Proteaszóma

A proteaszóma (az angol  protease  - proteinase és a latin  soma  - body szóból) egy több fehérje komplex , amely a szükségtelen vagy hibás fehérjéket proteolízissel ( egy kémiai reakció , amelyben a peptidkötések megszakadnak) elpusztítja rövid peptidekké (4-25 aminosavmaradék ). Ezek a peptidek ezután egyedi aminosavakra bonthatók [1] [2] . A proteaszómák az eukarióták , az archaeák és egyes baktériumok sejtjeiben vannak jelen . Az eukarióta sejtekben a proteaszómák mind a sejtmagban , mind a citoplazmában találhatók [3] . Az intracelluláris fehérjék 80-90%-ának lebomlása a proteaszóma részvételével megy végbe [2] . Ahhoz, hogy a célfehérjét a proteaszóma lehasítsa, meg kell jelölni egy kis ubiquitin fehérje hozzákapcsolásával . Az ubiquitin addíciós reakciót az ubiquitin ligáz enzimek katalizálják . Az első ubiquitin molekulának a fehérjéhez való kapcsolódása jelként szolgál az ubiquitin ligázok számára, hogy további ubiquitin molekulákat kapcsolódjanak be. Ennek eredményeként egy poliubiquitin lánc kapcsolódik a fehérjéhez, amely a proteaszómához kötődik, és biztosítja a célfehérje hasítását [1] [2] . Általánosságban ezt az egész rendszert ubiquitin-függő fehérjedegradációnak nevezik [4] .

A proteaszómális fehérjék lebontása számos sejtfolyamatban fontos, beleértve a sejtciklust , a génexpresszió szabályozását és az oxidatív stresszre adott válaszokat [5] . 2004 -ben Aaron Ciechanover , Avram Hershko és Irwin Rose kémiai Nobel-díjat kapott " az ubiquitin-függő fehérjedegradáció felfedezéséért" [6] .

Felfedezési előzmények

Az ubiquitin -függő fehérjedegradációs rendszer felfedezése előtt azt hitték, hogy a fehérjék lebomlása a sejtben elsősorban a lizoszómák miatt megy végbe . A lizoszómák membránszervek , amelyek savas belsővel rendelkeznek, és proteázokat tartalmaznak . Képesek hasznosítani a sejt által az endocitózis során befogott exogén fehérjéket , a membránokhoz kapcsolódó fehérjéket és a sérült organellumokat [1] [2] . Alfred Goldberg 1977-ben azonban bebizonyította , hogy a lizoszómákat nem tartalmazó retikulocitákban létezik egy ATP- függő fehérje degradációs rendszer [7] . Ez arra utalt, hogy van még legalább egy mechanizmus az intracelluláris fehérje hasításra. 1978-ban kimutatták, hogy a megfelelő proteáz többféle polipeptidláncból áll [8] . Ezen túlmenően a hisztonok poszttranszlációs módosulásának vizsgálata során egy váratlan kovalens módosulást találtak: egy C-terminális ubiquitin glicin - maradékot , egy ismeretlen funkciójú kis fehérjét adtak a hiszton lizin oldalláncához [9 ] . Azt találták, hogy a korábban leírt ATP-függő proteolízis 1-es faktor és az ubiquitin ugyanaz a fehérje [10] . Ezt követően a sejtlizátumból izolálták az ubiquitin által közvetített fehérjedegradációért felelős ATP-függő fehérjekomplexet , amelyet 26S proteaszómának neveztek el [11] [12] .

A proteaszóma fehérjebontó rendszer felfedezéséhez vezető korai munka nagy részét az 1970-es évek végén és az 1980-as évek elején végezték Avram Hershko laboratóriumában a Technionban , ahol Aaron Ciechanover végzős hallgató volt. Hershko egy évnyi munka során dolgozta ki a kulcsfontosságú koncepcionális ötleteket Irving Rose laboratóriumában , bár Rose később lekicsinyelte a felfedezésben játszott szerepét [13] . 2004 -ben mindhárman megosztották a kémiai Nobel-díjat a rendszer felfedezéséért.

Bár az 1980-as évek közepén már rendelkezésre álltak elektronmikroszkópos adatok, amelyek arra utalnak, hogy a proteaszóma szerkezete több, egymásra rakott gyűrűből áll [14] , de a proteaszóma magrészének első szerkezete röntgendiffrakció alapján készült. adatokat csak 1994 -ben szereztek [15] .

Szerkezet

A proteaszóma komponenseit gyakran a swedbergben kifejezett ülepedési együtthatójuk alapján nevezik el (S betűvel jelölve). A fehérjeemésztésben aktív proteaszómát 26S proteaszómának nevezik, és általában egy 20S magproteaszómából és egy vagy két 19S (PA700) és 11S szabályozó részecskéből áll, amelyek a magrészecske végeihez kapcsolódnak. Bár két szabályozó részecske kapcsolódása szigorúan véve 30S ülepedési együtthatójú proteaszóma kialakulásához vezet, a „30S proteaszóma” kifejezést gyakorlatilag nem használják az irodalomban, és a „26S proteaszóma” elnevezést mindkettőre alkalmazzák. izoformák . A 26S proteaszóma a 19S szabályozó részecskén kívül más szabályozó komponenseket is tartalmazhat: PA28α/β (11S REG), PA28γ (REGγ), PA200, PI31 [2] . Egyes proteaszómák egy másik szabályozó részecskét is tartalmaznak, a 11S-t. A 20S részecskével ugyanúgy kölcsönhatásba lép, mint a 19S, és részt vehet az idegen fehérjék lebontásában, például a vírusfertőzés során szintetizált fehérjék lebontásában [16] .

A proteaszóma mérete evolúciós szempontból viszonylag stabil, és 150 x 115 angström . A belső üreg maximális szélessége 53 angström, de a proteaszóma bejárata akár 13 angström is lehet, ami azt jelzi, hogy a fehérjét specifikusan [17] denaturálni [18] kell ahhoz, hogy bejusson a proteaszómába .

20S részecske

A prokarióta és eukarióta proteaszómák 20S részecskéi alapvetően azonos kvaterner szerkezettel rendelkeznek , és 28 alegységből állnak, amelyek négy héttagú, egymásra rakott gyűrűvé szerveződnek [2] . A proteaszóma alegységek diverzitása azonban az adott organizmustól függ: az alegységek diverzitása nagyobb a többsejtű szervezetekben , mint az egysejtűekben , és az eukariótákban, mint a prokariótákban. A prokarióták proteaszómái a külső gyűrűket alkotó azonos α-alegységek 14 másolatából és a belső gyűrűket alkotó azonos β-alegységek 14 másolatából állnak. Az eukarióta proteaszómában ugyanannak a gyűrűnek mind a hét alegysége szerkezetében különbözik, vagyis a proteaszóma hét különböző α-alegység két kópiájából és hét különböző β-alegység két másolatából áll. Az α- és β-alegységek térszerkezetét tekintve kis különbségek ellenére nagyon hasonlóak. Az α-alegységek felelősek a szabályozó részecskék 20S-proteaszómához való kapcsolódásáért, N-terminális régióik pedig lefedik a proteaszóma üregének bejáratát, ami kizárja a kontrollálatlan proteolízist [19] . A β-alegységek proteázközpontokkal rendelkeznek, és a proteaszóma katalitikus komponensei. Az archaeában például a Thermoplasma acidophilum minden β-alegysége azonos, így a proteaszóma 14 azonos proteáz centrumot tartalmaz. Az emlős proteaszómákban csak a β1-, β2- és β5-alegységek katalitikusan aktívak, és ezek az alegységek eltérő szubsztrátspecifitással rendelkeznek (peptidil-glutamil-hidrolizáló, tripszinszerű és kimotripszinszerűek ) [20] . Hematopoietikus sejtekben gyulladást elősegítő szignálok, mint például a γ-interferon citokin hatására a β-alegységek alternatív formái expresszálódhatnak , amelyeket β1i, β2i és β5i-nek neveznek. Az ezeket az alternatív β-alegységeket tartalmazó proteaszómát immunproteaszómának nevezik, és szubsztrátspecifitása némileg eltér a normál proteaszómáétól [18] . A 2010-es évek közepén emberi sejtekben szokatlan proteaszómákat azonosítottak, amelyekből hiányzott az α3 mag alegység [21] . Ezekben a proteaszómákban (más néven α4-α4 proteaszómák) a 20S mag tartalmazza az α4 alegységet az α3 helyett. Alternatív α4-α4 proteaszómákat is azonosítottak élesztőben [22] . Noha ennek a proteaszóma izoformának a funkciója nem ismert, az ezeket expresszáló sejteket fémionok , például kadmium toxikus hatásával szembeni fokozott ellenállás jellemzi [21] [23] .

19S szabályozó részecske

Az eukariótákban a 19S részecske 19 egyedi fehérjemolekulából áll, amelyek egy 9 alegységből álló bázist alkotnak, amely közvetlenül kölcsönhatásba lép a 20S magrészecske α-gyűrűjével és egy 10 alegységből álló "sapkával". A kilenc bázisfehérje közül hat az AAA családból származó ATP-áz , homológjaik az archaeában találhatók, és PAN-nak ( angolul.  Proteasome-Activating Nucleotidase  - nukleotidáz, amely aktiválja a proteaszómát) nevezik [24] . A 19S és 20S részecskék kölcsönhatása megköveteli, hogy a 19S részecske ATPáz aktivitással rendelkező alegységei ATP-vel kapcsolódjanak, és az ATP hidrolízise szükséges a hajtogatott és ubiquitinált fehérjék proteaszómális lebomlásához. Szigorúan véve az ATP- hidrolízis csak a fehérje denaturálásához szükséges , de maga az ATP-kötés is elősegítheti a fehérje lebontásának egyéb lépéseit (pl. komplex összeállítás, kapunyitás, transzlokáció és proteolízis) [25] [26] . Ezenkívül az ATP-nek az ATP-ázokhoz való kötődése maga is hozzájárul a fel nem tekeredett fehérjék gyors lebomlásához. Bár az ATP abszolút szükségességét csak a fehérje térszerkezetének megsemmisítéséhez mutatták ki, nem teljesen kizárt annak lehetősége, hogy ATP hidrolízisre van szükség a fehérje degradáció különböző szakaszainak konjugációjához [26] [27] .

