| Sirtuinok |
|---|
A sirtuinok ( angolul sirtuins vagy Silent Information Regulator 2 proteins , SIR2 ) evolúciósan konzervált NAD -függő fehérjék családja, amelyek deacetiláz vagy ADP-ribozil transzferáz aktivitással rendelkeznek. A család nevét az egyik képviselő - a SIR2 élesztőfehérje - tiszteletére adják. A sirtuinok számos élő szervezetben megtalálhatók, a baktériumoktól az emlősökig , és fontos sejtfolyamatok és anyagcsere-utak szabályozásában vesznek részt.
A sirtuinok a hiszton-dezacetilázok harmadik osztályát alkotják , és a reakció lezajlásához kofaktorként NAD +-ra van szükség , ami alapvető különbség az I. és II. osztályú hiszton-dezacetilázoktól.
A fehérje acetilezés számos sejtfolyamatot szabályoz, például fehérje-fehérje kölcsönhatásokat , génexpressziót . A fehérjék acetilezésének/dezacetilezésének reverzibilis reakcióját a lizinmaradékokon két ellentétes aktivitású enzim hajtja végre - a hiszton-acetil-transzferázok és a hiszton-dezacetilázok, amelyek nevük ellenére egyaránt módosítják a hisztonokat és más fehérjéket .
A hiszton-dezacetilázok három osztályba sorolhatók az élesztő transzkripciós represszoraival való homológia alapján. Az I. és II. osztályú hiszton-dezacetilázok jelentős hasonlóságot mutatnak egymással, és az élesztő Rpd3p és Hda1p dezacetilázainak homológjai. A hiszton-dezacetilázok harmadik osztálya, amely a sirtuinokat alkotja, homológ az élesztő Sir2 transzkripciós represszorával , de nincs homológiája a dezacetilázok első két osztályával.
A sirtuinok minden szervezetben megtalálhatók, a baktériumoktól az eukariótákig , és szekvenciáik meglehetősen konzerváltak. A sirtuin család öt osztályra oszlik (I-IV és U); bizonyos osztályokon belül is megosztottság van. Az U osztályú sirtuinok csak a Gram-pozitív baktériumokban találhatók meg . Öt sirtuin kódolódik az élesztő genomjában , hét az emberi genomban , az I-IV osztályok képviselői [1] . Az emlősök SIRT1,2,6,7-e a sejtmagban , a SIRT1,2- a citoplazmában , a SIRT3,4,5- a mitokondriumokban található , ahol a nem hiszton fehérjéket dezacetilezik a különféle anyagcsere-folyamatok szabályozása során. A sirtuinok expressziós szintjében is vannak különbségek a különböző szövetekben [2] .
Élesztősejtekkel végzett kísérlet során megfigyelték, hogy a Sir2 gén által kódolt fehérje fokozott expressziója növeli az élesztő osztódások számát [3] . A további kutatások során kimutatták, hogy az élesztő Sir2 génje által kódolt fehérje nemcsak epigenetikai mechanizmusok segítségével (vagyis a kromatin kondenzáció mértékének változtatásával ) szabályozza a génexpressziót, hanem közvetlenül részt vesz a DNS -károsodás helyreállításában is . Bizonyítékot kaptak arra is, hogy hasonló folyamatok mennek végbe emlőssejtekben. Az emlős SIRT1 fehérje hasonló az élesztő Sir2 gén expressziós termékéhez. A különböző szervezetekben (élesztőben és egerekben) hasonló funkciójú enzimek arra utalnak, hogy a sirtuinok részt vesznek a sejtöregedés egy ősi mechanizmusában . Ennek a mechanizmusnak a középpontjában a sirtuinok azon képességének fokozatos elvesztése áll, hogy megbirkózzanak mindkét fő funkciójukkal. Az első az, hogy a sirtuinok a hisztonok lizinmaradékainál történő dezacetilezésével hozzájárulnak a kromatin kondenzációjához és azon gének leállításához, amelyek termékeire jelenleg nincs szüksége a sejtnek, vagy akár károsak is lehetnek. A második az, hogy a sirtuinok részt vesznek a DNS-károsodás helyreállításában. Amikor megjelennek, a sirtuinok eredeti helyükről olyan helyekre költöznek, ahol szükség van segítségükre a DNS helyreállításában. Az ilyen mozgások növelik annak a valószínűségét, hogy azok a gének, amelyek expresszióját korábban a sirtuinok elnyomták, ismét aktiválódnak. A tanulmány kimutatta, hogy fiatal állatokban a sirtuinok mindkét funkcióval sikeresen megbirkózni. Az életkor előrehaladtával azonban több károsodás halmozódik fel a sejtben, ami főként a szabad gyökök számának növekedésével jár együtt , aminek következtében a sirtuinok főként DNS-javításra kapcsolnak át. Ennek eredményeként a sejtek kezdenek szenvedni a szükségtelen gének aktiválódásától, ami öregedéshez vezet [4] .
