Inzulin
Az oldal jelenlegi verzióját még nem ellenőrizték tapasztalt közreműködők, és jelentősen eltérhet a 2022. április 2-án felülvizsgált verziótól ; az ellenőrzések 15 szerkesztést igényelnek .Az inzulin [2] (a latin insula "sziget" szóból) egy fehérjetermészetű hormon , amely a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek béta-sejtjeiben képződik . Sokoldalúan hat az anyagcserére szinte minden szövetben. Az inzulin fő hatása a szénhidrát-anyagcsere szabályozása, különös tekintettel a glükóz hasznosítására a szervezetben. A legtöbbet tanulmányozott hormonnak tartják (több mint 300 ezer idézet a PubMed -ben ) [3] .
Az inzulin növeli a plazmamembránok glükóz és más makrotápanyagok permeabilitását , aktiválja a glikolízis kulcsenzimeit , serkenti a glikogén képződését a glükózból a májban és az izmokban , fokozza a zsírok és fehérjék szintézisét . Emellett az inzulin gátolja a glikogént és a zsírokat lebontó enzimek aktivitását, vagyis az anabolikus hatás mellett antikatabolikus hatása is van.
A béta sejtek pusztulása miatti károsodott inzulinszekréció – abszolút inzulinhiány – az 1- es típusú diabetes mellitus patogenezisének kulcsfontosságú láncszeme . A 2- es típusú diabetes mellitus kialakulásában fontos szerepet játszik a sejtekben az inzulin hatásának megsértése – relatív inzulinhiány .
Épület
Az inzulin molekulát két polipeptid lánc alkotja, amelyek 51 aminosavból állnak: az A lánc 21 aminosavból, a B lánc 30 aminosavból áll. A polipeptidláncokat két diszulfidhíd köti össze cisztein-maradékokon keresztül , a harmadik diszulfidkötés az A-láncban található.
Az inzulin elsődleges szerkezete a különböző fajokban némileg eltérő, csakúgy, mint a szénhidrát -anyagcsere szabályozásában betöltött szerepe . Az emberhez legközelebb a sertés inzulin áll , amely csak egy aminosavval különbözik tőle: az alanin a sertés inzulin B-láncának 30. pozíciójában található , a treonin pedig a humán inzulinban ; a szarvasmarha -inzulint három aminosav-maradék különbözteti meg.
Felfedezés és felfedezés
Korai kutatás
1869 - ben Berlinben a 22 éves orvostanhallgató , Paul Langerhans a hasnyálmirigy szerkezetét új mikroszkóppal tanulmányozva felhívta a figyelmet a korábban ismeretlen sejtekre, amelyek csoportokat alkotnak, amelyek egyenletesen oszlanak el a mirigyben. Ezeknek a "kis sejtcsokoroknak", később " Langerhans -szigeteknek " a célja nem volt világos, de később Eduard Lagus kimutatta, hogy olyan titkot képeznek, amely az emésztés szabályozásában játszik szerepet.
1889- ben Oskar Minkowski német fiziológus , annak bizonyítására, hogy a hasnyálmirigy emésztésben betöltött szerepe túlzott mértékű, kísérletet végzett, amelynek során eltávolította a mirigyet egy egészséges kutyából. Néhány nappal a kísérlet megkezdése után Minkowski asszisztense, aki a laboratóriumi állatokat figyelte, nagyszámú legyet vett észre, amelyek a kísérleti kutya vizeletéhez özönlöttek. A vizelet vizsgálata után megállapította, hogy a kutya cukrot ürített a vizelettel . Ez volt az első megfigyelés, amely lehetővé tette a hasnyálmirigy és a diabetes mellitus működésének összekapcsolását .
Szobolev művei
1900- ban L. V. Sobolev (1876-1919) kísérleti úton felfedezte, hogy a hasnyálmirigy-csatornák elkötése után a mirigyszövet sorvadásos, és a Langerhans-szigetek megmaradnak [4] . A kísérleteket az IP Pavlov laboratóriumában végeztük . Mivel a szigetsejtek aktivitása megmarad, cukorbetegség nem fordul elő. Ezek az eredmények, valamint a cukorbetegek szigeteinek változásának jól ismert ténye, lehetővé tették Sobolevnek, hogy arra a következtetésre jutott, hogy a Langerhans-szigetek szükségesek a szénhidrát-anyagcsere szabályozásához. Ezenkívül Sobolev azt javasolta, hogy használják az újszülött állatok mirigyét, amelyben a szigetek jól fejlettek az emésztőrendszerhez képest, hogy izolálják az antidiabetikus hatású anyagot. Az aktív hormonális anyag hasnyálmirigyből történő izolálására szolgáló, Sobolev által javasolt és közzétett módszereket 1921-ben a Banting and Best Kanadában alkalmazta Sobolevre való hivatkozás nélkül [4] .
Kísérletek egy antidiabetikus anyag izolálására
1901-ben megtörtént a következő fontos lépés: Eugene Opie kimutatta, hogy " A diabetes mellitus a hasnyálmirigy szigeteinek pusztulásának köszönhető, és csak akkor fordul elő, ha ezek a testek részben vagy teljesen elpusztulnak" . A diabetes mellitus és a hasnyálmirigy közötti kapcsolat korábban is ismert volt, de azelőtt nem volt egyértelmű, hogy a cukorbetegség összefüggésben áll-e a szigetekkel.
Az elkövetkező két évtizedben számos kísérlet történt a szigetek váladékának, mint potenciális gyógyszernek az izolálására. 1906-ban Zweltzer némi sikert ért el a kísérleti kutyák vércukorszintjének csökkentésében hasnyálmirigy-kivonattal, de nem tudta folytatni munkáját. Scott (EL Scott) 1911 és 1912 között a Chicagói Egyetemen a hasnyálmirigy vizes kivonatát használta, és megállapította, hogy "némi mértékben csökkent a glikozuria", de nem tudta meggyőzni témavezetőjét kutatása fontosságáról, ezért ezeket a kísérleteket hamarosan abbahagyták. . Ugyanezt a hatást mutatta Israel Kleiner a Rockefeller Orvosi Kutatóintézetben 1919-ben, de munkáját az első világháború kitörése megszakította, és nem tudta befejezni. Az 1921-es franciaországi kísérletek után elkészült művét a Bukaresti Orvosi és Farmakológiai Iskola fiziológiaprofesszora, Nicolae Paulesco publikálta , Romániában pedig az inzulin felfedezőjének tartják.
