt RNS-t tár fel.  (angol)  // Természetkémiai biológia. - 2009. - 1. évf. 5, sz. 12 . - P. 879-881. - doi : 10.1038/nchembio.235 . — PMID 19820715 .
62. ↑ Guse AH A ciklikus adenozin-difoszforibóz (cADPR) biokémiája, biológiája és farmakológiája.  (angol)  // Jelenlegi orvosi kémia. - 2004. - 20. évf. 11, sz. 7 . - P. 847-855. — PMID 15078169 .
63. ↑ Guse AH A kalcium jelátvitel szabályozása a második hírvivő ciklikus adenozin-difoszforibóz (cADPR) által.  (angol)  // Jelenlegi molekuláris gyógyászat. - 2004. - 20. évf. 4, sz. 3 . - P. 239-248. — PMID 15101682 .
64. ↑ Guse AH A ciklikus adenozin-difoszforibóz (cADPR) második hírvivő funkciója és szerkezet-aktivitás kapcsolata.  (angol)  // A FEBS folyóirat. - 2005. - 20. évf. 272. sz. 18 . - P. 4590-4597. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x . — PMID 16156781 .
65. ↑ North BJ , Verdin E. Sirtuins: Sir2-kapcsolódó NAD-dependens protein deacetylases.  (angol)  // Genombiológia. - 2004. - 20. évf. 5, sz. 5 . - P. 224. - doi : 10.1186/gb-2004-5-5-224 . — PMID 15128440 .
66. ↑ Blanders G. , Guarente L. A fehérje-dezacetilázok Sir2 családja.  (angol)  // Annual review of biochemistry. - 2004. - 20. évf. 73. - P. 417-435. - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651 . — PMID 15189148 .
67. ↑ Trapp J. , Jung M. A NAD+-függő hiszton-dezacetilázok (sirtuinok) szerepe az öregedésben.  (eng.)  // Jelenlegi gyógyszercélok. - 2006. - Vol. 7, sz. 11 . - P. 1553-1560. — PMID 17100594 .
68. ↑ Wilkinson A. , Day J. , Bowater R. Bakteriális DNS-ligázok.  (angol)  // Molekuláris mikrobiológia. - 2001. - 20. évf. 40, sz. 6 . - P. 1241-1248. — PMID 11442824 .
69. ↑ Schär P. , Herrmann G. , Daly G. , Lindahl T. A Saccharomyces cerevisiae újonnan azonosított DNS-ligáza, amely részt vesz a DNS kettősszál-törések RAD52-független javításában.  (angol)  // Gének és fejlődés. - 1997. - 1. évf. 11, sz. 15 . - P. 1912-1924. — PMID 9271115 .
70. ↑ Ziegler M. , Niere M. NAD+ felületek ismét.  (angol)  // The Biochemical Journal. - 2004. - 20. évf. 382. sz. 3. pont . — P.e5–6. - doi : 10.1042/BJ20041217 . — PMID 15352307 .
71. ↑ Koch-Nolte F. , Fischer S. , Haag F. , Ziegler M. Compartmentation of NAD+-dependent signaling.  (angol)  // FEBS betűk. - 2011. - Kt. 585. sz. 11 . - P. 1651-1656. - doi : 10.1016/j.febslet.2011.03.045 . — PMID 21443875 .
72. ↑ Yamboliev IA , Smyth LM , Durnin L. , Dai Y. , Mutafova-Yambolieva VN Béta-NAD, ATP és dopamin tárolása és szekréciója NGF-el differenciált patkány pheochromocytoma PC12 sejtekben.  (angol)  // The European Journal of neuroscience. - 2009. - 1. évf. 30, sz. 5 . - P. 756-768. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2009.06869.x . — PMID 19712094 .
73. ↑ Durnin L. , Dai Y. , Aiba I. , Shuttleworth CW , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN Extracelluláris β-nikotinamid-adenin-dinukleotid (β-NAD⁺) felszabadulása, neuronális hatásai és eltávolítása patkány agyban.  (angol)  // The European Journal of neuroscience. - 2012. - Kt. 35, sz. 3 . - P. 423-435. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2011.07957.x . — PMID 22276961 .
