Az indol alkaloidok az alkaloidok egy osztálya , amelyek szerkezetükben az indol vagy származékai magját tartalmazzák [1] . Az alkaloidok egyik legtöbb osztálya (az izokinolin mellett ). Több mint 4100 indol-alkaloid ismeretes [2] . Az indol alkaloidok jelentős része izoprenoid szerkezeti elemeket is tartalmaz. Számos indol alkaloid fiziológiai aktivitással rendelkezik, néhányukat a gyógyászatban használják. Az indolalkaloidok biogenetikai prekurzora a triptofán aminosav [1] .
Az emberiség már régóta ismeri egyes indolalkaloidok hatását. Az aztékok az ókorban a Psilocybe nemhez tartozó hallucinogén gombákat használták, amelyek a pszilocibin és a pszilocin alkaloidjait tartalmazták . A rezerpint tartalmazó Rauwolfia szerpentin már Kr.e. 1000-ben. e. Indiában gyógyszerként használják . Az ibogain tartalmú iboga gyökereit Afrika népei központi idegrendszeri stimulánsként használták . A nigériai népek a fizosztigmát használták a bűntudat megállapítására : a vádlottnak tinktúrát adtak a magjából, ami után, ha hányással jött ki , jogos volt, ellenkező esetben szív- és légúti bénulásban halt meg . A fizosztigma hatóanyaga a fizosztigmin (ezerin) [3] .
Az anyarozs gabonafélék ókorban és a középkorban bekövetkezett veresége ismételten ergotizmus járványokhoz vezetett . Az anyarozs és az ergotizmus kapcsolatát csak 1717-ben állapították meg, az ergot egyik fő hatóanyagát, az alkaloid ergotamint pedig 1918-ban izolálták [4].
Az első izolált indol alkaloidot, a sztrichnint Pelletier és Cavant izolálta 1818-ban a Strychnos ( lat. Strychnos ) nemzetséghez tartozó növényekből . A sztrichnin helyes szerkezeti képletét csak 1947-ben határozták meg, bár az indolmag jelenlétét a sztrichnin szerkezetében valamivel korábban megállapították [5] [6] .
Magát az indolt először a Bayer szerezte be 1866-ban az indigó hasítása során [7] .
A bioszintézis útjaitól függően megkülönböztetünk nem izoprenoid és izoprenoid indol alkaloidokat. Ez utóbbiak közé tartoznak az élő szervezetek által dimetil -allil- pirofoszfátból ( DMAPP ) és/vagy izopentenil - pirofoszfátból ( IPP) szintetizált terpenoid építőelemek [8 ] :
Vannak tisztán szerkezeti osztályozások is, amelyek az alkaloidmolekulák szénvázában való jelenlétén alapulnak: karbazol , β-karbolin stb. [9]
Ezen kívül mintegy 200 dimer indol-alkaloid (bizindol-alkaloid) ismert, amelyek molekulái két indolmagot tartalmaznak [10] .
Az ismert nem izoprenoid indol alkaloidok száma kicsi az ismert indol alkaloidok teljes számához képest [1] .
Az indol egyik legegyszerűbb és egyben elterjedt természetes származéka a biogén aminok , a triptamin és az 5-hidroxi-triptamin ( szerotonin ) [11] . Bár az alkaloidoknak való tulajdonításuk nem általánosan elfogadott [12] , mindkét vegyület megtalálható mind a növény- , mind az állatvilágban [ 13] . A triptamin váz az indolalkaloidok túlnyomó többségének szerkezetében szerepel [14] .
Az N,N-dimetiltriptamin ( DMT ), a pszilocin és foszforilált származéka , a pszilocibin szintén a legegyszerűbb triptamin-származékok közé tartozik [13] .
Egyes egyszerű indol alkaloidok nem tartalmazzák a triptamin szerkezeti elemet, különösen a gramin és a glikozolin (ez utóbbi a karbazol származéka ) [15] .
A β-karbolin alkaloidok elterjedtsége összefügg azzal, hogy a β-karbolin mag könnyen képződött triptaminból az intramolekuláris Mannich-reakció során . A β-karbolin egyszerű (nem izoprenoid) származékai közé tartozik például a harmine , a harmaline és a harmane [16] , valamint egy kicsit bonyolultabb kantinonszerkezet [17] .