Az inzulin izolálása Banting és Best által
Az inzulin gyakorlati izolálása azonban a Torontói Egyetem tudósainak csoportjába tartozik . Frederick Banting tudott Sobolev munkásságáról, és a gyakorlatban is megvalósította Sobolev elképzeléseit, de nem hivatkozott rájuk [4] . Jegyzeteiből: „Bekötözni a kutya hasnyálmirigycsatornáját . Hagyja a kutyát, amíg az acini el nem pusztul, és csak a szigetek maradnak. Próbálja meg elkülöníteni a belső titkot, és lépjen fel a glucosuriára ... "
Torontóban Banting találkozott J. McLeoddal , és bemutatta neki elképzeléseit abban a reményben, hogy igénybe veheti a támogatását és megszerezheti a munkához szükséges felszerelést. Banting ötlete először abszurdnak, sőt nevetségesnek tűnt a professzornak. A fiatal tudósnak azonban sikerült meggyőznie McLeodot a projekt támogatásáról. 1921 nyarán pedig egy egyetemi laboratóriumot és egy asszisztenst, a 22 éves Charles Bestet biztosított Bantingnek , és adott neki 10 kutyát is. Módszerük abból állt, hogy a hasnyálmirigy kiválasztó csatornája körül egy kötést húztak meg, ami megakadályozta a hasnyálmirigy nedvének felszabadulását a mirigyből , majd néhány héttel később, amikor az exokrin sejtek elpusztultak, több ezer sziget maradt életben, ahonnan elpusztultak. sikerült izolálnia egy fehérjét, amely jelentősen csökkentette a cukorszintet az eltávolított hasnyálmirigyű kutyák vérében. Eleinte "ayletin"-nek hívták.
Az Európából hazatérő McLeod nagyra értékelte a beosztottja által végzett összes munka jelentőségét, de hogy teljesen biztos legyen a módszer hatékonyságában, a professzor követelte, hogy a kísérletet ismételten végezzék el az ő jelenlétében. Néhány hét múlva pedig kiderült, hogy a második próbálkozás is sikeres volt. Az "ayletin" izolálása és tisztítása a kutyák hasnyálmirigyéből azonban rendkívül idő- és időigényes feladat volt. Banting úgy döntött, hogy megpróbálja a magzati borjú hasnyálmirigyét felhasználni forrásként, amelyben az emésztőenzimek még nem termelődnek , de már elegendő mennyiségű inzulin szintetizálódik. Ez nagyban megkönnyítette a munkát. Az inzulinforrás probléma megoldásával a következő nagy kihívás a fehérjetisztítás volt. Ennek megoldására 1921 decemberében MacLeod a briliáns biokémikust, James Collipet kérte fel., akinek végül sikerült kifejlesztenie egy hatékony módszert az inzulin tisztítására.
1922. január 11-én, számos sikeres, kutyákkal végzett kísérlet után a 14 éves, cukorbeteg Leonard Thompson megkapta az első inzulin injekciót. Az inzulinnal végzett első tapasztalat azonban sikertelen volt. A kivonatot nem tisztították eléggé, és ez allergia kialakulásához vezetett, ezért az inzulin injekciókat felfüggesztették. A következő 12 napon Collip keményen dolgozott a laboratóriumban, hogy javítsa a kivonatot. Január 23-án pedig Leonard kapott egy második adag inzulint. Ezúttal a siker teljes volt, nemcsak hogy nem voltak nyilvánvaló mellékhatások, de a beteg cukorbetegsége is leállt. Később azonban Banting és Best nem dolgoztak együtt Collippel, és hamarosan szakítottak vele.
Nagy mennyiségű tiszta inzulinra volt szükség. És mielőtt hatékony módszert találtak volna az inzulin gyors ipari előállítására, rengeteg munkát végeztek. Ebben fontos szerepet játszott Banting Eli Lillyvel való ismerkedése ., a világ egyik legnagyobb gyógyszeripari vállalatának, az Eli Lilly and Company társtulajdonosa .
Ezért a forradalmi felfedezésért McLeod és Banting 1923 -ban fiziológiai vagy orvosi Nobel-díjat kapott . Banting eleinte nagyon felháborodott, hogy asszisztensét, Bestet nem vele együtt adták át a díjért, és először még a pénzt is dacosan visszautasította, de aztán mégis beleegyezett a díj átvételébe, és ünnepélyesen megosztotta a részét Besttel [5] . McLeod ugyanezt tette, megosztotta nyereményét Collippel. . Az inzulinszabadalmat egy dollárért adták el a Torontói Egyetemnek . Az Iletin márkanév alatti inzulinok ipari kereskedelmi gyártását 1923-ban kezdte meg az Eli Lilly and Company gyógyszergyár [6] .
A szerkezet megfejtése
Az inzulin molekulát alkotó aminosavak (az úgynevezett elsődleges szerkezet) pontos sorrendjének meghatározásáért Frederick Sanger brit molekuláris biológust illeti . Az inzulin volt az első fehérje, amelynek elsődleges szerkezetét teljesen meghatározták 1954-ben . Munkásságáért 1958-ban kémiai Nobel-díjat kapott. Egy évtizeddel később Dorothy Crowfoot-Hodgkin röntgendiffrakciós módszerrel meghatározta az inzulinmolekula térszerkezetét. Munkásságát Nobel-díjjal is jutalmazták.
Szintézis
Az inzulin első mesterséges szintézisét az 1960-as évek elején szinte egyidejűleg hajtotta végre Panagiotis Katsoyanis a Pittsburghi Egyetemen és Helmut Zahn az RVTU Aachenben [7] [8] . Az első génmanipulált humán inzulint 1978-ban Arthur Riggs és Keiichi Itakura szerezte meg a Beckman Kutatóintézetben Herbert Boyer , a Genentech közreműködésével rekombináns DNS (rDNS) technológiával, és kifejlesztették az ilyen inzulin első kereskedelmi készítményeit - a Beckmant. Kutatóintézet 1980-ban [9] és a Genentech 1982-ben (Humulin márkanévvel) [10] . A rekombináns inzulint a sütőélesztő és az E. coli termeli [11] .