2012-ben két kutatócsoport egymástól függetlenül bemutatta az egyrészecskés elektronmikroszkóppal nyert 26S proteaszóma molekulaszerkezetét [28] [29] . Később a proteaszóma atomi modelljét krioelektronmikroszkóppal szerkesztették meg . A 19S részecske közepén, nem messze a 20S részecskétől AAA ATP- ázok találhatók, amelyek heterohexamer gyűrűt alkotnak (Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5). Ez a gyűrű az Rpt1 /Rpt2, Rpt6/Rpt3 és Rpt4/Rpt5 dimerek trimere . Az ATPázok dimerizálódnak a hexamer gyűrűből kiálló N-terminális tekercseik segítségével . Két szabályozó fehérje, az Rpn1 és Rpn2, amelyek nem rendelkeznek ATPáz aktivitással, az Rpt1/2 és Rpt6/3 dimerek végéhez kötődnek. Az Rpn13 ubiquitin receptor az Rpn2-hez kötődik. A fedél lefedi az AAA-ATPáz hexamer (Rpt6/Rpt3/Rpt4) felét, és közvetlenül kölcsönhatásba lép a 20S részecskékkel az Rpn6-on és kisebb mértékben az Rpn5-ön keresztül. Az egymással szerkezetileg rokon Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3 és Rpn12 alegységek, valamint a COP9 és az eIF3 komplexek alegységei az Rpn8/-t tartalmazó patkó alakú szerkezetté egyesülnek. Rpn11 heterodimer. Az Rpn11 alegység, amely egy deubiquitináló enzim, az AAA-ATPázok hexamer gyűrűjének belső üregének közelében található, amely ideális az ubiquitin maradékok eltávolítására közvetlenül a lebontható fehérjék 20S részecskebe történő transzlokációja előtt. A jelenleg ismert ubiquitin receptorok közül a második, az Rpn10, az operkulum perifériáján, az Rpn8 és Rpn9 alegységek mellett található [30] .  

Konformációs változások a 19S részecskében

A 19S szabályozó részecskének három különböző konformációja ismert [31] . Valószínűleg mindegyik fontos szerepet játszik az aljzat felismerésében és megsemmisítésében . Az első konformációt a legalacsonyabb energia jellemzi, amit az ATPázok AAA doménjeinek létra vagy rugó formájában való elrendezésével érünk el [30] [28] . ATP jelenlétében, de szubsztrát hiányában egy második, kevésbé gyakori konformáció figyelhető meg, amely a kupak elhelyezkedésében különbözik az AAA-ATPáz modulhoz képest. ATP-γS vagy szubsztrát jelenlétében egy harmadik konformáció valósul meg az AAA-ATPáz modul erősen megváltozott szerkezetével [32] [33] .

A 20S részecske szabályozása a 19S részecske által

A 19S egy szabályozó részecske, serkenti a szubsztrát 20S alegység általi elpusztítását. A 19S részecske fő funkciója a 20S kapu kinyitása, ami megakadályozza a szubsztrátok bejutását a proteaszómába [34] . Meghatározható volt, hogy az ATPázok milyen mechanizmussal nyitják meg a 20S részecske kapuját. A kapunyitás speciális motívumot igényel az ATPázok C-terminálisán. Ennek köszönhetően az ATPázok C-terminálisai a 20S részecske felső részén található speciális zsebekbe jutnak, rögzítve az ATPáz komplexet a 20S proteolitikus komplexen, aminek köszönhetően a proteaszóma szubsztrát denaturációért felelős része a lebontó modulhoz kapcsolódik. . Az ATPázok C-terminálisának a 20S-hez való kötődése miatt a kapu kinyílik az utóbbiban, ahogy a kulcs nyitja a zárat. A kapunyitást kísérő szerkezeti változásokat is tanulmányozták [35] .

11S-szabályozó részecske

A 20S proteaszóma kölcsönhatásba léphet egy másik szabályozó részecskével, amelynek tömege 11S, és heptamer (más néven PA28 vagy REG). Nem tartalmaz ATPázokat, és elősegíti a rövid peptidek, de nem a nagy fehérjék pusztulását. Ennek valószínűleg az az oka, hogy a 11S részecske nem képes denaturálni a nagy fehérjemolekulákat. A 11S részecske és a 20S proteaszóma kölcsönhatásának mechanizmusa hasonlít a 19S részecske kölcsönhatására az utóbbival: a 11S részecske a C-terminális farkával kötődik a 20S-hez, és konformációs változásokat indukál az α-gyűrűben, ami a kaput okozza. a 20S részecske nyitása [36] . A 11S részecske expresszióját a γ interferon váltja ki, és ez a részecske az immunproteaszóma β alegységeivel együtt felelős a fő hisztokompatibilitási komplexhez kötődő peptidek képződéséért [16] .

Összeszerelés

A proteaszóma összeépülése rendkívül összetett folyamat, amelyben sok egyedi fehérjemolekulának össze kell állnia, hogy aktív komplexet alkossanak. A β-alegységeket N-terminális "propeptidekkel" szintetizálják, amelyek a 20S részecske összeállítása során poszttranszlációs módosulásokon mennek keresztül, hogy azután a katalitikus aktív centrum részévé váljanak. A 20S részecske két félből áll, amelyek mindegyike egy β-gyűrűt tartalmaz, amely hét alegységből áll, és egy héttagú α-gyűrűhöz kapcsolódik. Egy teljes 20S részecske képződik, ha a két fél β-gyűrűkkel összekapcsolódik, amit a propeptidek treoninfüggő autolízise kísér , ami a proteaszóma aktív centrumának kialakulását eredményezi. A β-gyűrűk kölcsönhatását sóhidak és konzervatív α-hélixek hidrofób kölcsönhatásai közvetítik, a bennük lévő mutációk pedig lehetetlenné teszik a proteaszóma összeállítását [37] . A proteaszóma mindegyik felének összeépítése az α-alegységekből álló heptamer gyűrű kialakításával kezdődik, amely sablonként szolgál a β-gyűrű összeállításához. Az α-gyűrű összeszerelési mechanizmusát nem vizsgálták [38] .

A 19S szabályozó részecske két részből, egy alapból és egy kupakból áll össze. Az alapösszeállítás négy chaperon Hsm3/S5b, Nas2/ p27 , Rpn14/ PAAF1 és Nas6/ gankirin részvételével történik (az első név az élesztőben, a második név az emlősökben) [39] . A chaperonok kölcsönhatásba lépnek az AAA-ATPáz alegységekkel, és biztosítják belőlük a megfelelő hexamer gyűrű kialakulását. Az alapösszeállítást az Ubp6/ Usp14 deubikvitináló enzim is segíti , de ez nem feltétlenül szükséges [40] . Még mindig nem ismert, hogy a 19S részecske összeállítása összefügg-e a 20S részecske összeállításával. Az operculumot az alaptól elkülönítve, kísérők közreműködése nélkül állítják össze [41] .

Fehérje degradáció

Ubiquitináció

A proteaszóma által lebontandó fehérjéket az ubiquitin kis fehérje lizin-maradékokhoz való kovalens kötődése jelzi. Az ubiquitin kötődését három enzim végzi. Az első lépésben az E1 néven ismert ubiquitin-aktiváló enzim hidrolizálja az ATP-t és adenilezi az ubiquitin molekulát. Továbbá az adenilezett ubiquitin a második ubiquitin adenilezésével egyidejűleg átkerül az E1 enzim cisztein maradékára [42] . Az adenilált ubiquitin ezután a második enzim, az ubiquitin-konjugáló enzim cisztein maradékára (E2) kerül át. Az utolsó szakaszban az ubiquitin ligázok (E3) nagy csoportjából származó enzim felismeri a megsemmisítendő fehérjét, és az ubiquitint az E2-ből arra továbbítja. Így az E3 biztosítja az ubiquitin-proteaszóma rendszer szubsztrátspecifitását [43] . Ahhoz, hogy a proteaszóma sapka felismerje, egy fehérjének legalább négy ubiquitin monomerből álló láncot kell hordoznia (vagyis poliubiquitináltnak kell lennie) [44] .

A poliubiquitinált fehérje proteaszóma általi felismerésének mechanizmusa nem teljesen ismert. Az ubiquitin receptoroknak van egy N-terminális ubiquitin-szerű doménje ( ubiquitin -like domain  , UBL ), valamint egy vagy több ubiquitin-asszociált domén ( ubiquitin-asszociált domén, UBA ) .  Az UBL doméneket a proteaszóma sapka ismeri fel, és az UBA három α-hélixen keresztül lép kölcsönhatásba az ubiquitinnel . Az ubiquitin receptor fehérjék képesek poliubiquitinált fehérjéket juttatni a proteaszómába, de a folyamat részletei és szabályozása nem tisztázott [45] .

Maga az ubiquitin 76 aminosavból áll, és a nevét mindenütt jelenlevő eloszlásáról kapta (az angol  ubiquitous  - „ubiquitous”). Ez a fehérje nagyon konzervált , és minden eukariótában megtalálható [46] . Az ubiquitint kódoló eukarióta gének tandem ismétlődéseket alkotnak , valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy nagyon aktívan átíródnak , hogy fenntartsák a szükséges ubikvitint a sejtben. Feltételezik, hogy az ubiquitin a leglassabban fejlődő ismert fehérje [47] . Az ubiquitin hét lizin maradékot tartalmaz, amelyekhez más ubiquitin molekulák kapcsolódhatnak, ami lehetővé teszi különböző típusú poliubiquitin láncok kialakítását [48] . A proteaszóma felismeri a poliubiquitin láncokat, amelyekben minden következő ubiquitin molekula az előző ubiquitin 48. maradékához kapcsolódik, a többi pedig más sejtfolyamatokban vesz részt, vagyis poszttranszlációs módosulás [49] .

Denaturáció és transzlokáció

A poliubikvitinált fehérjét a 19S alegység ismeri fel, denaturálódásához (vagyis a térszerkezet elpusztításához) ATP energiára van szükség [26] . Ezután a fehérjének be kell jutnia a 20S alegységbe, nevezetesen annak aktív központjába. Mivel a 20S alegység ürege nagyon szűk, és az α-gyűrű N-terminális alegységeinek kapuja zárja le, a szubsztrátnak legalább részben denaturáltnak kell lennie. Ezenkívül az ubiquitin címkét el kell távolítani róla [26] . A denaturált fehérje átmenetét a proteaszóma aktív központjába transzlokációnak nevezzük. A szubsztrátfehérjék denaturációjának és deubiquitinációjának sorrendje azonban nem ismert [50] . Az, hogy ezen lépések közül melyik a sebességkorlátozó , a hordozótól függ [25] . A denaturáció mértéke, amely lehetővé teszi, hogy a szubsztrát belépjen az aktív helyre, szintén nem ismert, de a harmadlagos szerkezet és a fehérjemolekulán belüli egyes kötések, például a diszulfidkötések megakadályozzák a fehérje lebomlását [51] . A fehérje belsejében vagy a végén bizonyos hosszúságú kibontott régiók jelenléte elősegíti a hatékony pusztítást [52] [53] .

Az α alegységek által alkotott kapu megakadályozza, hogy négynél több aminosavból álló peptidek bejussanak a 20S részecske belsejébe. A peptid transzlokációja előtt megtörténik a denaturációja, amihez az ATP hidrolízis energiája szükséges, de maga a transzlokációs folyamat nem igényel további energiaforrást [25] [26] . A proteaszóma képes lebontani a denaturált fehérjéket még nem hidrolizálható ATP analóg jelenlétében is, de a natív formában lévő fehérjéket nem, ami azt jelzi, hogy az ATP energiára csak a denaturációs folyamathoz van szükség [25] . A denaturált szubsztrát áthaladása a kapun a könnyített diffúzió típusát követi , ha a 19S részecske ATPáz alegységei ATP-hez kötődnek [54] .

