A glükoneogenezis egy anyagcsereút , amely glükóz képződéséhez vezet nem szénhidrát vegyületekből (különösen piruvátból ). A glikogenolízissel együtt ez az út tartja fenn számos szövet és szerv, elsősorban az idegszövet és a vörösvértestek működéséhez szükséges vércukorszintet . Fontos glükózforrásként szolgál elégtelen mennyiségű glikogén esetén, például hosszan tartó koplalás vagy kemény fizikai munka után [1] [2] . A glükoneogenezis elengedhetetlen része a Cori-ciklusnak , ráadásul ez a folyamat felhasználható az alanin és szerin aminosavak dezaminálása során képződött piruvát átalakítására [3] .
A glükoneogenezis általános egyenlete a következő:
2 piruvát + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H + + 6 H 2 O → glükóz + 4 ADP + 2 GDP + 6 P i + 2NAD + [4] .A glükoneogenezis főként a májban játszódik le , de kevésbé intenzíven megy végbe a vesék kérgi anyagában és a bélnyálkahártyában is [ 2] .
A glükoneogenezis és a glikolízis kölcsönösen szabályozott: ha a sejt elegendő energiával van ellátva , akkor a glikolízis leáll és a glükoneogenezis megindul; ellenkezőleg, amikor a glikolízis aktiválódik, a glükoneogenezis felfüggesztődik [5] .
A glükoneogenezis állatokban , növényekben , gombákban és mikroorganizmusokban fordul elő . Reakciói minden szövetre és biológiai fajra azonosak . Az állatokban a glükóz fontos prekurzorai a három szénatomos vegyületek, például a laktát , a piruvát, a glicerin , valamint néhány aminosav . Emlősökben a glükoneogenezis elsősorban a májban , kisebb mértékben a vesekéregben és a vékonybelet borító hámsejtekben játszódik le . A glükoneogenezis során keletkező glükóz a vérbe kerül, ahonnan más szövetekbe kerül. Intenzív fizikai munka után a vázizmokban az anaerob glikolízis során képződő laktát visszatér a májba , és ott glükózzá alakul, amely ismét az izmokba kerül, vagy glikogénné alakul (ezt a ciklust Cori-ciklusnak nevezik ). A növényi palántákban a magban tárolt zsírok és fehérjék – többek között a glükoneogenezis révén – diszacharid szacharózzá alakulnak , amely az egész fejlődő növénybe eljut. A glükóz és származékai prekurzorként szolgálnak a növényi sejtfal , a nukleotidok , a koenzimek és sok más létfontosságú metabolit szintézisében . Sok mikroorganizmusban a glükoneogenezis két vagy három szénatomot tartalmazó egyszerű szerves vegyületekkel kezdődik , mint például az acetát , a laktát és a propionát , amelyek a tápközegben találhatók [1] .
Bár a glükoneogenezis reakciói minden szervezetben azonosak, a szomszédos metabolikus útvonalak és a glükoneogenezis szabályozási útvonalai fajok és szövetek között különböznek [1] . Ez a cikk az emlősök glükoneogenezisének jellemzőit tárgyalja; Azokról a mechanizmusokról, amelyekkel a növények a fotoszintézis elsődleges termékeiből glükózt szintetizálnak, lásd: Fotoszintézis .
A glükoneogenezis és a glikolízis nem teljesen azonos, ellentétes irányú folyamatok, bár több lépés közös mindkét folyamatban: a glükoneogenezis 10 enzimes reakciójából 7 fordított a glikolízis megfelelő reakcióival szemben. A glikolízis három reakciója azonban in vivo visszafordíthatatlan , és nem használható fel a glükoneogenezisben: glükóz-6-foszfát képződése glükózból a hexokináz enzim hatására , fruktóz-6-foszfát foszforilációja fruktóz - 1,6-biszfoszfáttá foszfofruktokináz-1 (PFK-1), valamint a foszfoenolpiruvát piruváttá történő átalakítása piruvát-kináz által . Sejtkörülmények között ezekben a reakciókban nagy a negatív Gibbs-energia változás , míg más glikolízis reakciók ΔG értéke 0 körül van. A glükoneogenezisben a glikolízis három irreverzibilis lépését más enzimek által katalizált "bypass" reakciók váltják fel , és ezek a reakciók is nagyon exergonikus és ezért visszafordíthatatlan. Így a sejtekben a glikolízis és a glükoneogenezis is visszafordíthatatlan folyamatok. Az állatokban a glikolízis csak a citoszolban megy végbe , csakúgy, mint a glükoneogenezis reakcióinak többsége, bár néhány reakciója a mitokondriumokban és az endoplazmatikus retikulumban történik [6] . Ez lehetővé teszi ezek összehangolt és kölcsönösen fordított szabályozását. A glikolízis és a glükoneogenezis között eltérő szabályozási mechanizmusok olyan enzimreakciókra hatnak, amelyek mindegyik folyamatra egyediek [1] .