A sertéshúsból és más állati eredetű inzulinokból félszintetikus módszerekkel alakulnak át humán inzulinok, de a mikrobiológiai technológia ígéretesebb és már most is vezető szerepet tölt be, mivel termelékenyebb és hatékonyabb [9] .
Oktatás és szekréció
Az inzulin szintézisének és felszabadulásának fő ingere a glükóz koncentrációjának növekedése a vérben.
Szintézis a cellában
Az inzulin szintézise és felszabadulása összetett folyamat, amely több lépésből áll. Kezdetben inaktív hormonprekurzor képződik, amely kémiai átalakulások sorozata után az érés során aktív formává válik. Az inzulin a nap folyamán termelődik, nem csak éjszaka.
Az inzulin prekurzor elsődleges szerkezetét kódoló gén a 11-es kromoszóma rövid karján található .
A durva endoplazmatikus retikulum riboszómáin egy prekurzor peptid szintetizálódik - az ún. preproinzulin. Ez egy 110 aminosavból felépülő polipeptidlánc, amely szekvenciálisan elhelyezkedő L-peptidet, B-peptidet, C-peptidet és A-peptidet tartalmaz.
Szinte közvetlenül az ER-ben történő szintézis után ebből a molekulából leszakad egy szignál (L) peptid , egy 24 aminosavból álló szekvencia, amely szükséges ahhoz, hogy a szintetizált molekula áthaladjon az ER hidrofób lipidmembránján . Proinzulin képződik , amely a Golgi komplexbe kerül , majd ennek tartályaiban az ún.
Az érés az inzulinképződés leghosszabb szakasza. Az érés során a C-peptid , a B-láncot és az A-láncot összekötő 31 aminosavból álló fragmentum specifikus endopeptidázok segítségével kivágódik a proinzulin molekulából . Vagyis a proinzulin molekula inzulinra és biológiailag inert peptidre oszlik.
A szekréciós granulátumokban az inzulin cinkionokkal kombinálva kristályos hexamer aggregátumokat képez.
Váladék
A Langerhans-szigetek béta-sejtjei érzékenyek a vércukorszint változásaira; az inzulin felszabadulása a glükózkoncentráció növekedésére válaszul a következő mechanizmus szerint valósul meg:
- A glükózt egy speciális hordozófehérje, a GluT 2 szabadon szállítja a béta-sejtekbe .
- A sejtben a glükóz glikolízisen megy keresztül, és a légzési ciklusban tovább oxidálódik , és ATP keletkezik ; Az ATP szintézis intenzitása a vér glükóz szintjétől függ.
- Az ATP szabályozza a kálium-ion csatornák zárását, ami a membrán depolarizációjához vezet.
- A depolarizáció a feszültségfüggő kalciumcsatornák megnyílását okozza, ami kalciumáramot vezet a sejtbe.
- A sejt kalciumszintjének emelkedése aktiválja a foszfolipáz C -t, amely az egyik membránfoszfolipidet - foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfátot - inozit-1,4,5-trifoszfáttá és diacil-gliceráttá hasítja.
- Az inozitol-trifoszfát az ER receptor fehérjékhez kötődik. Ez a megkötött intracelluláris kalcium felszabadulásához és koncentrációjának éles növekedéséhez vezet.
- A sejtben a kalciumionok koncentrációjának jelentős növekedése a szekréciós szemcsékben tárolt, előre szintetizált inzulin felszabadulásához vezet.
Az érett szekréciós szemcsékben az inzulin és a C-peptid mellett cinkionok, amilin , valamint kis mennyiségben proinzulin és intermedier formák is találhatók.
Az inzulin felszabadulása a sejtből exocitózissal történik - egy érett szekréciós szemcse közeledik a plazmamembránhoz és összeolvad vele, és a granulátum tartalma kipréselődik a sejtből. A közeg fizikai tulajdonságainak megváltozása a cink kiürüléséhez és a kristályos inaktív inzulin biológiai aktivitású egyedi molekulákká bomlásához vezet.
rendelet
Az inzulinfelszabadulás fő stimulátora a vércukorszint emelkedése. Emellett étkezés közben serkentik az inzulin képződését és felszabadulását, nem csak a glükózt vagy a szénhidrátot. Az inzulinszekréciót fokozzák az aminosavak , különösen a leucin és az arginin , a gasztroenteropancreatikus rendszer egyes hormonjai : kolecisztokinin , glukagon, GIP , GLP-1 , ACTH , ösztrogén , szulfonilurea származékok . Ezenkívül az inzulin szekrécióját fokozza a kálium vagy kalcium , a szabad zsírsavak szintjének emelkedése a vérplazmában.
A béta-sejteket az autonóm idegrendszer is befolyásolja :
- A paraszimpatikus rész (a vagus ideg kolinerg végződései ) serkenti az inzulin felszabadulását;
- A szimpatikus rész (az α2- adrenoreceptorok aktiválása ) elnyomja az inzulin felszabadulását.
Az inzulinszintézist a glükóz és a kolinerg idegi jelek újra stimulálják.
Akció
Így vagy úgy, az inzulin hatással van a szervezet minden anyagcseréjére. Azonban mindenekelőtt az inzulin hatása a szénhidrát-anyagcserére vonatkozik. Az inzulin fő hatása a szénhidrát-anyagcserére a glükóz sejtmembránokon keresztüli fokozott transzportjával kapcsolatos. Az inzulinreceptor aktiválása egy intracelluláris mechanizmust indít el, amely közvetlenül befolyásolja a glükóz sejtbe jutását azáltal, hogy szabályozza a glükózt a sejtbe szállító membránfehérjék mennyiségét és működését.
A legnagyobb mértékben az inzulintól függ a glükóztranszport kétféle szövetben: az izomszövetben (miocitákban) és a zsírszövetben (zsírsejtekben) – ez az ún. inzulinfüggő szövetek. Az emberi test teljes sejttömegének közel 2/3-át alkotva olyan fontos funkciókat látnak el a szervezetben, mint a mozgás, a légzés , a vérkeringés stb., tárolják a táplálékból felszabaduló energiát.
Mechanizmus
Más hormonokhoz hasonlóan az inzulin is egy receptorfehérjén keresztül fejti ki hatását .