A globuláris fehérjék denaturálása általában ugyanazt a mechanizmust követi, bár néhány reakciója a szubsztrát aminosav-összetételétől függ. Az ismétlődő glicin- és alaninmaradékokból álló hosszú szakaszok elnyomják a denaturációt, ami csökkenti a proteaszómapusztulás hatékonyságát, valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy az ATP hidrolízise és denaturációja nem kapcsolódik egymáshoz [55] . Ennek a tökéletlen pusztulásnak az eredménye a részben elpusztult fehérjék. A glicin és az alanin ismétlődései megtalálhatók a természetes fehérjékben, például a selyemfibroinban . Ezenkívül jelen vannak az Epstein-Barr vírus egyes fehérjéiben, és megzavarják a proteaszómák munkáját, aminek következtében az antigének bemutatása a fő hisztokompatibilitási komplexen megzavarodik, és ennek következtében a vírus szaporodása is megkönnyíthető [56] ] .

Proteolízis

A 20S részecske β-alegységei által a szubsztrát proteolízise treoninfüggő nukleofil támadásként megy végbe. A treonin aktív hidroxilcsoportjának deprotonálásához vízre lehet szükség. A lebomlás a proteaszóma központi üregében megy végbe, amely két β-gyűrű kölcsönhatásával jön létre, és normál esetben nem szabadít fel részlegesen elpusztult fehérjéket, így a szubsztrát 7-9 aminosavból álló peptidekké roncsolódik (bár ezek hossza 4 és 25 között változhat). szermaradványok a szervezettől és a szubsztráttól függően). Nem ismert, hogy mi határozza meg a proteolízis során képződő peptidek hosszát a proteaszómában [57] . Bár a három β-alegység ugyanazt a mechanizmust használja a fehérjék lebontására, kissé eltérő szubsztrát-specifitásokkal rendelkeznek, és a tripszin-szerű, kimotripszin-szerű és peptidil-glutamil-szerű csoportokba sorolhatók. A specifitás az aktív centrum közelében lévő szomszédos aminosavak atomjainak kölcsönhatásainak köszönhető. Ezenkívül minden katalitikus β-alegység tartalmaz egy konzervált lizin-maradékot, amely a proteolízishez szükséges [20] .

Bár a proteaszóma általában nagyon rövid peptideket szabadít fel, néha a proteaszóma bomlástermékei maguk is biológiailag aktív funkcionális molekulák. Néhány transzkripciós faktor, köztük az emlős NF-κB komplex komponense , inaktív prekurzorokként szintetizálódik, amelyek az ubiquitináció és a proteaszómális lebomlás után válnak aktívvá. Az ilyen aktiváláshoz a peptidkötések felszakadásának nem a molekula végein, hanem a középső részén kell megtörténnie. Feltételezték, hogy ezeknek a fehérjéknek a hosszú hurkja a megfelelő szubsztrátja a proteaszómának, míg a fehérjemolekula nagy része nem lép be a proteaszómába [58] . Hasonló aktiválási mechanizmust azonosítottak az élesztőben. Ubiquitin-proteaszóma-függő feldolgozásnak nevezték [59] .

Ubiquitin-független pusztítás

Bár a legtöbb esetben a proteaszóma szubsztrátoknak poliubiquitináltnak kell lenniük, e szabály alól számos ismert kivétel létezik, különösen azokban az esetekben, amikor a proteaszóma részt vesz a normál poszttranszlációs fehérjefeldolgozásban. Az emlős NF-κB p105 alegységét p50-re kell lebontani, amely az aktív komplex része [58] . Egyes instabil fehérjéket, amelyek hosszú feltekeredett régiókat tartalmaznak, valószínűleg az ubiquitin láncokat nem tartalmazó proteaszómák is lebontják [60] . A legtöbbet tanulmányozott ubiquitin-független proteaszóma szubsztrát az ornitin-dekarboxiláz [61] . Egyes sejtciklus-szabályozók ubiquitin-független lebomláson mennek keresztül [62] . Végül az abnormális szerkezetű vagy erősen oxidált fehérjéket a proteaszómák lebontják sejtstressz körülményei között, függetlenül a 19S részecskétől és az ubiquitintől [63] .

Evolúció

A 20S proteaszóma minden eukarióta sejtben megtalálható, és nélkülözhetetlen az eukarióta sejt életéhez. Számos prokarióta, köztük számos archaea és az Actinomycetales rendbe tartozó baktériumok rendelkeznek a 20S proteaszóma homológjaival. A legtöbb baktérium hősokk génekkel rendelkezik hslV és hslU , amelyek fehérjetermékei két gyűrűből álló multimer proteázt alkotnak [64] . Feltételezték, hogy a hslV fehérje hasonló lehet a 20S proteaszóma őséhez [65] . Általános szabály, hogy a hslV nem feltétlenül szükséges egy baktériumsejt számára, és nem minden baktériumban található meg, azonban egyes protistáknak 20S proteaszómája és hslV is van. Sok baktérium más proteaszómákkal és kapcsolódó ATPáz homológokkal rendelkezik, mint például a ClpP és a ClpX . A proteaszóma homológok sokfélesége megmagyarázhatja, hogy a HslUV rendszer miért nem feltétlenül szükséges a baktériumsejtek számára [64] .

A szekvenciaanalízis kimutatta, hogy a katalitikus β-alegységek korábban izolálódtak az evolúció során, mint a túlnyomórészt szerkezeti szerepet játszó α-alegységek. A 20S proteaszómával rendelkező baktériumokban a β alegységek szekvenciája nagyon hasonló az archaea és az eukarióta szekvenciáihoz, míg az α alegységek szekvenciája sokkal kevésbé hasonló. A baktériumok a 20S proteaszómát horizontális géntranszfer révén szerezhetik meg , és az eukarióták proteaszóma alegységeinek diverzifikációja többszörös génduplikáció következménye [ 64] .

Cellular funkciók

A sejtciklust ciklinfüggő kinázok ( CDK -k ) szabályozzák, amelyeket ciklin fehérjék aktiválnak . A mitotikus ciklinek csak néhány percig léteznek, és a legrövidebb ideig élő sejtfehérjék közé tartoznak. Miután a ciklin-CDK komplex befejezte funkcióját, a ciklin poliubiquitinálódik és a proteaszóma elpusztítja, aminek következtében a megfelelő CDK inaktívvá válik, és megkezdődik a sejtciklus következő fázisa. A mitózisból való kilépéshez különösen a ciklin B proteaszómális pusztulása szükséges [66] . A sejtciklus ellenõrzõpontján, amelyet restrikciós pontnak neveznek, és a G1 - fázis és az S-fázis között helyezkedik el, a ciklin A proteaszóma pusztulása következik be , és ubikvitinációját a anafázis stimulációs komplex (APC), amely az E3 ubiquitin ligáz [67] . Az APC és az SCF komplex  két kulcsfontosságú tényező a ciklinek lebontásában. Ezenkívül magát az SCF komplexet az APC szabályozza az adapter fehérje Skp2 ubikvitinációja révén, amely elnyomja az SCF aktivitást a G 1 fázisból az S fázisba való átmenet előtt [68] .

A 19S részecske egyes összetevői saját sejtfunkciókkal rendelkeznek. Így a 19S részecske, a gankirin egyik komponense egy onkoprotein , amely szorosan kötődik a ciklinfüggő kináz 4 (CDK4)-hez, és az MDM2 ubiquitin ligázzal kölcsönhatásba lépve döntő szerepet játszik az ubiquitinált p53 felismerése . A gankirin gátolja az apoptózist , és egyes rákos megbetegedések esetén túlzottan expresszálódik , mint például a hepatocelluláris karcinóma [69] .

A növényekben a fitohormon auxinok stimulálják az Aux/IAA proteaszómális pusztítását, a transzkripciós faktorok represszorait . Ezeket a fehérjéket az SCFTIR1, az SCF komplex a TIR1 auxin receptorral ubiquitinálja. Az Aux/IAA pusztulása következtében az auxin válaszfaktorok (ARF) családjába tartozó transzkripciós faktorok derepresszálódnak, ami aktiválja az általuk szabályozott gének expresszióját [70] . Az ARF aktiválásának sejtszintű hatásai a növény fejlődési szakaszától függenek, de leggyakrabban a gyökerek és a levélerek növekedési irányát szabályozzák . Az ARF derepresszióra adott válasz specifitása valószínűleg egyértelmű megfelelést biztosít az Aux/IAA és az ARF család bizonyos fehérjéi között [71] .

A proteaszómák fontos szerepet játszanak az apoptózisban azáltal, hogy stimulálják a fehérje ubiquitinációját, bár a kaszpázok játsszák a vezető szerepet az apoptózis során bekövetkező fehérjék lebontásában [72] [73] [74] . Az apoptózis során a haldokló sejt sejtmagjában elhelyezkedő proteaszómák a sejtmembránról leváló úgynevezett bleb-ek összetételébe költöznek ( a membrán blebing az apoptózis jellegzetes jellemzője) 75] . A proteaszóma gátlás eltérő hatással van az apoptózisra a különböző sejttípusokban. A legtöbb esetben a proteaszómák nem feltétlenül szükségesek az apoptózishoz, bár a legtöbb sejtben a proteaszóma gátlása apoptózist vált ki. Az apoptózis megindításában fontos szerepet játszik a sejtproliferációt és osztódást serkentő fehérjék jól koordinált lebontási rendszerének megzavarása [ 76 ] . Azonban bizonyos típusú sejtek, mint például a differenciált G0 - fázisú sejtek , mint például a timociták és a neuronok , nem lépnek be az apoptózisba proteaszóma-inhibitorok hatására. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de valószínűleg nyugalmi sejtekre specifikus, vagy a proapoptotikus JNK kináz eltérő aktivitása miatt [77] . A proteaszóma inhibitorok azon képességét, hogy apoptózist váltanak ki a gyorsan osztódó sejtekben, kihasználják néhány nemrégiben kifejlesztett rákkemoterápiás gyógyszerben , mint például a bortezomib és a salinosporamid A .

A celluláris stressz körülményei között, mint például fertőzés , hősokk, oxidatív károsodás, hősokk-fehérjék expresszálódnak , amelyek felismerik a hibásan hajtogatott vagy denaturált fehérjéket, és a proteaszómális lebomláshoz irányítják őket. Kimutatták, hogy a Hsp27 és a Hsp90 chaperonok részt vesznek az ubiquitin-proteaszóma rendszer aktivitásának növelésében, bár közvetlenül nem vesznek részt ebben a folyamatban [78] . Egy másik chaperon, a Hsp70 kötődik a feltekeredő fehérjék szabaddá vált hidrofób régióihoz (általában ezek a régiók befelé néznek), és vonzzák az ubiquitin ligázokat, például a CHIP-et, amelyek a fehérjék lebomlását irányítják a proteaszómákban [79] . Hasonló mechanizmusok irányítják az oxidált fehérjéket a pusztulásba. Például a nukleáris proteaszómákat poli(ADP-ribóz) polimerázok (PARP) szabályozzák, és aktívan lebontják az oxidált hisztonokat [80] . Az oxidált fehérjék gyakran nagy amorf aggregátumokat képeznek a sejten belül, és a 20S részecske képes elpusztítani azokat a 19S részecske nélkül, függetlenül az ATP és az ubiquitin hidrolízisétől [63] . A súlyos oxidatív károsodás azonban növeli a fehérjefragmensek keresztkötésének kockázatát, ami ellenállóvá teszi őket a proteolízissel szemben. Az oxidált fehérjék nagy és számtalan felhalmozódása összefüggésbe hozható az öregedéssel [81] .