Az alábbiakban a glükoneogenezis reakcióinak diagramja látható:
A glükoneogenezis 3 szakaszát az alábbiakban tárgyaljuk, eltérve az ellenkező irányú glikolízis reakcióitól.
A glükoneogenezis első reakciója a piruvát foszfoenolpiruváttá (PEP) történő átalakulása. Ez a reakció nem lehet a glikolízis fordított piruvát-kináz-reakciója, mivel a piruvát-kináz-reakció nagymértékben negatívan változtatja meg a Gibbs-energiát, és ezért sejtkörülmények között visszafordíthatatlan. Ehelyett a piruvát foszforilációja "körforgó" módon történik, melynek reakcióihoz eukariótákban citoszolos és mitokondriális enzimekre is szükség van [8] .
Kezdetben a piruvát a citoszolból a mitokondriumokba kerül, vagy a mitokondriumban alaninból transzaminációval képződik , amelyben az α-aminocsoport az alaninról α-ketokarbonsavra kerül. Ezt követően a mitokondriális piruvát-karboxiláz enzim , amelynek működéséhez biotin koenzim szükséges , a piruvátot oxálacetáttá alakítja :
Piruvát + HCO 3 - + ATP → oxálacetát + ADP + P i [9] .Ez a karboxilezési reakció biotint tartalmaz aktivált bikarbonát hordozóként . HCO 3 - foszforilálva az ATP költségével vegyes anhidrid (karboxifoszfát) képződésével. Ezt követően biotint adnak a foszfát helyére a karboxifoszfátban. Ennek a reakciónak a mechanizmusa a jobb oldalon látható [7] .
A piruvát-karboxiláz a glükoneogenezis első szabályozott enzime, pozitív effektora az acetil-CoA (az acetil-CoA a zsírsavak β-oxidációja során képződik , felhalmozódása jelzi a zsírsavak energiaforrásként való elérhetőségét ). Ezenkívül a piruvát-karboxiláz reakció közbenső termékeket szállít egy másik központi anyagcsereúthoz, a trikarbonsavciklushoz [7] .
Mivel a mitokondriális membránban nincsenek oxál-acetát hordozófehérjék , a piruvát-karboxiláz reakció során képződött oxálacetátot a citoszolba történő export előtt a mitokondriális malát- dehidrogenáz enzim reverzibilisen maláttá kell redukálni NADH fogyasztásával:
Oxaloacetát + NADH + H + ⇌ L-malát + NAD + .A Gibbs-energia standard változása ennél a reakciónál meglehetősen nagy, azonban fiziológiás körülmények között (beleértve az oxálacetát nagyon alacsony koncentrációját is) ΔG ≈ 0, tehát ez a reakció reverzibilis. A mitokondriális malát-dehidrogenáz mind a glükoneogenezisben, mind a trikarbonsavciklusban részt vesz, előre és fordított reakciókat is végrehajtva [10] . Az oxaloacetát a mitokondriumból a citoszolba is átkerülhet aszpartáttá történő transzamináció után [6] .
A malát a mitokondriális belső membránon egy speciális transzporter fehérjén keresztül távozik a mitokondriumból , és a citoszolban oxálacetáttá oxidálódik vissza citoszolikus NADH képződésével:
Malát + NAD + → oxálacetát + NADH + H + [10] .Ezt követően az oxál-acetát foszfoenolpiruváttá alakul a foszfoenolpiruvát-karboxikináz hatására . Ebben a Mg 2+ -függő reakcióban a GTP foszforilcsoport donorként működik:
Oxaloacetát + GTP ↔ Foszfoenolpiruvát + CO 2 + GDP.Sejtkörülmények között ez a reakció reverzibilis; a foszfoenopiruvát képződését egy másik nagy energiájú foszfáttartalmú vegyület, a GTP hidrolízise kompenzálja [10] .