74. ↑ Breen LT , Smyth LM , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN béta-NAD egy új nukleotid, amely az emberi húgyhólyag-detrusor izomzat idegvégződéseinek stimulálásakor szabadul fel.  (angol)  // Amerikai fiziológiai folyóirat. vese fiziológiája. - 2006. - Vol. 290, sz. 2 . - P. 486-495. - doi : 10.1152/ajprenal.00314.2005 . — PMID 16189287 .
75. ↑ 1 2 Mutafova-Yambolieva VN , Hwang SJ , Hao X. , Chen H. , Zhu MX , Wood JD , Ward SM , Sanders KM A béta-nikotinamid-adenin-dinukleotid egy gátló neurotranszmitter a zsigeri simaizomban.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104. sz. 41 . - P. 16359-16364. - doi : 10.1073/pnas.0705510104 . — PMID 17913880 .
76. ↑ 1 2 Hwang SJ , Durnin L. , Dwyer L. , Rhee PL , Ward SM , Koh SD , Sanders KM , Mutafova-Yambolieva VN β-nikotinamid-adenin-dinukleotid egy enterális gátló neurotranszmitter humán és nem humán főemlősökben.  (angol)  // Gasztroenterológia. - 2011. - Kt. 140, sz. 2 . - P. 608-617. - doi : 10.1053/j.gastro.2010.09.039 . — PMID 20875415 .
77. ↑ Sauve AA NAD+ és B3 vitamin: az anyagcserétől a terápiákig.  (angol)  // The Journal of Pharmacology and experimentaltherapys. - 2008. - Vol. 324. sz. 3 . - P. 883-893. doi : 10.1124 / jpet.107.120758 . — PMID 18165311 .
78. ↑ Khan JA , Forouhar F. , Tao X. , Tong L. Nikotinamid-adenin-dinukleotid metabolizmus, mint vonzó célpont a gyógyszerkutatásban.  (angol)  // Szakértői vélemény a terápiás célpontokról. - 2007. - Vol. 11, sz. 5 . - P. 695-705. - doi : 10.1517/14728222.11.5.695 . — PMID 17465726 .
79. ↑ Kaneko S. , Wang J. , Kaneko M. , Yiu G. , Hurrell JM , Chitnis T. , Khoury SJ , He Z. Az axonális degeneráció védelme a nikotinamidadenin-dinukleotid szintjének növelésével kísérleti autoimmun encephalomyelitis modellekben.  (angol)  // The Journal of neuroscience : a Society for Neuroscience hivatalos lapja. - 2006. - Vol. 26. sz. 38 . - P. 9794-9804. - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2116-2006.06 . — PMID 16988050 .
80. ↑ Swerdlow RH Hatékony a NADH a Parkinson-kór kezelésében?  (angol)  // Drugs & aging. - 1998. - Vol. 13. sz. 4 . - P. 263-268. — PMID 9805207 .
81. ↑ Timmins GS , Deretic V. Az izoniazid hatásmechanizmusai.  (angol)  // Molekuláris mikrobiológia. - 2006. - Vol. 62. sz. 5 . - P. 1220-1227. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x . — PMID 17074073 .
82. ↑ Rawat R. , Whitty A. , Tonge PJ Az izoniazid-NAD addukt az InhA lassú, szorosan kötődő inhibitora, a Mycobacterium tuberculosis enoil-reduktáz: adduktum affinitás és gyógyszerrezisztencia.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - 20. évf. 100, nem. 24 . - P. 13881-13886. - doi : 10.1073/pnas.2235848100 . — PMID 14623976 .
83. ↑ Argyrou A. , Vetting MW , Aladegbami B. , Blanchard JS A Mycobacterium tuberculosis dihidrofolát-reduktáz az izoniazid célpontja.  (angol)  // Természeti strukturális és molekuláris biológia. - 2006. - Vol. 13. sz. 5 . - P. 408-413. doi : 10.1038 / nsmb1089 . — PMID 16648861 .