Szerep az immunrendszerben

A proteaszómák kritikus szerepet játszanak az adaptív immunitás működésében . Az antigénprezentáló sejtek proteaszómáiban a behatoló kórokozó fehérjéi peptidekké bomlanak le, amelyeket a fő hisztokompatibilitási komplex I. osztályába tartozó (MHCI) molekulái kitéve kívülről. Ebben a folyamatban mind a hagyományos, folyamatosan expresszálódó proteaszómák, mind a speciális immunproteaszómák részt vehetnek. Az expressziójukat a γ-interferon váltja ki, és az általuk képzett peptidek ideális méretűek és összetételűek az MHC-expozícióhoz. Az immunválasz során fokozódik az MHC ligandumok képződését szabályozó 11S szabályozó alegység, valamint a β1i, β2i és β5i speciális β-alegységek expressziója, amelyek szubsztrátspecifitása kissé megváltozott. Az immunproteaszómák ilyen speciális β-alegységeket tartalmazó proteaszómák [16] . A β5i alegység másik változata, a β5t a csecsemőmirigyben expresszálódik, ami csecsemőmirigy-specifikus timoproteaszómák kialakulásához vezet, amelyek funkciója nem tisztázott [ 82] .

Az MHCI ligandum kötési ereje a ligandum fehérje C-terminálisának aminosav-összetételétől függ, mivel a C-terminálisa az, hogy a hidrogénkötés az MHCI felületén egy speciális helyre, amelyet B-zsebnek nevezünk. Számos MHCI allél kötődik a legjobban a hidrofób C-terminálisokhoz, és az immunproteaszómák által termelt peptidek általában hidrofób C-terminálissal rendelkeznek [83] .

Mivel a proteaszómák részt vesznek az NF-κB, a citokin expresszió anti-apoptotikus és pro-inflammatorikus szabályozója aktiválásában, szerepet játszanak a gyulladásos és autoimmun betegségek kialakulásában . A proteaszóma expressziójának megnövekedett szintje a betegség súlyosságával függ össze, és olyan autoimmun betegségekben figyelhető meg, mint a szisztémás lupus erythematosus és a rheumatoid arthritis [16] .

A proteaszómák részt vesznek az antitest által közvetített intracelluláris proteolízisben, amelyen az antitesthez kötött vírusrészecskék ( virionok ) mennek keresztül. A TRIM21 fehérje az immunglobulin G - hez kötődik, és a viriont a proteaszómális pusztuláshoz irányítja [84] .

Proteaszóma inhibitorok

A proteaszóma-inhibitorok kifejezett daganatellenes aktivitást mutatnak sejttenyészetekben azáltal, hogy apoptózist indukálnak a fehérje degradáció megzavarásával. A rákos sejteken kifejtett szelektív proapoptotikus hatás miatt a proteaszóma-inhibitorokat sikeresen tesztelték állaton és humán klinikai vizsgálatokban [76] .

Az első azonosított nem peptid proteaszóma inhibitor a Streptomyces nemzetségbe tartozó baktériumok által szintetizált laktacisztin [ volt . A laktacisztint a Takeda Pharmaceutical engedélyezte . Széleskörű alkalmazásra talált a biokémia és sejtbiológia területén végzett kutatómunkában . A laktacisztin kovalensen módosítja a β alegységek N-terminális treonin-maradékait, különösen a β5 alegységet, amely kimotripszin-szerű aktivitással rendelkezik. A laktacisztinnek köszönhetően sikerült megállapítani, hogy a proteaszóma egy amino-terminális treonin proteáz (a proteázok új osztályának első képviselője) [85] .

A Millennium Pharmaceuticals által kifejlesztett bortezomib (Velkad kereskedelmi név) volt az első proteaszóma-gátló, amelyet a rák kemoterápiájában alkalmaztak [86] . Myeloma multiplex kezelésére használják [87] . Myeloma multiplexben a proteaszóma eredetű peptidek magas szintje mutatható ki a vérplazmában , ami a bortezomib-kezelés során a normális szintre csökken [88] . Állatkísérletek kimutatták, hogy a bortezomib hatásos lehet a hasnyálmirigyrákban [89] [90] . A 21. század eleje óta preklinikai és klinikai vizsgálatokat végeztek a bortezomib hatékonyságáról más típusú B-sejtes rákok [91] , különösen egyes non-Hodgkin limfómák [92] kezelésében . Klinikai vizsgálatok kimutatták a bortezomib és a standard kemoterápia kombinációjának hatékonyságát a B-sejtes akut limfoblaszt leukémia elleni küzdelemben [93] . A proteaszóma inhibitorok sejttenyésztési körülmények között elpusztítanak néhány leukémiás sejtet , amelyek rezisztensek a glükokortikoidokkal szemben [94] .

A ritonavirt (kereskedelmi név Norvir) proteázgátlóként fejlesztették ki HIV-fertőzés kezelésére . Kiderült azonban, hogy nemcsak a szabad proteázokat, hanem a proteaszómákat is gátolja – pontosabban blokkolja a proteaszóma kimotripszinszerű aktivitását, miközben kissé növeli a tripszinszerű aktivitást [95] . Állatkísérletek kimutatták, hogy a ritonavir gátolja a gliómasejtek növekedését [96] .

Állatmodelleken végzett kísérletek kimutatták, hogy a proteaszóma inhibitorok hatékonyak lehetnek az autoimmun betegségek kezelésében. Egereken végzett humán bőrátültetett vizsgálat kimutatta, hogy a proteázgátlók csökkentették a pikkelysömör okozta fekélyek méretét [97] . A proteáz-inhibitorok állatmodellekben is hatásosnak bizonyultak asztma ellen [98] .

A proteaszómák jelölése és elnémítása fontos a proteaszóma működésének vizsgálatához mind in vitro , mind in vivo . A kutatási gyakorlatban leggyakrabban használt proteaszóma inhibitorok a laktacisztin és az MG132 peptid-aldehid. Specifikus fluoreszcens inhibitorokat fejlesztettek ki a proteaszómák aktív helyek jelölésére [99] .

Klinikai jelentősége

A proteaszómák és alegységeik nemcsak számos betegség molekuláris alapjaként fontosak az orvostudomány számára, hanem számos gyógyszer ígéretes célpontjaként is. Valószínűleg a proteaszómák biomarkerként használhatók (különösen egyes autoimmun betegségek biomarkerei [100] ). Proteaszóma-rendellenességeket azonosítottak neurodegeneratív [101] [102] , kardiovaszkuláris [103] [104] [105] , gyulladásos és autoimmun betegségek [106] és sokféle rák esetében [107] . Az agydaganatokkal , például asztrocitómákkal is összefüggésbe hozhatók [108] .

Számos kísérleti és klinikai tanulmány összefüggésbe hozta a proteaszóma diszfunkciót számos neuro- és myodegeneratív betegséggel, beleértve az Alzheimer-kórt [109] , a Parkinson-kórt [110] , a Pick-kórt [111] , az amiotrófiás laterális szklerózist és más motoros neuronbetegségeket [111]. , Huntington-kór [110] , Creutzfeldt-Jakob-kór [112] , számos ritka, demenciával összefüggő neurodegeneratív betegség [113] , poliglutamin rendellenességek , izomdystrophiák [114] és zárványtest myopathia [108] . A proteaszóma működési zavara az idegszövetben nagy oldhatatlan fehérjék felhalmozódásához vezet , ami gyakran megfigyelhető neurodegeneratív betegségekben (például Parkinson-kórban ún. Lewy-testek képződnek [115] ). A fehérje-aggregátumok neurotoxicitásának molekuláris alapja azonban nem világos. Élesztővizsgálatok kimutatták, hogy a sejtek a legérzékenyebbek az α-synuclein (a Lewy-testek fő fehérje) toxikus hatásaira a proteaszóma gátlás körülményei között [116] . A proteaszómák hibás működése olyan kognitív problémák hátterében állhat, mint például az autizmus spektrum zavarai [108] .

A proteaszóma diszfunkciók koszorúér-betegséghez [117] , kamrai hipertrófiához [118] és szívinfarktushoz [119] kapcsolódnak . Mivel a proteaszómák részt vesznek az ingerjelekre adott sejtválaszokban, működési zavaraik rákhoz vezethetnek. A proteaszómák számos, a rák kialakulásához kapcsolódó fehérje bőségét szabályozzák: p53, c-Jun , c-Fos , NF-κB, c- Myc , HIF-1α , MATα2, STAT3 és mások [120] . A proteaszómák sok olyan fehérjét lebontanak, amelyek tumorszuppresszorként működnek , mint például az adenomatosus polyposis coli és a VHL , valamint néhány proto-onkogén ( Raf , Myc, Myb , Rel, Src , Mos , Abl ). A proinflammatorikus citokinek, prosztaglandinok és nitrogén-monoxid ( NO ) expresszióját aktiváló NF-κB aktiválásának szabályozásával a proteaszómák részt vesznek a gyulladás szabályozásában [106] . A proteaszómák a ciklinek és a ciklin-dependens kinázok inhibitorainak pusztítását befolyásolva a leukocita proliferáció szabályozóiként működnek a gyulladás során [121] .