A harmalint először Göbel izolálta 1841-ben, a harminet Fritsche 1847-ben [18]
A pirroloindol-alkaloidok a triptamin-származékok viszonylag kis csoportja, amely a 3-as indolmag metilezésével, majd a 2-es pozícióban lévő szénatommal szembeni nukleofil támadás során keletkezik , az etil-amin-csoport gyűrűvé zárásával. E csoport tipikus képviselője a fizosztigmin (eserin) [19] .
A fizosztigmint Jobst és Hesse fedezte fel 1864-ben [20]
Az izoprenoid indol alkaloidok közé tartoznak a triptofán vagy triptamin maradékok, valamint a dimetil-allil-pirofoszfátból ( Dimetilallil-pirofoszfát ) és az izopentenil - pirofoszfátból ( Izopentenil- pirofoszfát ) származó izoprenoid szerkezeti elemek [1] .
Az ergot-alkaloidok (ergoalkaloidok, eng. Ergot alkaloids ) a hemiterpenoid indol-alkaloidok egy osztálya, amelyek a lizergsavhoz kapcsolódnak, amely viszont triptofán és dimetil-allil-pirofoszfát (DMAPP) többlépéses reakciója során képződik .
Sok anyarozs-alkaloid lizergsav- amid , ezek közül a legegyszerűbb az ergin (lizergamid). A bonyolultabbak két csoportra oszthatók [21] [22] :
Az 1875-ben felfedezett ergotinin és az ergotoxin (1906) később kiderült, hogy több alkaloid keveréke. Tiszta formájában az első anyarozs-alkaloidokat, az ergotamint és izomerjét, az ergotamint Stoll izolálta 1918-ban [22].
A legtöbb monoterpenoid alkaloid tartalmaz egy 9 vagy 10 szénatomos szekologaninból származó maradékot . Ennek a maradéknak a szerkezetétől függően az ilyen alkaloidokat három típusra osztják: Corynanthe típusra, Iboga típusra és Aspidosperma típusra (az ilyen alkaloidokat tartalmazó tipikus nemzetségek vagy növényfajok nevei szerint). A monoterpenoid rész szénvázait az alábbiakban az amalicin, katarantin és tabersonin alkaloidok példáján mutatjuk be. A kör azokat a szénatomokat jelöli, amelyek hiányoznak az alkaloidok molekuláiból, beleértve a C 9 terpenoid maradékot (ellentétben a C 10 -gyel ) [14] .
A Corynanthe típusú alkaloidok közé tartozik a szekologanin váz változatlan formában, az Iboga és Aspidosperma típusú alkaloidok pedig átrendezett formában [23] . A monoterpenoid indol alkaloidok néhány képviselője [5] [24] [25] :
| Típusú | Szénatomok a monoterpenoid részben | |
|---|---|---|
| C9_ _ | C 10 | |
| Corynanthe | Aimalin , akvamicin , sztrichnin , brucin | Aimalicin (raubasin), yohimbin , rezerpin , sarpagin , wobasin , mitragynine |
| Iboga | Ibogaine , ibogamin | Katarantin , voakangin |
| Aspidosperma | Eburnamine | Tabersonine , vindolin , vinkamin |
Az arisztotelészi alkaloidoknak is van egy kis csoportja (körülbelül 30 vegyület, amelyek közül a legfontosabb a peduncularin), amelyek egy olyan monoterpenoid részt (C10) tartalmaznak , amely nem a szekologaninból származik [26] .
Ismeretes, hogy több mint 200 dimer indol (bizindol) alkaloid nyerhető élő szervezetekben monomer indolbázisok dimerizációjával. A bizindol alkaloidok általában a következő reakciók során keletkeznek [27] :
Voakamine
Villalstonin
Toxiferin
A bizindol alkaloidokon kívül vannak olyan dimer alkaloidok is, amelyek egy indolmonomer más típusú alkaloidokkal való dimerizációja során keletkeznek. Ilyen például a tubulozin, amely indol és izokinolin szerkezeti elemekből áll [28] .
A nem izoprenoid indol alkaloidokban gazdag növények közül kiemelhető a harmane , harmine és harmaline tartalmú harmala ( lat. Peganum harmala ), valamint a fizosztigmint tartalmazó mérgező fizosztigma ( lat . Physostigma venenosum ) [29] . A Convolvulaceae család ( lat. Convolvulaceae ) néhány tagja , különösen a hajnali fény ( lat. Ipomoea violacea ) és a Rivea corymbosa lizergsav-származékokat tartalmaz [30] .