84. ↑ Gomes AP , Price NL , Ling AJ , Moslehi JJ , Montgomery MK , Rajman L. , White JP , Teodoro JS , Wrann CD , Hubbard BP , Mercken EM , Palmeira CM , de Cabo R. , Rolo N AP , Turner . Bell EL , Sinclair DA A csökkenő NAD(+) pszeudohipoxiás állapotot idéz elő, ami megzavarja a nukleáris-mitokondriális kommunikációt az öregedés során.  (angol)  // Cell. - 2013. - Kt. 155. sz. 7 . - P. 1624-1638. - doi : 10.1016/j.cell.2013.11.037 . — PMID 24360282 .
85. ↑ 1 2 Pankiewicz KW , Patterson SE , Black PL , Jayaram HN , Risal D. , Goldstein BM , Stuyver LJ , Schinazi RF A kofaktor a NAD-függő inozin-monofoszfát-dehidrogenáz (IMPDH) szelektív inhibitoraként utánozza a fő terápiás célpontot.  (angol)  // Jelenlegi orvosi kémia. - 2004. - 20. évf. 11, sz. 7 . - 887-900. — PMID 15083807 .
86. ↑ Franchetti P. , Grifantini M. Nukleozid és nem nukleozid IMP dehidrogenáz inhibitorok, mint daganatellenes és vírusellenes szerek.  (angol)  // Jelenlegi orvosi kémia. - 1999. - 1. évf. 6, sz. 7 . - P. 599-614. — PMID 10390603 .
87. ↑ Kim EJ , Um SJ SIRT1: szerepek az öregedésben és a rákban.  (angol)  // BMB jelentések. - 2008. - Vol. 41. sz. 11 . - P. 751-756. — PMID 19017485 .
88. ↑ Valenzano DR , Terzibasi E. , Genade T. , Cattaneo A. , Domenici L. , Cellerino A. A resveratrol meghosszabbítja az élettartamot és késlelteti az életkorral összefüggő markerek megjelenését egy rövid életű gerincesben.  (angol)  // Jelenlegi biológia : CB. - 2006. - Vol. 16. sz. 3 . - 296-300. - doi : 10.1016/j.cub.2005.12.038 . — PMID 16461283 .
89. ↑ Howitz KT , Bitterman KJ , Cohen HY , Lamming DW , Lavu S. , Wood JG , Zipkin RE , Chung P. , Kisielewski A. , Zhang LL , Scherer B. , Sinclair DA Small molecule activators of sirtuins cerev.  (angol)  // Természet. - 2003. - 20. évf. 425. sz. 6954 . - P. 191-196. - doi : 10.1038/nature01960 . — PMID 12939617 .
90. ↑ Wood JG , Rogina B. , Lavu S. , Howitz K. , Helfand SL , Tatar M. , Sinclair D. Sirtuin aktivátorok imitálják a kalóriakorlátozást és késleltetik az öregedést metazoánokban.  (angol)  // Természet. - 2004. - 20. évf. 430, sz. 7000 . - P. 686-689. - doi : 10.1038/nature02789 . — PMID 15254550 .
91. ↑ Rizzi M. , Schindelin H. A NAD és a molibdén kofaktor bioszintézisében részt vevő enzimek szerkezetbiológiája.  (angol)  // Jelenlegi vélemény a szerkezetbiológiában. - 2002. - 20. évf. 12, sz. 6 . - P. 709-720. — PMID 12504674 .
92. ↑ Begley TP , Kinsland C. , Mehl RA , Osterman A. , Dorrestein P. A nikotinamidadenin-dinukleotidok bioszintézise baktériumokban.  (angol)  // Vitaminok és hormonok. - 2001. - 20. évf. 61. - P. 103-119. — PMID 11153263 .
93. ↑ A. Harden, W. J. Young. Az élesztőlé alkoholos erjesztése II. rész - Az élesztőlé kofermentációja  (angolul)  // Proceedings of the Royal Society of London  : Journal. - 1906. - október 24. ( 78. kötet, B sorozat, Biological Character Papers, No. 526 ) . - P. 369-375 . — .