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 3 Lodish H., Berk A., Matsudaira P., Kaiser CA, Krieger M., Scott MP, Zipursky SL, Darnell J. 3 // Molekuláris sejtbiológia  (neopr.) . — 5. - N. Y .: W. H. Freeman és CO, 2004. - S. 66-72. — ISBN 0-7167-4366-3 .
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Sorokin A. V., Kim E. R., Ovchinnikov L. P. Proteasome system of protein degradation and processing  // Advances in Biological Chemistry: Journal. - 2009. - T. 49 . - S. 3-76 .
  3. ↑ Peters JM , Franke WW , Kleinschmidt JA A 26S proteaszóma megkülönböztető 19 S és 20 S szubkomplexei és eloszlásuk a sejtmagban és a citoplazmában.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1994. - március 11. ( 269. évf . , 10. sz.). - P. 7709-7718 . — PMID 8125997 .
  4. ↑ Nassif ND , Cambray SE , Kraut DA Felcsúszás: részleges szubsztrát degradáció ATP-függő proteázok által.  (angol)  // IUBMB Life. - 2014. - május ( 66. évf. , 5. sz.). - P. 309-317 . - doi : 10.1002/iub.1271 . — PMID 24823973 .
  5. ↑ Kaya HEK és Radhakrishnan SK (2020). Trash Talk: Emlősök proteaszóma szabályozása transzkripciós szinten. Trendek a genetikában. 37 (2), 160–173 PMID 32988635 PMC 7856062 doi : 10.1016/j.tig.2020.09.005
  6. ↑ Nobel-díj bizottság. Kémiai Nobel-díjasok, 2004 (2004). Letöltve: 2006. december 11. Az eredetiből archiválva : 2012. június 5..
  7. ↑ Etlinger JD , Goldberg AL Egy oldható ATP-függő proteolitikus rendszer, amely a retikulocitákban található abnormális fehérjék lebontásáért felelős.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 1977. - január ( 74. évf. , 1. sz.). - 54-58 . o . — PMID 264694 .
  8. ↑ Ciehanover A. , ​​Hod Y. , Hershko A. Retikulocitákból származó ATP-függő proteolitikus rendszer hőstabil polipeptid komponense.  (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. - 1978. - április 28. ( 81. évf. , 4. sz.). - P. 1100-1105 . — PMID 666810 .
  9. ↑ Goldknopf IL , Busch H. Az A24 kromoszómális konjugátum-protein nem-hiszton és hiszton 2A polipeptidjei közötti izopeptidkötés.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 1977. - március ( 74. évf. , 3. sz.). - P. 864-868 . — PMID 265581 .
  10. ↑ Ciechanover A. Az ubiquitin proteaszóma rendszerének korai munkája, interjú Aaron Ciechanoverrel. Interjú a CDD-vel.  (angol)  // Sejthalál és differenciálódás. - 2005. - szeptember ( 12. évf. , 9. sz.). - P. 1167-1177 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401691 . — PMID 16094393 .
  11. ↑ Tanaka K. , Waxman L. , Goldberg AL ATP két különböző szerepet tölt be a retikulociták fehérjelebontásában, az egyik ubikvitint igényel, a másik pedig független.  (angol)  // The Journal Of Cell Biology. - 1983. - június ( 96. évf. , 6. sz.). - P. 1580-1585 . — PMID 6304111 .
  12. ↑ Hough R. , Pratt G. , Rechsteiner M. Két nagy molekulatömegű proteáz tisztítása nyúl retikulocita lizátumból.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1987. - június 15. ( 262. évf. , 17. sz.). - P. 8303-8313 . — PMID 3298229 .
  13. ↑ Hershko A. Az ubiquitin proteaszóma rendszerének korai munkája, interjú Avram Hershkoval. Interjú a CDD-vel.  (angol)  // Sejthalál és differenciálódás. - 2005. - szeptember ( 12. évf. , 9. sz.). - P. 1158-1161 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401709 . — PMID 16094391 .
  14. ↑ Kopp F. , Steiner R. , Dahlmann B. , Kuehn L. , Reinauer H. A patkányvázizomból származó multikatalitikus proteináz mérete és alakja.  (angol)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1986. - augusztus 15. ( 872. köt . , 3. sz.). - P. 253-260 . — PMID 3524688 .
  15. ↑ Löwe J. , Stock D. , Jap B. , Zwickl P. , Baumeister W. , Huber R. A 20S proteaszóma kristályszerkezete a T. acidophilum archaeonból 3,4 A felbontáson.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 1995. - április 28. ( 268. évf. , 5210. sz.). - P. 533-539 . — PMID 7725097 .
  16. ↑ 1 2 3 4 Wang J. , Maldonado MA Az ubiquitin-proteaszóma rendszer és szerepe a gyulladásos és autoimmun betegségekben.  (angol)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2006. - augusztus ( 3. köt. , 4. sz.). - P. 255-261 . — PMID 16978533 .
  17. ↑ Az aljzatot le kell tekerni.
  18. ↑ 1 2 Nandi D. , Tahiliani P. , Kumar A. , ​​Chandu D. Az ubiquitin-proteasoma rendszer.  (angol)  // Journal of Biosciences. - 2006. - Vol. 31. sz. 1 . - P. 137-155. — PMID 16595883 .
  19. ↑ Smith DM , Chang SC , Park S. , Finley D. , Cheng Y. , Goldberg AL . A proteaszómális ATPázok karboxilvégeinek dokkolása a 20S proteaszóma alfa-gyűrűjében megnyitja a kaput a szubsztrát bejutásához.  (angol)  // Molecular Cell. - 2007. - szeptember 7. ( 27. évf. , 5. sz.). - P. 731-744 . - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.033 . — PMID 17803938 .
  20. ↑ 1 2 Heinemeyer W. , Fischer M. , Krimmer T. , Stachon U. , Wolf DH Az eukarióta 20 S proteaszóma aktív helyei és részvételük az alegység prekurzor feldolgozásában.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1997. - október 3. ( 272. évf . , 40. sz.). - P. 25200-25209 . — PMID 9312134 .
  21. ↑ 1 2 Padmanabhan A. , Vuong SA , Hochstrasser M. Assembly of an Evolutionaryly Conserved Alternative Proteasome Isoform in Human Cells.  (angol)  // Cell Reports. - 2016. - március 29. ( 14. évf. , 12. sz.). - P. 2962-2974 . - doi : 10.1016/j.celrep.2016.02.068 . — PMID 26997268 .
  22. ↑ Velichutina I. , Connerly PL , Arendt CS , Li X. , Hochstrasser M. Plaszticitás az eukarióta 20S proteaszóma gyűrűs összeállításban, amelyet élesztőben lévő alegység-deléció mutatott ki.  (angol)  // The EMBO Journal. - 2004. - február 11. ( 23. köt. , 3. sz.). - P. 500-510 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600059 . — PMID 14739934 .
  23. ↑ Kusmierczyk AR , Kunjappu MJ , Funakoshi M. , Hochstrasser M. Egy multimer összeállítási faktor szabályozza az alternatív 20S proteaszómák kialakulását.  (angol)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2008. - március ( 15. évf. , 3. sz.). - 237-244 . doi : 10.1038 / nsmb.1389 . — PMID 18278055 .
  24. ↑ Zwickl P. , Ng D. , Woo KM , Klenk HP , Goldberg AL Egy archaebakteriális ATPáz, amely homológ az eukarióta 26S proteaszómában lévő ATPázokkal, aktiválja a 20S proteaszómák általi fehérjelebontást.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - szeptember 10. ( 274. évf . , 37. sz.). - P. 26008-26014 . — PMID 10473546 .
  25. ↑ 1 2 3 4 Smith DM , Kafri G. , Cheng Y. , Ng D. , Walz T. , Goldberg AL Az ATP PAN-hoz vagy a 26S ATPázokhoz kötődése asszociációt okoz a 20S proteaszómával, kapunyitást és a kibontott fehérjék transzlokációját.  (angol)  // Molecular Cell. - 2005. - december 9. ( 20. évf. , 5. sz.). - 687-698 . o . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.019 . — PMID 16337593 .
  26. ↑ 1 2 3 4 5 Liu CW , Li X. , Thompson D. , Wooding K. , Chang TL , Tang Z. , Yu H. , Thomas PJ , DeMartino GN ATP megkötése és ATP hidrolízise külön szerepet játszik a 26S működésében proteaszóma.  (angol)  // Molecular Cell. - 2006. - október 6. ( 24. évf. , 1. sz.). - P. 39-50 . - doi : 10.1016/j.molcel.2006.08.025 . — PMID 17018291 .
  27. ↑ Lam YA , Lawson TG , Velayutham M. , Zweier JL , Pickart CM A proteaszómális ATPáz alegység felismeri a poliubiquitin degradációs jelet.  (angol)  // Természet. - 2002. - április 18. ( 416. évf. , 6882. sz.). - P. 763-767 . - doi : 10.1038/416763a . — PMID 11961560 .
  28. ↑ 1 2 Lander GC , Estrin E. , Matyskiela ME , Bashore C. , Nogales E. , Martin A. A proteaszóma szabályozó részecske teljes alegység-architektúrája.  (angol)  // Természet. - 2012. - január 11. ( 482. köt. , 7384. sz.). - P. 186-191 . - doi : 10.1038/nature10774 . — PMID 22237024 .
  29. ↑ Lasker K. , Förster F. , Bohn S. , Walzthhoeni T. , Villa E. , Unverdorben P. , Beck F. , Aebersold R. , Sali A. , Baumeister W. A 26S proteaszóma holokomplex molekuláris architektúrája, amelyet egy integrált megközelítés.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2012. - január 31. ( 109. évf. , 5. sz.). - P. 1380-1387 . - doi : 10.1073/pnas.1120559109 . — PMID 22307589 .
  30. ↑ 1 2 Beck F. , Unverdorben P. , Bohn S. , Schweitzer A. , ​​Pfeifer G. , Sakata E. , Nickell S. , Plitzko JM , Villa E. , Baumeister W. , Förster F. Közeli atomfelbontású szerkezeti az élesztő 26S proteaszóma modellje.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2012. - szeptember 11. ( 109. évf. , 37. sz.). - P. 14870-14875 . - doi : 10.1073/pnas.1213333109 . — PMID 22927375 .
  31. ↑ Unverdorben P. , Beck F. , Śledź P. , Schweitzer A. , ​​Pfeifer G. , Plitzko JM , Baumeister W. , Förster F. Deep classification of a large cryo-EM dataset defines the conformational landscape of the 26S proteasome.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2014. - április 15. ( 111. évf. , 15. sz.). - P. 5544-5549 . - doi : 10.1073/pnas.1403409111 . — PMID 24706844 .
  32. ↑ Śledź P. , Unverdorben P. , Beck F. , Pfeifer G. , Schweitzer A. , ​​Förster F. , Baumeister W. A 26S proteaszóma szerkezete ATP-γS kötéssel betekintést nyújt a nukleotid-függő szubsztrát transzlokáció mechanizmusába.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2013. - április 30. ( 110. évf. , 18. sz.). - P. 7264-7269 . - doi : 10.1073/pnas.1305782110 . — PMID 23589842 .