Az első két „bypass” hidrolízisreakció általános egyenlete a következő:
Piruvát + ATP + GTP + HCO 3 - → foszfoenolpiruvát + ADP + GDP + P i + CO 2 ; ΔG' o = 0,9 kJ / mol.Két nagy energiájú foszfát ekvivalens (az egyik ATP-ből, a másik a GTP-ből), amelyek mindegyike 50 kJ / mol termelést tud biztosítani sejtkörülmények között, egy piruvátmolekula foszforilezésére használnak foszfoenolpiruváttá. A megfelelő glikolízis reakcióban (a PEP-ből piruvát képződése során) azonban csak egy ATP- molekula keletkezik az ADP-ből. Bár a Gibbs-energia ΔG'o standard változása a piruvát kétlépéses foszfoenolpiruváttá történő átalakulásakor 0,9 kJ/mol, a Gibbs-energia (ΔG) tényleges változása, amelyet a vegyületek intracelluláris koncentrációinak figyelembevételével számítanak ki, nagy negatív érték (-25 kJ/mol). Ennek oka a foszfoenolpiruvát gyors felhasználása más reakciókban, így koncentrációja viszonylag alacsony marad. Emiatt a PEP képződése piruvátból glükoneogenetikai enzimek hatására sejtkörülmények között visszafordíthatatlan [10] .
Meg kell jegyezni, hogy ugyanaz a CO2 szabadul fel a foszfoenolpiruvát-karboxikináz reakció során, amelyet a piruváthoz adnak a piruvát-karboxiláz reakció során. Az ilyen karboxilezés-dekarboxilezés a piruvát "aktiválásának" módja, vagyis az oxál-acetát dekarboxilezése elősegíti a foszfoenolpiruvát képződését [10] .
A [NADH]/[NAD + ] arány a citoszolban 8 × 10 4 , ami körülbelül 105 - ször kisebb, mint a mitokondriumokban. Mivel a citoszolikus NADH-t a glükoneogenezisben ( glicerinaldehid-3-foszfát 1,3-biszfoszfoglicerátból történő képződésében ) használják, a glükóz bioszintézise nem megy végbe, ha nincs elérhető NADH. A malát transzportja a mitokondriumból a citoszolba, és a citoszolban oxál-acetáttá alakul, hatékonyan szállítja redukáló ekvivalenseit a citoszolba, ahol kevés. Így ez az útvonal a piruváttól a PEP-ig fontos egyensúlyt biztosít a NADH-fogyasztás és a citoszolban történő termelődése között a glükoneogenezis során [10] .
Fentebb megjegyeztük, hogy a piruvát mellett a laktát a glükoneogenezis előfutáraként is működhet. Ez az út biztosítja a laktát felhasználását, amely például a glikolízis során képződik vörösvértestekben vagy az izmokban anaerob körülmények között. Ez az út különösen fontos a nagytestű gerincesek számára nehéz fizikai munka után. A hepatociták citoszoljában a laktát piruváttá alakulása NADH képződéséhez vezet, így nincs szükség redukáló ekvivalensek (például malát) exportjára a mitokondriumokból. Miután a laktát-dehidrogenáz reakcióban képződő piruvát a mitokondriumokba kerül, a piruvát-karboxiláz hatására oxálacetáttá alakul a fent leírtak szerint. Ezt az oxál-acetátot azonban a mitokondriális izoenzim , a foszfoenolpiruvát-karboxikináz közvetlenül foszfoenolpiruváttá alakítja, és a PEP a mitokondriumokból a citoszolba távozik, ahol további glükoneogenezis reakciók mennek végbe [11] .