Az inzulinreceptor egy komplex integrált sejtmembránfehérje, amely két alegységből (a és b) épül fel, amelyek mindegyikét két polipeptidlánc alkotja.
A nagy specificitású inzulin kötődik, és a receptor α-alegysége ismeri fel, amely megváltoztatja konformációját, amikor a hormon kapcsolódik. Ez a tirozin kináz aktivitásának megjelenéséhez vezet a b alegységben, ami egy elágazó láncú enzimaktivációs reakciót vált ki, amely a receptor autofoszforilációjával kezdődik.
Az inzulin és a receptor közötti kölcsönhatás biokémiai következményeinek teljes komplexuma még nem teljesen tisztázott, azonban ismert, hogy a köztes szakaszban másodlagos hírvivők képződnek : diacil -glicerolok és inozitol-trifoszfát , amelyek egyik hatása a a protein-kináz C enzim aktiválása , amelynek foszforiláló (és aktiváló) hatása van az enzimekre, és az intracelluláris anyagcsere kapcsolódó változásai.
A 4 - es típusú GLUT4 glükóztranszporterrel ( az izomszövet miocitái és a zsírszövet zsírsejtjei ) a sejtek fokozott glükózfelvétele az inzulin mediátorok aktiváló hatásával függ össze a citoplazmatikus vezikuláknak a GLUT4 glükóz transzporter fehérjét tartalmazó sejtmembránba való beépülésével . 12] .
Azokban a sejtekben, ahol nincs ilyen (például a máj hepatocitáiban ), más mechanizmusok működnek [12] .
- Az inzulin gátolja a glikogén-foszforiláz enzimet , amely lebontja a glikogént. Ennek eredményeként megnő a glikogén tartalma a májban és az izmokban [12] .
- Az inzulin aktiválja a glikolízis enzimeket , ami felgyorsítja a glükóz lebomlását acetil-koenzim A-vá , amelyből zsírsavak szintetizálódnak [12] .
- Az inzulin inaktiválja a glükoneogenezis enzimeket , ezáltal lelassítja a glükóz szintézisét a fehérjékből és aminosavakból [12] .
- Az inzulin aktiválja az acetil-CoA karboxilázt , és ezáltal serkenti a malonil-koenzim A (zsírsav prekurzor) képződését [12] .
- Az inzulin gátolja a lipáz aktivitását , a zsírsavakból történő szintézis következtében a trigliceridek lebomlása lelassul, és koncentrációjuk nő [12] .
Élettani hatások
Az inzulin összetett és sokrétű hatással van az anyagcserére és az energiára. Az inzulin számos hatása azon keresztül valósul meg, hogy képes számos enzim aktivitására hatni.
Az inzulin a fő hormon, amely csökkenti a vércukorszintet (a glükózszintet az androgének is csökkentik , amelyeket a mellékvesekéreg retikuláris zónája választ ki), ez az alábbiak révén valósul meg:
- a glükóz és más anyagok fokozott felszívódása a sejtekben;
- a glikolízis kulcsenzimeinek aktiválása;
- a glikogén szintézis intenzitásának növekedése - az inzulin fokozza a glükóz tárolását a májban és az izomsejtekben azáltal, hogy glikogénné polimerizálja;
- a glükoneogenezis intenzitásának csökkenése - csökken a glükóz képződése a májban különböző anyagokból
Anabolikus hatások:
- fokozza az aminosavak (különösen a leucin és a valin ) sejtfelvételét;
- fokozza a káliumionok, valamint a magnézium- és foszfátionok szállítását a sejtbe;
- fokozza a DNS replikációt és a fehérje bioszintézist;
- fokozza a zsírsavak szintézisét és az azt követő észterezésüket : a zsírszövetben és a májban az inzulin elősegíti a glükóz trigliceridekké történő átalakulását ; inzulinhiány esetén az ellenkezője történik - a zsírok mobilizálása.
Antikatabolikus hatások:
- gátolja a fehérje hidrolízisét - csökkenti a fehérje lebomlását;
- csökkenti a lipolízist – csökkenti a zsírsavak áramlását a vérbe.
Távolság
Az inzulin eltávolítását a véráramból főként a máj és a vesék végzik .
Clearance a májban
A máj portális rendszerén áthaladva a hasnyálmirigy által kiválasztott inzulin legfeljebb 60%-a megkötődik és elpusztul , további 35-40%-a pedig a vesén keresztül ürül (azonban diabetes mellitusban exogén inzulin beadása esetén, nagyobb teher nehezedik a vesére , mert a parenterális inzulin megkerüli a portális vénát). Amikor az inzulin belép a májsejtekbe, először az inzulináz enzim hatásának van kitéve , amely tönkreteszi az inzulinmolekula A- és B-láncai közötti diszulfidhidakat, majd a molekula maradványai aminosavakra bomlanak le.
Vese clearance
Az inzulin molekulatömege 5808 Da, ezért a glomeruluson keresztül szabadon bejut a Bowman-Shumlyansky kapszulába . A tubulus lumenéből az inzulint a hordozó kivonja, majd bejut a tubuláris epitélium lizoszómáiba , és aminosavakra bomlik.
Szövettisztítás
Az inzulin egy bizonyos (jelentéktelen) része a célszövetek szintjén elpusztul: a jelátviteli utak indukciója után az inzulin+receptor komplex a citoszolba merül, és a lizoszómákban proteolízisen megy keresztül (csak az inzulinmaradék bomlik le, a felszabaduló A receptor visszaszáll a membránba, és újra integrálódik abba).
A vércukorszint szabályozása
A vérben a glükóz optimális koncentrációjának fenntartása számos tényező eredménye, számos testrendszer összehangolt munkájának kombinációja. A glükóz képződési és felhasználási folyamatai közötti dinamikus egyensúly fenntartásában a vezető szerep a hormonális szabályozásé.
Átlagosan az egészséges ember vérének glükózszintje, az étkezési előírástól függően, 2,7 és 8,3 (éhgyomorra a norma 3,5-5,5) mmol / l , azonban közvetlenül étkezés után a koncentráció rövid időre erősen megnövekszik.
A hormonok két csoportja ellentétes módon befolyásolja a glükóz koncentrációját a vérben:
- az egyetlen hipoglikémiás hormon az inzulin;
- hiperglikémiás hormonok ( glükagon , növekedési hormon és mellékvese hormonok ), amelyek növelik a vércukorszintet.