  33. ↑ Matyskiela ME , Lander GC , Martin A. A 26S proteaszóma konformációs váltása lehetővé teszi a szubsztrát lebomlását.  (angol)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2013. - július ( 20. évf. , 7. sz.). - P. 781-788 . - doi : 10.1038/nsmb.2616 . — PMID 23770819 .
  34. ↑ Köhler A. , ​​Cascio P. , Leggett DS , Woo KM , Goldberg AL , Finley D. A proteaszóma magrészecske axiális csatornáját az Rpt2 ATPase kapuzza, és mind a szubsztrát bejutását, mind a termék felszabadulását szabályozza.  (angol)  // Molecular Cell. - 2001. - június ( 7. köt. , 6. sz.). - P. 1143-1152 . — PMID 11430818 .
  35. ↑ Rabl J. , Smith DM , Yu Y. , Chang SC , Goldberg AL , Cheng Y. Kapunyitás mechanizmusa a 20S proteaszómában a proteaszómális ATPázok által.  (angol)  // Molecular Cell. - 2008. - május 9. ( 30. évf. , 3. sz.). - P. 360-368 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.004 . — PMID 18471981 .
  36. ↑ Förster A. , ​​Masters EI , Whitby FG , Robinson H. , Hill CP A proteaszóma-11S aktivátor komplex 1.9 A szerkezete és a proteaszóma-PAN/PA700 kölcsönhatások következményei.  (angol)  // Molecular Cell. - 2005. - május 27. ( 18. évf. , 5. sz.). - 589-599 . o . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.016 . — PMID 15916965 .
  37. ↑ Witt S. , Kwon YD , Sharon M. , Felderer K. , Beuttler M. , Robinson CV , Baumeister W. , Jap BK A proteaszóma összeállítás aktiválja az aktív helyszíni éréshez szükséges kapcsolót.  (angol)  // Szerkezet (London, Anglia: 1993). - 2006. - július ( 14. évf. , 7. sz.). - P. 1179-1188 . - doi : 10.1016/j.str.2006.05.019 . — PMID 16843899 .
  38. ↑ Krüger E. , Kloetzel PM , Enenkel C. 20S proteaszóma biogenezis.  (angol)  // Biochimie. - 2001. - március ( 83. évf. , 3-4. sz. ). - P. 289-293 . — PMID 11295488 .
  39. ↑ Murata S. , Yashiroda H. , Tanaka K. A proteaszóma összeállítás molekuláris mechanizmusai.  (angol)  // Nature Reviews. Molekuláris sejtbiológia. - 2009. - február ( 10. évf. , 2. sz.). - 104-115 . o . doi : 10.1038 / nrm2630 . — PMID 19165213 .
  40. ↑ Sakata E. , Stengel F. , Fukunaga K. , Zhou M. , Saeki Y. , Förster F. , Baumeister W. , Tanaka K. , Robinson CV Az Ubp6 katalitikus aktivitása fokozza a proteaszómális szabályozó részecske érését.  (angol)  // Molecular Cell. - 2011. - június 10. ( 42. évf. , 5. sz.). - P. 637-649 . - doi : 10.1016/j.molcel.2011.04.021 . — PMID 21658604 .
  41. ↑ Fukunaga K. , Kudo T. , Toh-e A. , Tanaka K. , Saeki Y. Saccharomyces cerevisiae proteaszóma fedél összeszerelési útvonalának feldarabolása.  (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. - 2010. - június 11. ( 396. évf . , 4. sz.). - P. 1048-1053 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2010.05.061 . — PMID 20471955 .
  42. ↑ Haas AL , Warms JV , Hershko A. , Rose IA Ubiquitin-aktiváló enzim. Mechanizmus és szerep a fehérje-ubiquitin konjugációban.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1982. - március 10. ( 257. évf . , 5. sz.). - P. 2543-2548 . — PMID 6277905 .
  43. ↑ Risseeuw EP , Daskalchuk TE , Banks TW , Liu E. , Cotelesage J. , Hellmann H. , Estelle M. , Somers DE , Crosby WL Az Arabidopsis SCF ubiquitin E3 ligáz alegységeinek fehérje interakciós elemzése.  (angol)  // The Plant Journal : For Cell and Molecular Biology. - 2003. - június ( 34. évf. , 6. sz.). - P. 753-767 . — PMID 12795696 .
  44. ↑ Thrower J.S. , Hoffman L. , Rechsteiner M. , Pickart C.M. A poliubiquitin proteolitikus jel felismerése.  (angol)  // The EMBO Journal. - 2000. - január 4. ( 19. évf. , 1. sz.). - P. 94-102 . - doi : 10.1093/emboj/19.1.94 . — PMID 10619848 .
  45. ↑ Elsasser S. , Finley D. Mindenütt jelenlévő szubsztrátok szállítása fehérjebontó gépekre.  (angol)  // Nature Cell Biology. - 2005. - augusztus ( 7. évf. , 8. sz.). - P. 742-749 . - doi : 10.1038/ncb0805-742 . — PMID 16056265 .
  46. ↑ Sadanandom A. , Bailey M. , Ewan R. , Lee J. , Nelis S. The ubiquitin-proteasome system: central modifier of plant signaling.  (angol)  // Az új fitológus. - 2012. - október ( 196. évf. , 1. sz.). - P. 13-28 . - doi : 10.1111/j.1469-8137.2012.04266.x . — PMID 22897362 .
  47. ↑ Sharp PM , Li WH Ubiquitin gének, mint a tandem ismétlődések összehangolt fejlődésének paradigmája.  (angol)  // Journal Of Molecular Evolution. - 1987. - 1. évf. 25 , sz. 1 . - P. 58-64 . — PMID 3041010 .
  48. ↑ Pickart CM , Fushman D. Polyubiquitin láncok: polimer fehérje jelek.  (angol)  // Current Opinion In Chemical Biology. - 2004. - December ( 8. évf. , 6. sz.). - P. 610-616 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2004.09.009 . — PMID 15556404 .
  49. ↑ Pickart CM Ubiquitin láncban.  (angol)  // Trends In Biochemical Sciences. - 2000. - november ( 25. évf. , 11. sz.). - P. 544-548 . — PMID 11084366 .
  50. ↑ Zhu Q. , Wani G. , Wang QE , El-mahdy M. , Snapka RM , Wani AA A proteaszóma általi deubiquitinációt a proteolízishez in vivo történő szubsztrát transzlokációval koordinálják.  (angol)  // Kísérleti sejtkutatás. - 2005. - július 15. ( 307. évf . , 2. sz.). - P. 436-451 . - doi : 10.1016/j.yexcr.2005.03.031 . — PMID 15950624 .
  51. ↑ Wenzel T. , Baumeister W. Konformációs korlátok a 20S proteaszóma általi fehérjebontásban.  (angol)  // Nature Structural Biology. - 1995. - március ( 2. köt . 3. sz .). - P. 199-204 . — PMID 7773788 .
  52. ↑ Inobe T. , Fishbain S. , Prakash S. , Matouschek A. A kétkomponensű proteaszóma degron geometriájának meghatározása.  (angol)  // Nature Chemical Biology. - 2011. - március ( 7. évf . 3. sz .). - 161-167 . o . - doi : 10.1038/nchembio.521 . — PMID 21278740 .
  53. ↑ van der Lee R. , Lang B. , Kruse K. , Gsponer J. , Sánchez de Groot N. , Huynen MA , Matouschek A. , Fuxreiter M. , Babu MM A belsőleg rendezetlen szegmensek befolyásolják a fehérje felezési idejét a sejtben és az evolúció során.  (angol)  // Cell Reports. - 2014. - szeptember 25. ( 8. köt . 6. sz .). - P. 1832-1844 . - doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.055 . — PMID 25220455 .
  54. ↑ Smith DM , Benaroudj N. , Goldberg A. Proteaszómák és a hozzájuk tartozó ATPázok: destruktív kombináció.  (angol)  // Journal of Structural Biology. - 2006. - október ( 156. évf. , 1. sz.). - 72-83 . o . - doi : 10.1016/j.jsb.2006.04.012 . — PMID 16919475 .
  55. ↑ Hoyt MA , Zich J. , Takeuchi J. , Zhang M. , Govaerts C. , Coffino P. A glicin-alanin ismétlődései rontják a proteaszóma általi megfelelő szubsztrát kibontakozását.  (angol)  // The EMBO Journal. - 2006. - április 19. ( 25. évf. , 8. sz.). - P. 1720-1729 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601058 . — PMID 16601692 .
  56. ↑ Zhang M. , Coffino P. Az Epstein-Barr vírus által kódolt nukleáris antigén 1 fehérje ismétlődő szekvenciája megszakítja a proteaszóma szubsztrát feldolgozását.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2004. - március 5. ( 279. évf. , 10. sz.). - P. 8635-8641 . - doi : 10.1074/jbc.M310449200 . — PMID 14688254 .
  57. ↑ Voges D. , Zwickl P. , Baumeister W. A 26S proteaszóma: irányított proteolízisre tervezett molekuláris gép.  (angol)  // Annual Review Of Biochemistry. - 1999. - 1. évf. 68 . - P. 1015-1068 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.1015 . — PMID 10872471 .
  58. ↑ 1 2 Repce M. , Jentsch S. Harapás : proteaszómális fehérjefeldolgozás.  (angol)  // Nature Cell Biology. - 2002. - május ( 4. köt. , 5. sz.). - 113-116 . o . - doi : 10.1038/ncb0502-e113 . — PMID 11988749 .
  59. ↑ Rape M. , Jentsch S. Productive RUPture: transzkripciós faktorok aktiválása proteaszómális feldolgozással.  (angol)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2004. - november 29. ( 1695. évf . , 1-3. sz. ). - P. 209-213 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.022 . — PMID 15571816 .
  60. ↑ Asher G. , Reuven N. , Shaul Y. 20S proteaszómák és fehérje degradáció "alapértelmezés szerint".  (angol)  // BioEssays : News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology. - 2006. - augusztus ( 28. évf. , 8. sz.). - P. 844-849 . doi : 10.1002 / bies.20447 . — PMID 16927316 .
  61. ↑ Zhang M. , Pickart CM , Coffino P. Az ornitin-dekarboxiláz, az ubiquitin-független szubsztrát proteaszóma felismerésének meghatározói.  (angol)  // The EMBO Journal. - 2003. - április 1. ( 22. évf. , 7. sz.). - P. 1488-1496 . - doi : 10.1093/emboj/cdg158 . — PMID 12660156 .
  62. ↑ Asher G. , Shaul Y. p53 proteaszóma degradáció: a poli-ubiquitináció nem a teljes történet.  (angol)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2005. - augusztus ( 4. köt . 8. sz .). - P. 1015-1018 . - doi : 10.4161/cc.4.8.1900 . — PMID 16082197 .
  63. ↑ 1 2 Shringarpure R. , Grune T. , Mehlhase J. , Davies KJ Az ubiquitin konjugáció nem szükséges az oxidált fehérjék proteaszóma általi lebontásához.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2003. - január 3. ( 278. évf . , 1. sz.). - P. 311-318 . - doi : 10.1074/jbc.M206279200 . — PMID 12401807 .