94. ↑ Cukrok és fermentációs enzimek fermentációja (PDF). Nobel-előadás, 1930. május 23 . Nemes Alapítvány. Letöltve: 2007. szeptember 30. Az eredetiből archiválva : 2007. szeptember 27.. (határozatlan)
95. ↑ Warburg Otto , Christian Walter. Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten  (angol)  // Helvetica Chimica Acta. - 1936. - 1. évf. 19 , sz. 1 . -P.E79- E88 . — ISSN 0018-019X . - doi : 10.1002/hlca.193601901199 .
96. ↑ Elvehjem CA, Madden RJ, Strong FM, Woolley DW A feketenyelv-ellenes faktor izolálása és azonosítása  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1938. - 1. évf. 123. sz . 1 . - 137-149 . o .
97. ↑ Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA A nikotinsavhiány hatása az állati szövetek koenzim I tartalmára  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1939. - 1. évf. 131. sz . 1 . - 85-93 . o .
98. ↑ KORNBERG A. A szervetlen pirofoszfát részvétele a difoszfopiridin nukleotid reverzibilis enzimatikus szintézisében.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1948. - 1. évf. 176. sz. 3 . - P. 1475. - PMID 18098602 .
99. ↑ Friedkin M. , Lehninger AL A dihidrodifoszfopiridin nukleotid és oxigén közötti elektrontranszporthoz kapcsolt szervetlen foszfát észterezése.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1949. - 1. évf. 178. sz. 2 . - P. 611-644. — PMID 18116985 .
100. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Difoszfopiridin nukleotid bioszintézise. I. Intermedierek azonosítása.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1958. - 1. évf. 233. sz. 2 . - P. 488-492. — PMID 13563526 .
101. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Difoszfopiridin nukleotid bioszintézise. II. Enzimatikus szempontok.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1958. - 1. évf. 233. sz. 2 . - P. 493-500. — PMID 13563527 .
102. ↑ CHAMBON P. , WEILL JD , MANDEL P. Új DNS-függő poliadenilsav szintetizáló nukleáris enzim nikotinamid mononukleotidos aktiválása.  (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. - 1963. - 1. évf. 11. - P. 39-43. — PMID 14019961 .
103. ↑ Clapper DL , Walseth TF , Dargie PJ , Lee HC A piridin nukleotid metabolitok serkentik a kalcium felszabadulását az inozit-trifoszfáttal deszenzitizált tengeri süntojás mikroszómáiból.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1987. - 1. évf. 262. sz. 20 . - P. 9561-9568. — PMID 3496336 .
104. ↑ Imai S. , Armstrong CM , Kaeberlein M. , Guarente L. Transcriptional silenceing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent hiszton deacetylase.  (angol)  // Természet. - 2000. - Vol. 403. sz. 6771 . - 795-800. - doi : 10.1038/35001622 . — PMID 10693811 .

Irodalom

• David E. Metzler. Biokémia: Az élő sejtek kémiai reakciói. — 2. kiadás. - Academic Press, 2003. - Vol. 2. - 1973 p. - ISBN 978-0-1249-2541-0 .
• David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehninger biokémia alapelvei. — Ötödik kiadás. – New York: WH Freeman és társasága, 2008. – 1158 p. - ISBN 978-0-7167-7108-1 .
• Campbell NA, Reece JB, Urry LA és biológia. 9. kiadás - Benjamin Cummings, 2011. - 1263 p. — ISBN 978-0-321-55823-7 .
• Kolman J., Ryom K.-G. Vizuális biokémia. - 4. kiadás - M . : BINOM. Tudáslaboratórium, 2012. - 469 p. - ISBN 978-5-9963-0620-6 .
• Biológiai kémia gyakorlatokkal és feladatokkal / Szerk. S. E. Severina. - M . : "GEOTAR-Media" kiadói csoport, 2011. - 624 p.

Szótárak és enciklopédiák	Nagy norvég Britannica (online) Brockhaus
Bibliográfiai katalógusokban	LNB : 000282878