Amikor a glükózszint a normál fiziológiás szint alá esik, a béta-sejtek inzulinszekréciója csökken, de általában soha nem áll le. Ha a glükózszint veszélyes szintre csökken, az úgynevezett elleninzulin (hiperglikémiás) hormonok szabadulnak fel (leghíresebbek a glükokortikoidok és a glukagon , a hasnyálmirigy-szigetek alfa-sejtjeinek szekréciós terméke ), amelyek a hasnyálmirigy -szigetek alfa-sejtjeinek szekréciós termékei. glükóz a vérbe. Az adrenalin és más stresszhormonok erősen gátolják az inzulin felszabadulását a vérben.
Ennek az összetett mechanizmusnak a pontossága és hatékonysága nélkülözhetetlen feltétele az egész szervezet normális működésének és az egészségnek. A tartósan emelkedett vércukorszint ( hiperglikémia ) a diabetes mellitus fő tünete és patogenetikai esszenciája. A hipoglikémia – a vércukorszint csökkenése – gyakran még súlyosabb következményekkel jár. Tehát a glükózszint szélsőséges csökkenése hipoglikémiás kóma és halálozással járhat.
Hiperglikémia
A hiperglikémia a vércukorszint emelkedése.
Hiperglikémia esetén a máj és a perifériás szövetek glükózellátása megnő. Amint a glükózszint meghalad egy bizonyos küszöböt, a hasnyálmirigy elkezd inzulint termelni.
Hipoglikémia
A hipoglikémia olyan kóros állapot, amelyet a perifériás vércukorszint normál alá csökkenése jellemez (<3,3 mmol/l a kapilláris teljes vérben; < 3,9 mmol/l a vénás plazmában). Hipoglikémiás gyógyszerek túladagolása vagy túlzott inzulinszekréció következtében alakul ki a szervezetben. A súlyos hipoglikémia hipoglikémiás kóma kialakulásához és halálhoz vezethet.
Az inzulin hatásával kapcsolatos betegségek
- Az insulinoma a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek jóindulatú daganata , amely túlzott mennyiségű inzulint termel. A klinikai képet epizodikus hipoglikémiás állapotok jellemzik.
- Az inzulinsokk egy tünetegyüttes, amely akkor alakul ki, ha egyszer túlzott adag inzulint adnak be. A legteljesebb leírás a pszichiátriai tankönyvekben található, mivel az inzulin sokkot használták a skizofrénia kezelésére .
- A krónikus inzulin-túladagolás szindróma (Somoji-szindróma) egy tünetegyüttes, amely az inzulinkészítmények hosszan tartó túlzott adagolásával alakul ki.
Inzulinkészítmények
1922. január 11-én F. Banting és C. Best beadta az első injekciót tisztított inzulinból egy tinédzsernek, Leonard Thompsonnak, aki cukorbetegségben szenvedett. A Banting and Best által a Collip kivonat felhasználásával szerzett megdöbbentő klinikai eredmények a végső megerősítést jelentették: biztonságos, hatékony, standardizált, nagy mennyiségben történő gyártásra alkalmas szert fejlesztettek ki. [13] Az inzulin széles körben elterjedt alkalmazása a diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére számos olyan gyógyszer megalkotását ösztönözte, amelyek biztosítják a hormon különböző sebességű felszabadulását a vérbe. Néhány ilyen gyógyszer jellemzőit az alábbiakban ismertetjük. Bár a gyógyszerfejlesztők azt remélték, hogy a megfelelő kombinációban ezek a gyógyszerek teljes mértékben kielégítik az egyes betegek szükségleteit, ez a remény nem mindig indokolt [14] .
Osztályozás
- monospecies (egy faj) - csak egy fajhoz tartozó állatok hasnyálmirigyének kivonatát tartalmazza, például sertések
- kombinált - különböző fajok, például sertések és bikák hasnyálmirigyének kivonataiból állnak. Ma már nem használják ezt a típusú inzulint.
- emberi
- sertéshús - egy aminosavban különbözik az embertől: a B-lánc harmincadik pozíciójában a treonin aminosav helyett alanin található (B30-Ala)
- szarvasmarha - három aminosavban különbözik
- bálna - több mint három aminosavban különbözik
- hagyományos - savas etanollal extrahálják, és a tisztítási folyamat során sokszor szűrik, kisózzák és kristályosítják (a módszer nem teszi lehetővé a gyógyszer megtisztítását a hasnyálmirigyben található egyéb hormonok szennyeződéseitől)
- monopeak (MP) - hagyományos tisztítás után gélen szűrjük (gélkromatográfia során csak egy „csúcsot” képeznek: a fenti szennyeződések tartalma legfeljebb 1⋅10 -3
- egykomponensű (MC) - még mélyebb tisztításnak vetik alá molekulaszitával és ioncserélő kromatográfiával DEAE-cellulózon, ami lehetővé teszi a 99%-os tisztaság elérését (1⋅10 -6 )
- rövid akció (egykomponensű);
- elhúzódó hatás (általában kombinálva):
- átlagos időtartam;
- hosszú cselekvés;
- szuper hosszú akció.
- ultrarövid hatás – utánozza az inzulin étkezési (bolus) kiválasztását;
- bazális (csúcs nélküli) hosszú hatású - a szubkután depóból történő fokozatos felszabadulás miatt lehetővé teszik az inzulin alap (háttér) szekréciójának utánzását a szervezetben (kis mennyiségben folyamatosan előfordul, hogy kiegyenlítse más hormonok kontra-inzuláris hatását ).
Kereskedelmi inzulinkészítmények
A 2000-es évekig az inzulin koncentrációja a kereskedelmi készítményekben 40 NE / ml volt. Idővel a koncentrációt 100 U / ml-re növelték (hogy az injekció térfogata 2,5-szeresére csökkenjen). A modern kereskedelmi forgalomban kapható inzulinkészítmények 100 NE/ml-t tartalmaznak, de ezt jobb a címkén keresztül ellenőrizni (2,5-szeres hiba végzetes lehet) [15] [16] .
Sima vagy kristályos inzulin
A legelső mesterségesen előállított drogok. Bemutatjuk a modern, nagy tisztaságú készítményeket, beleértve a félszintetikus készítményeket, amelyek teljesen azonosak a humán inzulinnal.