Indol alkaloidokat 39 családba tartozó növényekben találtak [31] . A jelentős szerkezeti sokféleség ellenére a monoterpenoid indol alkaloidok többsége három kétszikű családban található : Kutrovye ( lat. Apocynaceae ) - 73 faj [31] , különösen az Alstonia ( lat. Alstonia ), Aspidosperma ( lat. Aspidosperma ) nemzetségekben, Rauwolfia ( lat. Rauvolfia ) és Cataranthus ( lat. Catharanthus ); Rubiaceae ( lat. Rubiaceae ) - 72 faj [31] , különösen a Corinante ( lat. Corynanthe ) és a Loganiaceae ( lat . Loganiaceae ) - 40 faj [31] , különösen a Strychnos ( lat. Strychnos ) nemzetség [32 ] [33] . Indolalkaloidokban meglehetősen gazdag a hüvelyesek családja ( Fabaceae ), amelyben 63 faj tartalmaz ebbe a csoportba tartozó alkaloidokat, de itt többnyire egyszerű szerkezetűek [31] .
Az indol alkaloidokat tartalmazó gombák közül kiemelhető a Psilocybe ( lat. Psilocybe ) nemzetség, amelynek képviselői egyszerű triptamin származékokat tartalmaznak, valamint az Ergot ( lat. Claviceps ) nemzetséget, amelynek képviselői gazdagok lizergsav származékokban [29]. .
Az indol alkaloidok az állati szervezetekben is szerepet játszanak . A Bufo nemzetségbe tartozó varangyok számos fajának bőrében triptamin származékot, a bufotenint , a coloradói Bufo alvarius varangy bőrében pedig 5-MeO-DMT- t találtak [34] . A szerotonin , az emlősök fontos neurotranszmitterje , az egyszerű indol alkaloidok közé is besorolható. [35]
Harmala , β-karbolin alkaloidokat tartalmaz
A " Morning Glow " ( lat. Ipomoea violacea ) lizergsav származékokat tartalmaz
Az Alstonia macrophylla olyan alkaloidokat tartalmaz, mint a Corynanthe
A Rauwolfia szerpentin olyan alkaloidokat tartalmaz, mint a Corynanthe
A Quaranthus rosea monoterpenoid indol alkaloidokat tartalmaz
A Psilocybe cubensis pszilocint és pszilocibint tartalmaz
Az ergot lizergsav-származékokat tartalmaz
Colorado varangy ( lat. Bufo alvarius ) bufotenint és 5-MeO-DMT-t választ ki
Az összes indolalkaloid biogenetikai prekurzora a triptofán aminosav . Ezek többségénél az első lépés a triptofán dekarboxilezése triptamin képzése céljából . A dimetil -triptamin (DMT) triptaminból képződik az S-adenozil-metionin (SAM) koenzimmel történő metiláció révén . A pszilocin dimetil-triptaminból oxidáció útján képződik, és tovább foszforilálódik pszilocibinné [13] .
A szerotonin bioszintézisében a köztitermék nem a triptamin, hanem az 5-hidroxi-triptofán , amely viszont dekarboxilezve 5-hidroxi-triptamin (szerotonin) keletkezik [13] .
A β-karbolin alkaloidok bioszintézise a triptaminból és egy aldehidből (vagy ketosavból ) Schiff-bázis képződésével , majd az ezt követő intramolekuláris Mannich-reakcióval megy végbe, ahol az indolmag C 2 szénatomja nukleofilként működik . Ezt követően az aromásság helyreáll a C 2 szénatom protonjának elvesztésével . A kapott tetrahidro-β-karbolin vázat ezután egymás után dihidro-β-karbolinná és β-karbolinná oxidálják . Az egyszerű β-karbolin alkaloidok, például a harmin és a harmalin képződésében a piroszőlősav a ketosav szerepét tölti be . A monoterpenoid indol alkaloidok szintézisében a szekologanin aldehidként vesz részt . A pirroloindol alkaloidok élő szervezetekben hasonló módon szintetizálódnak [36] .
Az anyarozs-alkaloidok bioszintézise a triptofán dimetil-allil-pirofoszfáttal ( Eng. Dimethylallyl pyrophosphate ) történő alkilezésével kezdődik , míg az indolmag C 4 szénatomja nukleofil szerepet tölt be. A kapott 4-dimetil-allil-L-triptofán N-metilezésen megy keresztül. A bioszintézis további szakaszai a hanoklavin-I és az agroklavin. Ez utóbbi elimoklavinná hidroxilálódik, amely viszont paszpalsavvá oxidálódik . Az allil-átrendeződés folyamatában a paszpalsav lizergsavvá alakul [37] .