  64. ↑ 1 2 3 Gille C. , Goede A. , Schlöetelburg C. , Preissner R. , Kloetzel PM , Göbel UB , Frömmel C. A proteaszóma szekvenciák átfogó nézete: implikációk a proteaszóma evolúciójára.  (angol)  // Journal Of Molecular Biology. - 2003. - március 7. ( 326. évf . , 5. sz.). - P. 1437-1448 . — PMID 12595256 .
  65. ↑ Bochtler M. , Ditzel L. , Groll M. , Hartmann C. , Huber R. A proteaszóma.  (angol)  // Annual Review Of Biophysics and Biomolecular Structure. - 1999. - 1. évf. 28 . - P. 295-317 . - doi : 10.1146/annurev.biophys.28.1.295 . — PMID 10410804 .
  66. ↑ Chesnel F. , Bazile F. , Pascal A. , Kubiak JZ A Cyclin B disszociációja a CDK1-ről megelőzi annak lebomlását az MPF inaktiválásakor Xenopus laevis embriók mitotikus kivonataiban.  (angol)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. - augusztus ( 5. évf. , 15. sz.). - P. 1687-1698 . - doi : 10.4161/cc.5.15.3123 . — PMID 16921258 .
  67. ↑ Havens CG , Ho A. , Yoshioka N. , Dowdy SF A késői G1/S fázisátalakulás és az APC Cdh1 szabályozása reaktív oxigénfajokkal.  (angol)  // Molekuláris és sejtbiológia. - 2006. - június ( 26. évf. , 12. sz.). - P. 4701-4711 . - doi : 10.1128/MCB.00303-06 . — PMID 16738333 .
  68. ↑ Bashir T. , Dorrello N.V. , Amador V. , Guardavaccaro D. , Pagano M. Az SCF(Skp2-Cks1) ubiquitin ligáz szabályozása az APC/C(Cdh1) ubiquitin ligázzal.  (angol)  // Természet. - 2004. - március 11. ( 428. évf. , 6979. sz.). - 190-193 . o . - doi : 10.1038/nature02330 . — PMID 15014502 .
  69. ↑ Higashitsuji H. , Liu Y. , Mayer RJ , Fujita J. Az onkoprotein gankyrin negatívan szabályozza mind a p53-at, mind az RB-t azáltal, hogy fokozza a proteaszóma degradációt.  (angol)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2005. - október ( 4. köt. , 10. sz.). - P. 1335-1337 . - doi : 10.4161/cc.4.10.2107 . — PMID 16177571 .
  70. ↑ Dharmasiri S. , Estelle M. A szabályozott fehérje degradáció szerepe az auxinválaszban.  (angol)  // Plant Molecular Biology. - 2002. - június ( 49. évf. , 3-4. sz. ). - P. 401-409 . — PMID 12036263 .
  71. ↑ Weijers D. , Benkova E. , Jäger KE , Schlereth A. , Hamann T. , Kientz M. , Wilmoth JC , Reed JW , Jürgens G. Developmental specificity of auxin response by pairs of ARF and Aux/IAA transzkripciós szabályozók.  (angol)  // The EMBO Journal. - 2005. - május 18. ( 24. évf. , 10. sz.). - P. 1874-1885 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600659 . — PMID 15889151 .
  72. ↑ Haas AL , Baboshina O. , Williams B. , Schwartz LM Az ubiquitin konjugációs útvonal koordinált indukciója kíséri a rovarok vázizomzatának fejlődésileg programozott halálát.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1995. - április 21. ( 270. évf. , 16. sz.). - P. 9407-9412 . — PMID 7721865 .
  73. ↑ Schwartz LM , Myer A. , ​​Kosz L. , Engelstein M. , Maier C. Polyubiquitin génexpresszió aktiválása fejlődésileg programozott sejthalál során.  (angol)  // Neuron. - 1990. - október ( 5. évf. , 4. sz.). - P. 411-419 . — PMID 2169771 .
  74. ↑ Löw P. , Bussell K. , Dawson SP , Billett MA , Mayer RJ , Reynolds SE A 26S proteaszóma ATPáz alegységének (MS73) expressziója olyan izmokban, amelyek fejlődésileg programozott sejthalálon mennek keresztül, és ennek szabályozása ekdiszteroid hormonokkal a Manduca sexy rovarban .  (angol)  // FEBS Letters. - 1997. - január 6. ( 400. évf. , 3. sz.). - 345-349 . — PMID 9009228 .
  75. ↑ Pitzer F. , Dantes A. , Fuchs T. , Baumeister W. , Amsterdam A. Proteaszómák eltávolítása a sejtmagból és felhalmozódásuk apoptotikus foltokban programozott sejthalál során.  (angol)  // FEBS Letters. - 1996. - szeptember 23. ( 394. évf . , 1. sz.). - P. 47-50 . — PMID 8925925 .
  76. ↑ 1 2 Adams J. , Palombella VJ , Sausville EA , Johnson J. , Destree A. , Lazarus DD , Maas J. , Pien CS , Prakash S. , Elliott PJ Proteaszóma inhibitorok: a potens és hatékony daganatellenes szerek új osztálya.  (angol)  // Rákkutatás. - 1999. - június 1. ( 59. évf. , 11. sz.). - P. 2615-2622 . — PMID 10363983 .
  77. ↑ Orlowski RZ Az ubiquitin-proteaszóma útvonal szerepe az apoptózisban.  (angol)  // Sejthalál és differenciálódás. - 1999. - április ( 6. köt. , 4. sz.). - P. 303-313 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4400505 . — PMID 10381632 .
  78. ↑ Garrido C. , Brunet M. , Didelot C. , Zermati Y. , Schmitt E. , Kroemer G. Heat shock proteins 27 and 70: anti-apoptotic proteins with tumorigenic properties.  (angol)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. - november ( 5. évf. , 22. sz.). - P. 2592-2601 . - doi : 10.4161/cc.5.22.3448 . — PMID 17106261 .
  79. ↑ Park SH , Bolender N. , Eisele F. , Kostova Z. , Takeuchi J. , Coffino P. , Wolf DH . A citoplazmatikus Hsp70 chaperone gépezet hibásan hajtogatott és endoplazmatikus retikulum-import-inkompetent fehérjéket vizsgál az ubiquitin-proteasome rendszeren keresztüli lebomláshoz.  (angol)  // A sejt molekuláris biológiája. - 2007. - január ( 18. évf. , 1. sz.). - 153-165 . o . - doi : 10.1091/mbc.e06-04-0338 . — PMID 17065559 .
  80. ↑ Bader N. , Grune T. Fehérjeoxidáció és proteolízis.  (angol)  // Biológiai kémia. - 2006. - október ( 387. évf . , 10-11. sz. ). - P. 1351-1355 . - doi : 10.1515/BC.2006.169 . — PMID 17081106 .
  81. ↑ Davies KJ Az oxidált fehérjék lebontása a 20S proteaszómával.  (angol)  // Biochimie. - 2001. - március ( 83. évf. , 3-4. sz. ). - P. 301-310 . — PMID 11295490 .
  82. ↑ Murata S. , Sasaki K. , Kishimoto T. , Niwa S. , Hayashi H. , Takahama Y. , Tanaka K. A CD8+ T sejt fejlődésének szabályozása csecsemőmirigy-specifikus proteaszómákkal.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2007. - június 1. ( 316. évf. , 5829. sz.). - P. 1349-1353 . - doi : 10.1126/tudomány.1141915 . — PMID 17540904 .
  83. ↑ Cascio P. , Hilton C. , Kisselev AF , Rock KL , Goldberg AL 26S proteaszómák és immunproteaszómák főként egy antigén peptid N-hosszabbított változatát állítják elő.  (angol)  // The EMBO Journal. - 2001. - május 15. ( 20. évf. , 10. sz.). - P. 2357-2366 . - doi : 10.1093/emboj/20.10.2357 . — PMID 11350924 .
  84. ↑ Mallery DL , McEwan WA , Bidgood SR , Towers GJ , Johnson CM , James LC Az antitestek a háromoldalú motívumot tartalmazó 21-en (TRIM21) keresztül közvetítik az intracelluláris immunitást.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2010. - november 16. ( 107. évf. , 46. sz.). - P. 19985-19990 . - doi : 10.1073/pnas.1014074107 . — PMID 21045130 .
  85. ↑ Fenteany G. , Standaert RF , Lane WS , Choi S. , Corey EJ , Schreiber SL Proteaszóma aktivitások gátlása és alegység-specifikus amino-terminális treonin módosítás laktacisztinnel.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 1995. - május 5. ( 268. évf. , 5211. sz.). - P. 726-731 . — PMID 7732382 .
  86. ↑ Az FDA jóváhagyta a Velcade-ot mielóma multiplex kezelésére . Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (2003. május 13.). Letöltve: 2018. november 23. Az eredetiből archiválva : 2007. február 19.
  87. ↑ Fisher RI , Bernstein SH , Kahl BS , Djulbegovic B. , Robertson MJ , de Vos S. , Epner E. , Krishnan A. , Leonard JP , Lonial S. , Stadtmauer EA , O'Connor OA , Shi H. , Boral AL , Goy A. Bortezomib multicentrikus fázis II vizsgálata kiújult vagy refrakter köpenysejtes limfómában szenvedő betegeknél.  (angol)  // Journal Of Clinical Oncology : Az American Society Of Clinical Oncology hivatalos lapja. - 2006. - október 20. ( 24. évf. , 30. sz.). - P. 4867-4874 . - doi : 10.1200/JCO.2006.07.9665 . — PMID 17001068 .
  88. ↑ Jakob C. , Egerer K. , Liebisch P. , Türkmen S. , Zavrski I. , Kuckelkorn U. , Heider U. , Kaiser M. , Fleissner C. , Sterz J. , Kleeberg L. , Feist E. , Burmester GR , Kloetzel PM , Sezer O. A keringő proteaszóma szintek független prognosztikai tényező a túlélés szempontjából myeloma multiplexben.  (angol)  // Blood. - 2007. - március 1. ( 109. évf. , 5. sz.). - P. 2100-2105 . - doi : 10.1182/blood-2006-04-016360 . — PMID 17095627 .
  89. ↑ Shah SA , Potter MW , McDade TP , Ricciardi R. , Perugini RA , Elliott PJ , Adams J. , Callery MP 26S proteaszóma gátlás apoptózist indukál és korlátozza a humán hasnyálmirigyrák növekedését.  (angol)  // Journal Of Cellular Biochemistry. - 2001. - április 2. ( 82. évf. , 1. sz.). - 110-122 . o . doi : 10.1002 / jcb.1150 . — PMID 11400168 .
  90. ↑ Nawrocki ST , Sweeney-Gotsch B. , Takamori R. , McConkey DJ A proteaszóma inhibitor bortezomib fokozza a docetaxel aktivitását ortotopikus humán hasnyálmirigytumor xenograftokban.  (angol)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - január ( 3. köt . 1. sz .). - P. 59-70 . — PMID 14749476 .
  91. ↑ Schenkein D. Proteaszóma inhibitorok a B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésében.  (angol)  // Klinikai limfóma. - 2002. - június ( 3. köt. , 1. sz.). - P. 49-55 . — PMID 12141956 .
  92. ↑ O'Connor OA , Wright J. , Moskowitz C. , Muzzy J. , MacGregor-Cortelli B. , Stubblefield M. , Straus D. , Portlock C. , Hamlin P. , Choi E. , Dumetrescu O. , Esseltine D. . , Trehu E. , Adams J. , Schenkein D. , Zelenetz AD II. fázisú klinikai tapasztalata az új proteaszóma inhibitor bortezomibbal indolens non-Hodgkin limfómában és köpenysejtes limfómában szenvedő betegeknél.  (angol)  // Journal Of Clinical Oncology : Az American Society Of Clinical Oncology hivatalos lapja. - 2005. - február 1. ( 23. évf. , 4. sz.). - P. 676-684 . - doi : 10.1200/JCO.2005.02.050 . — PMID 15613699 .