Akcióprofil:
- kezdete - 15-20 perccel a szubkután injekció beadása után,
- "csúcs" (a maximális hatás időtartama) - 1,5-3 óra,
- a teljes hatás időtartama - 6-8 óra.
A gyógyszerek nevei:
- Actrapid MP - sertés, monocsúcs
- Actrapid MC - sertés, egykomponensű
- Actrapid HM - emberi, egykomponensű, félszintetikus (génmanipulált)
- Humulin Regular - emberi, egykomponensű, félszintetikus (génmanipulált)
- Insuman Rapid HM - emberi, egykomponensű, félszintetikus (génmanipulált)
Közepes hatású vagy surfen-inzulinok csoportja
A sertésből készült inzulinkészítmények nagyon különleges csoportja, savas pH-jú (aminokin-karbamid-hidrokloriddal meghosszabbítva). A gyógyszert naponta háromszor, 8 órás időközönként adták be. Ezt követően a "savas" inzulinokat kritizálták és üldözték (a gyártást leállították) - felváltották őket a modern, rövid és elhúzódó hatású gyógyszerek.
Akcióprofil:
- kezdete - 1-1,5 órával a szubkután injekció beadása után,
- "csúcs" (a maximális hatás időtartama) - 3-6 óra,
- a teljes hatás időtartama - 10-12 óra.
A gyógyszerek nevei:
- Az inzulin B – Berlin inzulin néven ismert (az NDK-ban gyártják), megszűnt.
- Monosurfinsulin [17] - a Szovjetunióban gyártották, megszűnt.
Hosszú hatású, NPH inzulinok
Az NPH-inzulinok egy csoportja - a szerzőről "Semleges protamin Hagedorn", más néven PCI (protamin-cink-inzulin) nevezték el a Szovjetunió korának tudományos orosz nyelvű irodalmában. Találkozhat a korábbi "Isophane" névvel. Az NPH-inzulint úgy állítják elő, hogy protamin fehérjét (0,4 mg/100 U), cinket (0,016-0,04 mg/100 U) és foszfátpuffert adnak a kristályos (rövid) inzulin oldatához, hogy a pH-t 7,2-en tartsák. Első kísérlet a bazális (állandó) inzulinszekréció utánzására. Két rövid hatású inzulin injekciónak kellett volna kompenzálnia a reggeli és vacsora utáni vércukorszint-emelkedést, és egyetlen NPH injekció biztosítja a bazális szekréciót, és kompenzálja az ebédidőben bekövetkező vércukorszint-emelkedést. A gyógyszer nem bizonyult napinak (a gyártók eleinte elmondása szerint). De minden hátrány előnyre fordítható - a cégek kész keverékeket készítettek (lásd alább), és napi kétszeri inzulin injekciót javasoltak az intenzív, napi 4-5 injekciót tartalmazó kezelési rend helyett (lásd Inzulinterápia).
Akcióprofil:
- kezdete - 2-4 órával a szubkután injekció beadása után,
- "csúcs" (a maximális hatás időtartama) - 6-10 óra,
- a teljes hatásidő 16-18 óra (eredetileg 24 óra volt feltüntetve).
A gyógyszerek nevei:
- Protaphane MP - sertés, monocsúcs
- Protaphane MC - sertés, egykomponensű
- Protaphane HM - emberi, egykomponensű, félszintetikus (génmanipulált)
- Humulin NPH - humán, egykomponensű, félszintetikus (génmanipulált)
- Insuman Basal - emberi, egykomponensű, félszintetikus (génmanipulált)
Rövid hatású inzulin és NPH készítmények fix premixei
Az inzulingyártók kész (stabil) inzulinkészítmény-keverékeket készítettek diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére napi két injekció formájában (4-5 helyett). Azonban nem minden beteg számára alkalmasak; Ennek közvetett megerősítése az, hogy ugyanazon a gyártón belül többféle keverék létezik, valamint az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek szinte teljes hiánya a gyógyszerpiacon. .
Hatásprofil: a keverék összetételétől függ - minél magasabb a százalékos („rövid”) inzulin, annál erősebb és rövidebb a keverék hatása, és fordítva. A gyakorlatban csak a 30/70-es keverék „gyökerezett”, mivel ez az arány a legkevésbé valószínű, hogy hipoglikémiához / hiperglikémiához vezet.
A gyógyszerek nevei:
- Humulin M3 - Humulin Regular - 30% / Humulin NPH - 70%
- Humulin M1
- Humulin M2
- Mixtard HM
- Insuman Comb
Szuper hosszú színészi játék
Ezt a gyógyszercsoportot naponta egyszer adják be, és kizárólag a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők számára készült. A 2-es típusú diabetes mellitus fő kóros mechanizmusa az inzulinrezisztencia (alacsony inzulinérzékenység). Ennek leküzdéséhez folyamatosan magas inzulinkoncentrációt kell fenntartani a vérben. A gyógyszerek különösen kényelmesek az idős, magányos, látássérült betegek számára, akiknek otthon a nővér ad be inzulint.
Akcióprofil:
- start - "Ultralente": 6-8 óra elteltével a szubkután beadás pillanatától, "Ultratard FM": 3-6 óra elteltével,
- "csúcs" (a maximális hatás időtartama) - 16-20 óra (e csoport minden képviselője számára),
- a hatás teljes időtartama 24-36 óra (e csoport összes képviselője számára).
A gyógyszerek nevei:
- Ultralente - sertés, semleges
- Humulin U - génmanipulált félszintetikus emberi, egykomponensű
- Ultratard HM - génmanipulált félszintetikus emberi, egykomponensű
Ultrarövid hatású humán inzulin analógok
Ezek a természetes humán inzulin B-láncában található aminosav-szekvencia variánsai (gyakrabban az inzulinmolekula a B28 és/vagy B29 pozícióban módosul), géntechnológiával nyerik. Úgy tervezték, hogy nagyon hasonlítson a külsőleg beadott inzulinkészítmények természetes hatásprofiljához. Előnye a hatás korai kezdete és az injekció beadása után két órával ismételt koncentráció-emelkedés hiánya, amihez (a hipoglikémia megelőzésére) további étkezésre volt szükség. A Humalog (Liz-Pro), a Novorapid és az Apidra átment a klinikai vizsgálatokon.