A monoterpenoid indol alkaloidok bioszintézise a Mannich-reakcióval kezdődik, amelyben triptamin és szekologanin vesz részt, aminek eredményeként strictosidin képződik , amely tovább alakul 4,21-dehidrogeizoskizinné. Továbbá, a legtöbb alkaloid bioszintézise nem átrendeződött monoterpenoid részekkel (Corynanthe típusú) ciklizációval folytatódik, katenamin keletkezik, majd aimalicinné redukálódik nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADPH) jelenlétében. Más alkaloidok bioszintézisében a 4,21-dehidrogeizoskizin először preacuamicinné, a Corynanthe-típus Strychnos altípusának alkaloidjává alakul, amely viszont a Strychnos altípusba tartozó egyéb alkaloidokat, valamint az Iboga és Aspidosperma típusú alkaloidokat termel. . A vinblasztin és vinkrisztin biszzindol alkaloidok katarantin (Iboga típusú alkaloid) és vindolin (Aspidosperma típusú alkaloid) reakciójával jönnek létre [24] [38] .
Számos indol-alkaloidnak jelentős fiziológiai aktivitása van. Az indol alkaloidok fiziológiai hatásainak többsége a központi és perifériás idegrendszerre gyakorolt hatásukkal függ össze. Ezenkívül a bizindol alkaloidok, a vinblasztin és a vinkrisztin tumorellenes hatással is rendelkeznek [ 39 ] .
A szerotoninnal való szerkezeti hasonlóságuk miatt sok triptamin képes kölcsönhatásba lépni a szerotonin (5-HT) receptorokkal [40] . Így a klasszikus hallucinogének , például a DMT , a pszilocin és a pszilocibin fő hatása annak a ténynek köszönhető, hogy ezek az anyagok 5 - HT 2A receptor agonisták [ 41] . Az ibogain hallucinogén hatásait szintén hasonló hatással társították [42] . Gramin ezzel szemben az 5-HT2A receptor antagonista [ 43 ] .
A lizergsav -származékok tartalmazzák mind a triptamin , mind a fenil -etil-amin szerkezeti elemeit , ami lehetővé teszi, hogy mind az 5-HT-receptorokra, mind az adrenoreceptorokra (főleg az α típusúak) és a dopaminreceptorokra (főleg a D 2 típusúra ) hatnak [44] [45] . Tehát az ergotamin az α-adrenerg receptorok és az 5-HT 2 receptorok részleges agonistája, aminek köszönhetően érszűkítő hatása van és serkenti a méh összehúzódásait . A dihidroergotamin nagyobb szelektivitással rendelkezik az α-adrenerg receptorokkal szemben, és kisebb hatással van a szerotonin receptorokra. Az ergometrin α-adrenerg és 5-HT 2 receptor agonista, valamint részleges D 2 receptor agonista [45] [46] . Más anyarozs-alkaloidokhoz képest az ergometrin szelektívebb a méhstimulációra [46] . Az LSD , a lizergsav szintetikus származéka, 5-HT 2A és 5-HT 1A receptor agonista, és kisebb mértékben D 2 receptor agonista, és erős hallucinogén hatással rendelkezik [47] [48] .
Egyes monoterpenoid indol alkaloidok kölcsönhatásba lépnek az adrenerg receptorokkal is. Például az aimalicin (raubazin) szelektív α 1 -adrenerg antagonista, melynek köszönhetően vérnyomáscsökkentő hatása van [49] [50] . A yohimbine szelektívebb az α 2 -adrenerg receptorokra [50] . A preszinaptikus α 2 -adrenerg receptorok blokkolásával a yohimbin fokozza a noradrenalin felszabadulását , ami a vérnyomás emelkedéséhez vezet. A yohimbine-t férfiak merevedési zavarainak kezelésére használták a jobb gyógyszerek megjelenése előtt [51] .
Egyes alkaloidok közvetetten befolyásolják a monoaminok forgalmát. Így a harmine és a harmalin a monoamin-oxidáz-A reverzibilis szelektív inhibitorai [52] . A rezerpin kimeríti a monoaminraktárakat a preszinaptikus neuronokban, csökkenti azok koncentrációját a szinapszisban , ami vérnyomáscsökkentő és antipszichotikus hatást eredményez [49] .