Növényekben és egyes baktériumokban két enzimet találtak, amelyek közvetlenül a piruvátból képesek PEP-t képezni. Ezek közé tartozik az Escherichia coli baktérium foszfoenolpiruvát szintáza . Amikor ez az enzim működik, hisztidin -maradéka megköti az ATP-ből vett pirofoszfát csoportot. Továbbá a pirofoszfát csoport hidrolizálódik foszfát felszabadulásával és a His-P enzim vegyület képződésével. Ez utóbbi kölcsönhatásba lép a piruváttal, PEP-t képezve. Hasonló mechanizmus rejlik a piruvát-foszfát dikinázban , amelyet először trópusi gabonafélékben írtak le, és amely fontos szerepet játszik a C 4 fotoszintézisben , valamint részt vesz az Acetobacter glükoneogenezisében is . Az egyetlen különbség ezen enzim és a foszfoenolpiruvát szintáz között az, hogy a támadó részecske nem víz, hanem szervetlen foszfát [12] .
A glikolízis második reakciója, amelyet a glükoneogenezis fordított reakciójával nem lehet megkettőzni, a fruktóz-6-foszfát foszfofruktokináz-1 általi foszforilációja. Mivel ez a reakció rendkívül exergonikus, és ezért sejtkörülmények között irreverzibilis, a fruktóz-6-foszfát képződését fruktóz-1,6-biszfoszfátból egy másik enzim, a Mg 2+ -függő fruktóz-1,6-biszfoszfatáz-1 katalizálja . FBPáz-1), amely a foszfát irreverzibilis hidrolízisét katalizálja az első szénatomnál (és nem a foszforilcsoport ADP-be történő átvitelét):
Fruktóz-1,6-biszfoszfát + H 2 O → fruktóz-6-foszfát + P i , ΔG' o = -16,3 kJ/mol [4] .A fruktóz-1,6-biszfoszfatáz-1 mellett létezik a fruktóz-1,6-biszfoszfatáz-2, amely szabályozó funkciókat lát el [4] .
A harmadik „bypass” reakció a glükoneogenezis utolsó reakciója: a glükóz-6-foszfát defoszforilációja glükózzá. Ha a hexokináz végrehajtja ezt a fordított reakciót, akkor azt egy foszforilcsoport átvitele glükóz-6-foszfátról ADP-re kísérné ATP képződésével, ami energetikailag kedvezőtlen. A glükóz-6-foszfatáz által katalizált reakció nem jár ATP szintézissel, és egy foszfát-észter egyszerű hidrolízise:
Glükóz-6-foszfát + H 2 O → glükóz + P i , ΔG' o = -13,8 kJ/mol [4] .Ez a Mg 2+ -függő enzim a májsejtek endoplazmatikus retikulumának lumen oldalán, a vesesejtekben és a vékonybél hámsejtjeiben található, de más szövetekben nem található meg, így más szövetek nem képesek glükózzal ellátni a májsejteket. vér. Ha lenne glükóz-6-foszfatázuk, akkor az hidrolizálná a glükóz-6-foszfátot, amely szükséges ezeknek a szöveteknek a glikolízishez. A májban és a vesében a glükoneogenezis során képződő vagy a táplálékkal felszívódó glükóz a véráramon keresztül eljut ezekbe a szövetekbe, beleértve az agyat és az izmokat [4] .
A glükoneogenezis bioszintetikus reakcióinak általános egyenlete, amelyek a piruvátból glükóz képződéséhez vezetnek, így néz ki:
2 Piruvát + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 2H + + 4H 2 O → glükóz + 4ADP + 2GDP + 6P i + 2NAD + .Minden piruvátból képződő glükózmolekulához 6 nagy energiájú foszfátcsoport szükséges, ebből 4 ATP-ből és 2 GTP-ből származik. Ezenkívül 2 molekula NADH szükséges két 1,3-biszfoszfoglicerát molekula redukálásához. Ugyanakkor csak 2 molekula ATP szükséges a glikolízishez. Emiatt a glükóz piruvátból történő szintézise költséges folyamat. Az elhasznált energia nagy része biztosítja a glükoneogenezis visszafordíthatatlanságát. Sejtes körülmények között a Gibbs-energia teljes változása a glikolízis során –63 kJ/mol, a glükoneogenezis során pedig –16 kJ/mol. Így sejtkörülmények között mind a glikolízis, mind a glükoneogenezis visszafordíthatatlan [13] .