Akcióprofil:
- kezdete - 10-20 perccel a szubkután injekció beadása után,
- "csúcs" (a maximális hatás időtartama) - 0,5-1,5 óra,
- a teljes hatás időtartama - 3-5 óra.
A gyógyszerek nevei:
- Humalog - lispro inzulin (B28-Lys, B29-Pro)
- Novorapid - aszpart inzulin (B28-Asp)
- Apidra - glulizin inzulin (B3-Lys, B29-Glu)
Hosszú hatású (csúcs nélküli) humán inzulin analógok
Gyakran helytelenül „ultrahosszú inzulinoknak” is nevezik. A direkt inzulin antagonista glukagon hormont termelő hasnyálmirigy alfa-sejtek munkájának inzulin általi hosszú távú blokkolására készült (a negatív visszacsatolási mechanizmus révén) . Elősegíti a glikogén szintézisét a májban és az izmokban ("stratégiai szénhidrát tartalék" a hipoglikémia megelőzésére). A feltüntetett hatásidő 24 óra. A klinikai vizsgálatokat Lantus (2010), Levemir, Tujeo és Tresiba fejezte be.
Akcióprofil:
- néhány után kezdje el[ mennyit? ] perccel a szubkután beadás után,
- "csúcs" - nincs jelen, a koncentráció körülbelül ugyanazon a szinten marad,
- a teljes hatásidő legfeljebb 24 óra.
A gyógyszerek nevei:
- Lantus , glargin inzulin - módosítási módszerrel nyert: az A-láncban az aszparagin aminosavat glicinre cserélték, és két arginint adnak a B-lánchoz (A21-Gly; B + Arg-Arg) - minden hosszú hatású inzulintól eltérően , injekciós oldatként, nem szuszpenzióként állítják elő (ami kiküszöböli a gyógyszer adagolási hibáit, mivel a szuszpenziót használat előtt fel kell rázni, és az oldat stabil).
- Levemir , detemir inzulin. Néha napi két injekcióra van szükség .
- Toujeo - Toujeo, Gla-300, glargin inzulin U-300, a hatóanyag koncentrációja 3-szor nagyobb, mint a Lantusé [18] . Subcutan injekció után a Tujeo farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja állandóbb és hosszabb (több mint 24 óra), mint a Lantusé (Gla-100), a glargin fokozatosabb és hosszabb ideig tartó felszabadulása miatt a szubkután depóból. A Tujeo rugalmas inzulinadagolási rendet biztosít (24 ± 3 óra vagy reggel és este), kisebb súlygyarapodással és a hipoglikémiás állapotok alacsonyabb előfordulásával jár [19] .
- Tresiba , degludec inzulin. Ez egy DNS-rekombináns humán inzulin, amelyhez egy hexadekándisav-zsírsav-maradék kapcsolódik a megfelelő linkeren (L-glutaminsav) keresztül a Lys-B30 pozícióban. A Novo Nordisk gyártó állítása szerint a piacon található legújabb gyógyszer, amely a teljes hatásidő alatt sokkal egyenletesebb koncentrációt biztosít az ebbe az osztályba tartozó többi gyógyszerhez képest, és adagonként nagyon hosszú hatástartamú (akár két napig). vagy több). Naponta egyszer, lefekvés előtt ajánlott beadni. 100 U/ml és 200 U/ml kiszerelésben kapható.
Előkevert humán inzulin analógok
Az ilyen kész keverékek megjelenése az inzulinterápia gyakorlata szempontjából nem teljesen egyértelmű. Valószínűleg a gyártó megpróbálja kiegyenlíteni a humán inzulin "napi" csúcsmentes analógjának elégtelen hatástartamát.
A gyógyszerek nevei:
- Novomix 30-30 % ultrarövid hatású humán inzulin analóg Aspart inzulin/70% protaminizált Aspart inzulin (a protamin az NPH inzulinok előállításához hasonló közepes hatású kristályos komponens).
- Humalog M25 – 25% ultrarövid hatású Lys-Pro humán inzulin analóg/75% protaminált Lys-Pro inzulin
- Humalog M50 – 50% ultrarövid hatású Lys-Pro humán inzulin analóg/50% protaminált Lys-Pro inzulin
Inzulinterápia
Az inzulinkezelésnek 3 fő módja van. Mindegyiknek megvannak a maga előnyei és hátrányai.
Egészséges emberben a béta -sejtek inzulinszekréciója folyamatosan történik, és körülbelül 1 egység inzulin 1 óránként, ez az úgynevezett bazális (alap) vagy háttérszekréció a fő inzulin antagonista glukagont termelő alfa sejtek munkájának elnyomására . Étkezés közben az inzulinkoncentráció gyors (bolusos) növekedése többszöröse. A stimulált inzulinszekréció körülbelül 1-2 egység 10 g szénhidrátra számítva (az adat nagyon változó - még ugyanannál a személynél is eltérő a nap különböző szakaszaiban, és nagymértékben függ az adott időpontban a szervezet állapotától) . Ugyanakkor létrejön a dinamikus egyensúly: állandó egyensúlyt tart fenn az inzulin koncentrációja és az inzulin szükséglete között (a visszacsatolási mechanizmus szerint) az "ellen-szuláris" hormonok felszabadulásával - a természetes hormon-antagonistával. inzulin - glukagon és mások.
Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnek inzulinpótló terápiára van szüksége, amely fiziológiás körülmények között utánozza az inzulinszekréciót . Létezik hagyományos inzulinterápia és intenzív inzulinterápia . Különböző típusú inzulinkészítmények alkalmazására van szükség – egyesek feladata a természetes inzulin antagonisták folyamatos elnyomása és a növekedési hormon hatásának sejtekbe történő átvitelében köztes funkciók ( inzulinszerű növekedési faktorok vagy szomatomedin C), míg a mások feladata (rövid hatású) a posztprandiális hiperglikémia (evés utáni keringő vér szénhidrátszintjének emelkedése) kompenzálása. Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a szénhidrát-anyagcsere kompenzálása lehetetlen egyetlen inzulin adagolással. Az injekciók száma 2-től (rövid hatású inzulinkészítmények és NPH fix kész keveréke) napi 5-6 rövid hatású inzulin injekcióig (NPH-inzulin használata nélkül) változik. Minél nagyobb az injekciók száma, az inzulinterápia annál közelebb áll a természetes inzulinszekrécióhoz [20] .