Egyes indol alkaloidok más típusú receptorokkal is kölcsönhatásba lépnek. Így a mitragynin egy μ-opioid receptor agonista [25] . A Harmala alkaloidok a GABA A receptorok antagonistái [53] , míg az ibogain az NMDA receptorok antagonistája [54] .
A fizosztigmin az acetilkolinészteráz reverzibilis inhibitora [55] .
Az indol alkaloidok és szintetikus analógjaik alkalmazása fiziológiai aktivitásukkal függ össze.
Az indolalkaloidokat tartalmazó növényeket és gombákat a népi gyógyászatban régóta használják . A Rauwolfia serpentinát , amelynek hatóanyaga a rezerpin , Indiában több mint 3000 éve használják kígyómarás és őrültség kezelésére [56] . A középkori Európában az anyarozs szarvát tartalmazó bájitalokat orvosi abortuszokhoz használták [57] .
Később az indol alkaloidok tiszta készítményeit is alkalmazni kezdték a gyógyászatban. A már említett rezerpin volt (a klórpromazin után ) a második elfogadott antipszichotikum , de e célra történő alkalmazását az alacsony terápiás index és a súlyos mellékhatások korlátozták. Jelenleg a rezerpint nem alkalmazzák antipszichotikumként [58] , de néha vérnyomáscsökkentő szerként, gyakrabban más hatóanyagokkal kombinálva [59] .
Egyéb, a szív- és érrendszerre ható gyógyszerek közé tartozik az aymalin , amely egy I. osztályú antiarrhythmiás gyógyszer [60] , és az aymalicin (raubasin), amelyet Európában vérnyomáscsökkentő szerként használnak [49] . A fizosztigmint, egy acetilkolinészteráz-gátlót glaukóma esetén a szemnyomás csökkentésére , szintetikus analógjait pedig Alzheimer-kórban ( rivasztigmin ) és myasthenia gravisban ( neostigmin , pyridostigmin , distigmin ) használják [61] .
Az ergotalkaloidokat , az ergometrint (ergobazint, ergonovint) és az ergotamint , valamint ezek szintetikus származékait, például a metilergometrint használják méhvérzésre [62] . A bizindol alkaloidokat , a vinblasztint és a vinkrisztint daganatellenes szerekként használják [63] .
Állatkísérletek kimutatták, hogy az ibogain hatásos lehet a heroin- , kokain- és alkoholfüggőség kezelésében , valamint enyhíti az opioid - megvonási tüneteket . Ez a hatás főként az ibogain NMDA receptorokkal szembeni antagonizmusával kapcsolatos . Az ibogain orvosi felhasználását nagymértékben hátráltatja jogi státusza (sok országban betiltották, mint erős hallucinogén, veszélyes túladagolási hatással), de Európában és az Egyesült Államokban is léteznek "underground" hálózatok , amelyek orvosi szolgáltatásokat nyújtanak drogfüggőknek [ 64] [65] .
Egyes indolalkaloidok természetes forrásait ősidők óta hallucinogénként használták . Ide tartoznak különösen a Psilocybe nemzetségbe tartozó hallucinogén gombák , amelyeket az aztékok használtak [66] . Egy másik régóta használt hallucinogén az ayahuasca , egy dél-amerikai pszichotróp tea, amelyet a Psychotria viridis és a Banisteriopsis caapi növényekből készítenek . Az első dimetiltriptaminban (DMT) gazdag, amely hallucinogén, a második pedig nagy mennyiségben tartalmaz β-karbolin alkaloidokat ( harmin , harmalin , tetrahidroharmin), monoamin-oxidáz inhibitorokat . A β-karbolinok fő hatása az ayahuascában az, hogy megakadályozzák a DMT metabolizmusát az emésztőrendszerben és a májban , lehetővé téve a vér-agy gáton való átjutást . A β-karbolinok közvetlen hatása a központi idegrendszerre minimális [67] . A Bufo Alvarius varangy 5-MeO-DMT-t tartalmazó mérgét a hallucinációk tesztelésére is használták [68] .
A félszintetikus triptaminok közül széles körben használják a lizergsav-dietilamidot ( LSD ), amely egy erős hallucinogén, amely 30-40 μg -os orális dózisban is hatékony [69] .
| Az alkaloidok fő típusai | |
|---|---|
| pirrolidin | Gigrin |
| Tropan | |
| Piperidin | |
| Kinolizidin | |
| piridin | |
| izokinolin | |
| kinolin | |
| Indol | |
| Purin | |
| Fenil-etil-amin | |
| Terpének | |
| Egyéb | |