A glükóz képződésének fentebb leírt bioszintetikus útja a glükóz szintézisére vonatkozik nemcsak piruvátból, hanem a trikarbonsavciklus 4-, 5- és 6-szénatomos köztitermékeiből is. A citrát , az izocitrát , az α-ketoglutarát , a szukcinil-CoA szukcinát , a fumarát és a malát mind a citromsav ciklus közbenső termékei, amelyek oxál-acetáttá oxidálhatók. A legtöbb aminosav néhány vagy összes szénatomja piruváttá vagy citromsavciklus közbenső termékké katabolizálható. Ezért ezek az aminosavak glükózzá alakíthatók, és glükogénnek nevezik . Az alanin és a glutamin , a kritikus molekulák, amelyek aminocsoportokat szállítanak a májba más szövetekből, különösen fontos glükogén aminosavak az emlősökben. Miután ezek az aminosavak átadják aminocsoportjaikat a máj mitokondriumában, szénvázaik (piruvát és α-ketoglutarát) részt vesznek a glükoneogenezisben [14] . Az aminosavak az izom- és kötőszöveti fehérjék lebomlása során keletkeznek , a glükoneogenezisbe való beépülésük hosszan tartó koplalás vagy hosszan tartó fizikai aktivitás során [2] .
A növényeknek, élesztőknek és sok baktériumnak van egy olyan útvonala, amely lehetővé teszi a szénhidrátok kinyerését a zsírsavakból – ez a glioxilát ciklus . Az állatok nem rendelkeznek ennek a ciklusnak a kulcsfontosságú enzimeivel, és a piruvát-dehidrogenáz reakció irreverzibilitása miatt nem tudnak piruvátot kapni az acetil-CoA-ból, ezért zsírsavakból (és így lipidekből ) szénhidrátokat képeznek. A glükoneogenezishez azonban felhasználhatják azt a kis mennyiségű glicerint, amely a zsírok lebontása során keletkezik. Ebben az esetben a glicerint a glicerin-kináz foszforilezi , majd a központi szénatom oxidációja következik be, melynek során dihidroxi-aceton-foszfát képződik , amely a glükoneogenezis közbenső vegyülete [14] .
A glicerin-foszfát szükséges közbenső termék a zsírok ( trigliceridek ) szintézisében a zsírsejtekben , azonban ezekben a sejtekben hiányzik a glicerin-kináz, ezért nem tudják foszforilálni a glicerint. Ehelyett az adipociták végrehajthatják a glükoneogenezis egy lerövidített változatát, amelyet gliceronogenezisnek neveznek : a piruvátot dihidroxi-aceton-foszfáttá alakítják a glükoneogenezis első reakciói során, majd a dihidroxi-aceton-foszfátot glicerin-foszfáttá redukálják [14] .
Ha a glikolízis és a glükoneogenezis egyszerre és nagy sebességgel menne végbe, az eredmény ATP-fogyasztás és hőtermelés lenne . Például a foszfofruktokináz-1 és a fruktóz-1,6-biszfoszfatáz-1 ellentétes reakciókat katalizál:
ATP + fruktóz-6-foszfát → ADP + fruktóz-1,6-biszfoszfát (PFK-1) Fruktóz-1,6-biszfoszfát + H 2 O → fruktóz-6-foszfát + P i (FBPáz-1).E két reakció összege az
ATP + H 2 O → ADP + P i + hő.Ezt a két enzimatikus reakciót, valamint e két út számos más reakcióját alloszterikus és kovalens módosítások szabályozzák. A glikolízis és a glükoneogenezis kölcsönösen szabályozott, vagyis ha a glikolízisen áthaladó glükóz áramlása nő, akkor a glükoneogenezisen áthaladó piruvát áramlása csökken, és fordítva [5] . Például az FBPáz-1 erősen elnyomja az alloszterikus AMP -kötést , így amikor a sejt ATP-raktárai alacsonyak és az AMP-szint magas, az ATP-függő glükózszintézis felfüggesztődik, míg a megfelelő glikolízis reakciót katalizáló PFK-1 aktiválódik. az AMP által [15] . Bár a PFK-1-et a fruktóz-2,6-biszfoszfát aktiválja, ennek a vegyületnek ellentétes hatása van az FBPáz-1-re: csökkenti a szubsztrátok iránti affinitását, és ezáltal lelassítja a glükoneogenezist [16] .