Jegyzetek
- ↑ EKT 1ai0 ; Chang X., Jorgensen AM, Bardrum P., Led JJ Solution structures of the R6 human insulin hexamer, (angol) // Biochemistry : Journal. - 1997. - 1. évf. 36 , sz. 31 . - P. 9409-9422 . - doi : 10.1021/bi9631069 . — PMID 9235985 .
- ↑ Iljin V.S., Staroseltseva L.K. Inzulin // Big Medical Encyclopedia : 30 kötetben / ch. szerk. B.V. Petrovszkij . - 3. kiadás - Moszkva: Szovjet Enciklopédia , 1978. - T. 9. Ibn-Roshd - Jordánia . — 483 p. - 150 300 példány.
- ↑ Parlevliet ET, Coomans CPd, Rensen PCN, Romijn JA The Brain Modulates Insulin Sensitivity in Multiple Tissues // How Gut and Brain Control Metabolism / Delhanty PJD, van der Lely AJ. - Bázel: Karger Kiadó, 2014. - P. 50. - 194 p. — (A hormonkutatás határterületei). - ISBN 978-3-318-02638-2 . - doi : 10.1159/000358314 .
- ↑ 1 2 3 Sorokina L. A. Leonyid Vasziljevics Szobolev (1876-1919): az inzulin felfedezésének kiindulópontja. // Arteriális hipertónia, 2010, V.16, 5. sz., S.526-528. Archivált másolat (nem elérhető link) . Hozzáférés dátuma: 2013. január 8. Az eredetiből archiválva : 2014. március 18.
- ↑ Sir Frederick Grant Banting | kanadai orvos . Encyclopedia Britannica. Letöltve: 2019. november 10. Az eredetiből archiválva : 2019. július 2.
- ↑ Az Eli Lilly Company . (nem elérhető link)
- ↑ Wollmer A., Dieken ML, Federwisch M., De Meyts P. Az inzulin és a kapcsolódó fehérjék szerkezete és működése és farmakológia . - Boston: Kluwer Academic Publishers , 2002. - ISBN 1-4020-0655-1 .
- ↑ Costin G.E. Milyen előnyökkel jár, ha melanin van a központi idegrendszer egyes részein (pl. substantia nigra)? (angol) // IUBMB Life: Journal. - Time Inc., 2004. - január ( 56. kötet , 1. szám ). - P. 47-9 . - doi : 10.1080/15216540310001659029 . — PMID 14992380 .
- ↑ 1 2 Filatov O. Yu., Malyshev I. Yu. Celluláris biotechnológiák az endokrinológiában (tankönyv az orvosi kar hallgatóinak és a posztgraduális képzési kar hallgatóinak). - M., 2010.
- ↑ Tof, Ilanit (1994). "Rekombináns DNS technológia a humán inzulin szintézisében" Archiválva : 2007. november 30., a Wayback Machine -nél . Little Tree Kiadó.
- ↑ Kjeldsen T. Az inzulin prekurzorok élesztőszekréciós expressziója // Alkalmazott mikrobiológia és biotechnológia : folyóirat. - Springer , 2000. - szeptember ( 54. köt. , 3. sz.). - 277-286 . o . - doi : 10.1007/s002530000402 . — PMID 11030562 .
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Tkacsuk és Vorotnyikov, 2014 .
- ↑ Efimov A. S., Skrobonskaya N. A. Klinikai diabetológia.- K .: Egészség, 1998.- 320 p. — ISBN 5-311-00917-9 .
- ↑ Tepperman J., Tepperman H. Az anyagcsere és az endokrin rendszer élettana. Bevezető tanfolyam. Per. angolról. — M.: Mir, 1989. — 656 p. — ISBN 5-03-000548-X .
- ↑ Kasatkina E.P. Diabetes mellitus gyermekeknél. — M.: Orvostudomány, 1990. — 272 p. ISBN 5-225-01165-9
- ↑ Az inzulinok típusai . Letöltve: 2016. április 29. archiválva az eredetiből: 2016. május 30.
- ↑ Pokryshkin V. I., Tikhonova Yu. V. Monoinzulin készítmények a diabetes mellitus kezelésében // Új gyógyszerek. - 1984. - 9. sz. - S. 8-15.
- ↑ 2015-ös Ada Kongresszus Bostonban (USA) – A legfontosabb témák áttekintése . cyberleninka.ru. Letöltve: 2019. február 5.
- ↑ Insulin Tooyo – egy új, hosszú hatástartamú bazális inzulin. 1. rész. Farmakokinetikai és farmakodinamikai vonatkozások . cyberleninka.ru. Letöltve: 2019. február 5.
- ↑ Diabétesz prevenciós próba – 1. típusú cukorbetegség vizsgálati csoport*. Az inzulin hatása 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek rokonaiban . The New England Journal of Medicine (2002. május 30.). Letöltve: 2022. április 18. Az eredetiből archiválva : 2022. március 24.
Irodalom
- Tkachuk, V. A. Az inzulinrezisztencia kialakulásának molekuláris mechanizmusai / V. A. Tkachuk, A. V. Vorotnikov // Diabetes mellitus: zhurn. - 2014. - V. 17., 2. sz. - S. 29–40. - doi : 10.14341/DM2014229-40 .
Linkek
 Szótárak és enciklopédiák | ||||
|---|---|---|---|---|
| ||||
| Endokrin rendszer : peptid és szteroid hormonok | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| endokrin mirigyek |
| ||||||||||||||||||
| Nem endokrin. mirigyek | Gastroenteropancreas endokrin rendszer Gyomor gasztrin ghrelin 12 gyűrűs CCK gip secretin motilin Vasoaktív intestinalis peptid (VIP) Csípőbél enteroglukagon Máj / egyéb Inzulinszerű növekedési faktor IGF-1 , IGF-2 Zsírszövet leptin adiponektin rezisztin Csontváz Osteocalcin vese JGA renin peritubuláris sejtek EPO kalcitriol prosztaglandin Szív natriuretikus peptid ANP , BNP | ||||||||||||||||||
| Diabetológia | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||