  93. ↑ Messinger YH , Gaynon PS , Sposto R. , van der Giessen J. , Eckroth E. , Malvar J. , Bostrom B.C. , Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Consortium. A kemoterápiával kombinált bortezomib rendkívül aktív előrehaladott B-prekurzor akut limfoblasztos leukémiában: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study.  (angol)  // Blood. - 2012. - július 12. ( 120. évf. , 2. sz.). - P. 285-290 . - doi : 10.1182/blood-2012-04-418640 . — PMID 22653976 .
  94. ↑ Lambrou GI , Papadimitriou L. , Chrousos GP , Vlahopoulos SA A glükokortikoidok és a proteaszóma inhibitorok hatása a leukémiás limfoblasztokra: többszörös, változatos jelek konvergálnak néhány kulcsfontosságú downstream szabályozón.  (angol)  // Molekuláris és celluláris endokrinológia. - 2012. - április 4. ( 351. évf . , 2. sz.). - P. 142-151 . - doi : 10.1016/j.mce.2012.01.003 . — PMID 22273806 .
  95. ↑ Schmidtke G. , Holzhütter HG , Bogyo M. , Kairies N. , Groll M. , de Giuli R. , Emch S. , Groettrup M. How an inhibitor of the HIV-I protease modulates proteasome activity.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - december 10. ( 274. évf . , 50. sz.). - P. 35734-35740 . — PMID 10585454 .
  96. ↑ Laurent N. , de Boüard S. , Guillamo JS , Christov C. , Zini R. , Jouault H. , Andre P. , Lotteau V. , Peschanski M. A proteaszóma inhibitor ritonavir hatása a glióma növekedésére in vitro és in vivo .  (angol)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - február ( 3. köt . 2. sz .). - 129-136 . o . — PMID 14985453 .
  97. ↑ Zollner TM , Podda M. , Pien C. , Elliott PJ , Kaufmann R. , Boehncke WH A proteaszóma gátlása csökkenti a szuperantigén által közvetített T-sejt aktivációt és a pikkelysömör súlyosságát SCID-hu modellben.  (angol)  // The Journal Of Clinical Investigation. - 2002. - március ( 109. évf. , 5. sz.). - P. 671-679 . doi : 10.1172 / JCI12736 . — PMID 11877475 .
  98. ↑ Elliott PJ , Pien CS , McCormack TA , Chapman ID , Adams J. Proteaszóma gátlás: Egy új mechanizmus az asztma elleni küzdelemben.  (angol)  // The Journal Of Allergy And Clinical Immunology. - 1999. - augusztus ( 104. köt. , 2. szám, 1. pont). - P. 294-300 . — PMID 10452747 .
  99. ↑ Verdoes M. , Florea BI , Menendez-Benito V. , Maynard CJ , Witte MD , van der Linden WA , van den Nieuwendijk AM , Hofmann T. , Berkers CR , van Leeuwen FW , Groothuis TA , Leeuwen MA , Ovaahburg , Neefjes JJ , Filippov DV , van der Marel GA , Dantuma NP , Overkleeft HS Fluoreszcens széles spektrumú proteaszóma inhibitor proteaszómák in vitro és in vivo jelölésére.  (angol)  // Kémia és biológia. - 2006. - november ( 13. évf. , 11. sz.). - P. 1217-1226 . - doi : 10.1016/j.chembiol.2006.09.013 . — PMID 17114003 .
  100. ↑ Egerer K. , Kuckelkorn U. , Rudolph PE , Rückert JC , Dörner T. , Burmester GR , Kloetzel PM , Feist E. A keringő proteaszómák a sejtkárosodás és az immunológiai aktivitás markerei autoimmun betegségekben.  (angol)  // The Journal Of Rheumatology. - 2002. - október ( 29. évf. , 10. sz.). - P. 2045-2052 . — PMID 12375310 .
  101. ↑ Sulistio YA , Heese K. The Ubiquitin-Proteasome System and Molecular Chaperone Deregulation in Alzheimer Disease.  (angol)  // Molekuláris Neurobiológia. - 2016. - március ( 53. évf. , 2. sz.). - P. 905-931 . - doi : 10.1007/s12035-014-9063-4 . — PMID 25561438 .
  102. ↑ Ortega Z. , Lucas JJ . Ubiquitin-proteasoma rendszer érintettsége Huntington-kórban.  (angol)  // Frontiers In Molecular Neuroscience. - 2014. - Kt. 7 . - 77-77 . o . - doi : 10.3389/fnmol.2014.00077 . — PMID 25324717 .
  103. ↑ Sandri M. , Robbins J. Proteotoxicity: an underappreciated pathology in cardiac disease.  (angol)  // Journal Of Molecular And Cellular Cardiology. - 2014. - június ( 71. köt. ). - P. 3-10 . - doi : 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015 . — PMID 24380730 .
  104. ↑ Drews O. , Taegtmeyer H. Az ubiquitin-proteaszóma rendszer megcélzása szívbetegségben: az új terápiás stratégiák alapja.  (angol)  // Antioxidants & Redox Signaling. - 2014. - december 10. ( 21. évf. , 17. sz.). - P. 2322-2343 . doi : 10.1089 / ars.2013.5823 . — PMID 25133688 .
  105. ↑ Wang ZV , Hill JA Protein minőség-ellenőrzés és anyagcsere: kétirányú kontroll a szívben.  (angol)  // Sejtanyagcsere. - 2015. - február 3. ( 21. évf. , 2. sz.). - P. 215-226 . - doi : 10.1016/j.cmet.2015.01.016 . — PMID 25651176 .
  106. ↑ 1 2 Karin M. , Delhase M. The I kappa B kinase (IKK) and NF-kappa B: key elements of proinflammator signaling.  (angol)  // Seminars In Immunology. - 2000. - február ( 12. évf. , 1. sz.). - 85-98 . o . - doi : 10.1006/smim.2000.0210 . — PMID 10723801 .
  107. ↑ Ermolaeva MA , Dakhovnik A. , Schumacher B. Minőségellenőrzési mechanizmusok celluláris és szisztémás DNS-károsodási válaszokban.  (angol)  // Aging Research Reviews. - 2015. - szeptember ( 23. évf . , Pt A. sz.). - P. 3-11 . - doi : 10.1016/j.arr.2014.12.009 . — PMID 25560147 .
  108. ↑ 1 2 3 Lehman NL Az ubiquitin proteaszóma rendszer a neuropatológiában.  (angol)  // Acta Neuropathologica. - 2009. - szeptember ( 118. évf. , 3. sz.). - P. 329-347 . - doi : 10.1007/s00401-009-0560-x . — PMID 19597829 .
  109. ↑ Checler F. , da Costa CA , Ancolio K. , Chevallier N. , Lopez-Perez E. , Marambaud P. A proteaszóma szerepe az Alzheimer-kórban.  (angol)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2000. - július 26. ( 1502. évf . , 1. sz.). - 133-138 . o . — PMID 10899438 .
  110. ↑ 1 2 Chung KK , Dawson VL , Dawson TM Az ubiquitin-proteaszomális útvonal szerepe Parkinson-kórban és más neurodegeneratív rendellenességekben.  (angol)  // Trends In Neurosciences. - 2001. - november ( 24. köt. , 11. sz. melléklet ). - 7-14 . o . — PMID 11881748 .
  111. ↑ 1 2 Ikeda K. , Akiyama H. , Arai T. , Ueno H. , Tsuchiya K. , Kosaka K. Pick-kór és demenciával járó amyotrophiás laterális szklerózis morfometriai újraértékelése.  (angol)  // Acta Neuropathologica. - 2002. - július ( 104. évf. , 1. sz.). - P. 21-28 . - doi : 10.1007/s00401-001-0513-5 . — PMID 12070660 .
  112. ↑ Manaka H. , Kato T. , Kurita K. , Katagiri T. , Shikama Y. , Kujirai K. , Kawanami T. , Suzuki Y. , Nihei K. , Sasaki H. A cerebrospinális folyadék ubiquitin jelentős növekedése Creutzfeldt-Jakobban betegség.  (angol)  // Neuroscience Letters. - 1992. - május 11. ( 139. évf. , 1. sz.). - 47-49 . — PMID 1328965 .
  113. ↑ Mayer RJ A neurodegenerációtól a neurohomeosztázisig: az ubiquitin szerepe.  (angol)  // Drug News & Perspectives. - 2003. - március ( 16. évf. , 2. sz.). - 103-108 . o . — PMID 12792671 .
  114. ↑ Mathews KD , Moore SA Végtag-öv izomdystrophia.  (angol)  // Current Neurology and Neuroscience Reports. - 2003. - január ( 3. köt . 1. sz .). - 78-85 . o . — PMID 12507416 .
  115. ↑ McNaught KS , Jackson T , JnoBaptiste R , Kapustin A , Olanow CW Proteasomális diszfunkció sporadikus Parkinson-kórban.  (angol)  // Neurológia. - 2006. - május 23. ( 66. kötet , 10. sz., 4. melléklet ). - 37-49 . — PMID 16717251 .
  116. ↑ Sharma N. , Brandis KA , Herrera SK , Johnson BE , Vaidya T. , Shrestha R. , Debburman SK alfa-synuclein bimbózó élesztőmodell: toxicitás, amelyet károsodott proteaszóma és oxidatív stressz fokoz.  (angol)  // Journal Of Molecular Neuroscience : MN. - 2006. - Vol. 28 , sz. 2 . - 161-178 . o . - doi : 10.1385/JMN:28:2:161 . — PMID 16679556 .
  117. ↑ Calise J. , Powell S. R. Az ubiquitin proteaszóma rendszer és a myocardialis ischaemia.  (angol)  // American Journal Of Physiology. Szív- és keringési fiziológia. - 2013. - február 1. ( 304. évf. , 3. sz.). - 337-349 . - doi : 10.1152/ajpheart.00604.2012 . — PMID 23220331 .
  118. ↑ Predmore JM , Wang P. , Davis F. , Bartolone S. , Westfall MV , Dyke DB , Pagani F. , Powell SR , Day SM Ubiquitin proteaszóma diszfunkció humán hipertrófiás és dilatált kardiomiopátiákban.  (angol)  // Forgalom. - 2010. - március 2. ( 121. évf. , 8. sz.). - P. 997-1004 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557 . — PMID 20159828 .
  119. ↑ Powell S.R. Az ubiquitin-proteaszóma rendszer a szívfiziológiában és -patológiában.  (angol)  // American Journal Of Physiology. Szív- és keringési fiziológia. - 2006. - július ( 291. évf . , 1. sz.). - P. 1-19 . - doi : 10.1152/ajpheart.00062.2006 . — PMID 16501026 .
  120. ↑ Adams J. A proteaszóma gátlás lehetősége a rák kezelésében.  (angol)  // Drug Discovery Today. - 2003. - április 1. ( 8. köt . 7. sz .). - P. 307-315 . — PMID 12654543 .
  121. ↑ Ben-Neriah Y. Az ubikvitináció szabályozó funkciói az immunrendszerben.  (angol)  // Természet Immunológia. - 2002. - január ( 3. köt . 1. sz .). - P. 20-26 . - doi : 10.1038/ni0102-20 . — PMID 11753406 .

Linkek

  Ugrás a Wikidata elemre  Szótárak és enciklopédiák
Bibliográfiai katalógusokban
  eukarióta sejtszervecskék _
endomembrán rendszer
citoszkeleton
endoszimbionták
Egyéb belső organellumok
Külső organellumok