A piruvát-glükóz útvonalon az első ellenőrző pont, amely meghatározza a piruvát jövőbeli sorsát a mitokondriumokban az, hogy a piruvát-dehidrogenáz komplex acetil-CoA-vá alakítja- e tovább a trikarbonsav ciklusban, vagy oxál-acetáttá alakul-e a trikarbonsav ciklusban. a piruvát-karboxiláz hatása a glükoneogenezis beindítására. Amikor a zsírsavak rendelkezésre állnak energiaforrásként, a mitokondriumban lebomlásuk acetil-CoA-t termel, amely jelzi, hogy nincs szükség további glükózoxidációra. az acetil-CoA a piruvát-karboxiláz pozitív alloszterikus modulátora és a piruvát-dehidrogenáz komplex negatív modulátora; hatását a protein-kináz stimulálása közvetíti, amely inaktiválja a dehidrogenázt. Ha a sejt energiaigénye teljesül, az oxidatív foszforiláció lelassul, a NADH koncentrációja nő a NAD + -hoz képest , a trikarbonsav ciklus elnyomódik, és az acetil-CoA felhalmozódik. Az acetil-CoA megnövekedett koncentrációja elnyomja a piruvát-dehidrogenáz komplexet, ezáltal lelassítja az acetil-CoA képződését a piruvátból, és serkenti a glükoneogenezist a piruvát-karboxiláz aktiválása révén, ami lehetővé teszi a piruvát feleslegének oxál-acetáttá (és ezt követően glükózzá) történő átalakítását . 17] .
Az így kapott oxál-acetát a foszfoenolpiruvát karboxikináz hatására foszfoenolpiruváttá alakul. Az emlősökben a glükoneogenezisnek ez az esszenciális enzimje szintézise és lebomlása szintjén szabályozódik az étrend és a hormonális jelek hatására. Tehát a promóterének 15 vagy több szabályozó eleme van, amelyeket legalább 12 ismert transzkripciós faktor ismer fel , és amint az várható volt, még több még nem leírt. Az éhezés vagy a glukagon magas szintje fokozza ennek az enzimnek a transzkripcióját és stabilizálja mRNS -ét . A glukagon hatását a ciklikus AMP válaszelemkötő fehérje ( CREB ) transzkripciós faktora közvetíti , amely aktiválja a glükóz-6-foszfatáz és a foszfoenolpiruvát-karboxiláz szintézisét válaszul a glukagon által okozott intracelluláris cAMP -koncentráció növekedésére . Az inzulin vagy a magas vércukorszint ellenkező hatást fejt ki. Ezek a főként extracelluláris jelek (táplálkozás, hormonok) által okozott változások néhány perctől több óráig is tarthatnak [17] . Az inzulin emellett lelassítja a glükóz-6-foszfatáz és a fruktóz-1,6-biszfoszfatáz gének expresszióját. Egy másik transzkripciós faktor, amely szabályozza a glükoneogenezis enzimek gének expresszióját, a FOXO1 ( forkhead box other ) . Az inzulin aktiválja a protein-kináz B -t, amely foszforilezi a FOXO1-et a citoszolban. Az ubiquitin a foszforilált FOXO1-hez kötődik, a FOXO1 pedig lebomlik a proteaszómában , azonban foszforiláció vagy defoszforiláció hiányában a FOXO1 bejuthat a sejtmagba , kötődhet a megfelelő szabályozó elemhez a DNS -en és elindíthatja a piruvát-6-glüko-szeolkináz-karboxenszeolkináz-6-foszforiláz transzkripcióját. foszfatáz gének . A FOXO1 protein-kináz B általi foszforilációját a glukagon gátolja [18] .
A laktátnak a glükoneogenezis szubsztrátjaként való felhasználásának csökkenésével, amelyet a glükoneogenezis enzimek hibája okozhat, megnő a laktát koncentrációja a vérben, ami a vér pH -értékének csökkenéséhez és a tejsavas acidózis kialakulásához vezet . Megjegyzendő, hogy a rövid távú tejsavas acidózis egészséges, intenzív izommunkát végző embereknél fordul elő, ebben az esetben a tüdő hiperventillációja és a szén-dioxid felgyorsult eltávolítása kompenzálja [19] .
Az etanol jelentős hatással van a glükoneogenezisre . Katabolizmusa következtében megnő a NADH mennyisége, ami a laktát-dehidrogenáz reakcióban a laktát képződés, a piruvát képződés csökkenése és a glükoneogenezis lassulása irányába tolja el az egyensúlyt [19] .