A sirtuinok számos módon elősegítik a sejtek túlélését:
Az NF-κB egy univerzális transzkripciós faktor , amely szabályozza a sejtöregedésért és az immunválaszért felelős gének expresszióját . Az NF-κB RELA alegységéhez kötődő SIRT6 megközelíti azon gének promótereit , amelyek expresszióját az NF-κB szabályozza, és ott dezacetilezi a H3 hisztont a kilencedik lizin-maradéknál . A hiszton dezacetilezése elősegíti a kromatin kondenzációját , és ezért gyengíti az NF-κB hatását. Alacsony SIRT6-szintű sejtekben a H3 hiszton hiperacetilációja azt a tényt eredményezi, hogy a RELA alegység erősebben kötődik a promoterhez , az NF-κB fokozza a génexpressziót ebből a promoterből, ami a sejt öregedéséhez és apoptózisához vezet [6] . Így a SIRT6 az NF-κB hatásának gyengítésével gátolja a sejtek öregedését.
Az NF-κB kölcsönhatásba lép a SIRT1-gyel is, amely deacetilezi az NF-κB RELA alegységét a Lys 310-nél, ezáltal gyengíti az NF-κB jelátviteli kaszkádot. Az Alzheimer-kórban szenvedő emberek sejtjeiben lévő amiloidok fokozzák a RELA alegység acetilációját az agyi mikrogliákban , ezáltal aktiválják az NF-κB-t. A SIRT1 viszont dezacetilezi az NF-κB-t, így védi a neuronokat [7] .
A sirtuinok részt vesznek az energia- anyagcserében : olyan mediátorok segítségével, mint az AMPK (AMP-aktivált protein kináz ) és a B1 , SIRT1 és SIRT3 májkinázok szabályozzák az AMP / ATP arányát a sejtben; A SIRT1 nagyon érzékeny a NAD oxidált és redukált formáinak arányára is , ami fontos a proton gradiens létrehozásához, amelyet viszont az ATP szintézis során az oxidatív foszforilációs reakcióban használnak [5] .
A SIRT3-ról kimutatták, hogy aktiválja a trikarbonsavciklus központi szabályozóit , például a glutamát - dehidrogenázt és az izocitrát-dehidrogenázt. A SIRT5 dezacetilezi az oxigén anyagcserében részt vevő citokróm c -t [8] .
A sirtuinok hatással vannak a glükóz anyagcserére is . Ha a glükóz koncentrációja a sejtben elég magas, a PGC-1α, az energiametabolizmusban részt vevő gének transzkripciós koaktivátora és szabályozója inaktív, acetilált állapotban van. A glükózkoncentráció csökkenésére reagálva a SIRT1 dezacetilezi a PGC-1α-t. Aktiválása aktiválja a glükoneogenezis folyamatát és gátolja a glikolízist [9] . A SIRT1 képes a PGC-1α-ra is hatni az AMPK , FOXO1 , STAT3 [9] [10] [11] segítségével .
A sirtuinok a lipidanyagcserében és a zsírsejtek képződésében is fontos szerepet játszanak [5] .
A nikotinamid , mint a sirtuinok által katalizált reakciótermékek egyike, az enzimhez kötődik, gátolva azt [12] . Ez arra utal, hogy a nikotinamiddal versengő vegyszerek az enzimhez való kötődésért növelhetik a sirtuin aktivitását. A nikotinamid kötőhelyéhez specifikusan kötődő vegyületek keresése segíthet a rák , szív- és érrendszeri , neurodegeneratív és fertőző betegségek kezelésében [13] . Szintén érdemes sirtuin aktivátorokat keresni, amelyek feltehetően megnövelhetik a várható élettartamot. A legismertebb aktivátor a rezveratrol . A resveratrolhoz szerkezetileg hasonló, de nagyobb aktivitású vegyületek aktív fejlesztése [14] . Resveratrol analógokat fejlesztettek ki, mint például az SRT1720 , SRT1460 , SRT2183 és SRT2104 , amelyek egyes kutatók szerint megnövelhetik az átlagos (de nem maximális) várható élettartamot, és megvédhetnek számos korral összefüggő betegségtől [15] . A SIRT1 gén polimorf variánsai összefüggésbe hozhatók a súlycsökkenés és a metabolikus jellemzők hatásával gyermekeknél [16] .
Kozmetika és genetika: mi a közös bennük? A sirtuinok használata