Acetilkolinészteráz inhibitorok

Az acetilkolinészteráz  egy enzim, amely a kolinészteráz enzimcsalád fő tagja . [1] Az acetilkolinészteráz inhibitor ( AChEI lelassítja az acetilkolin kolinná és acetáttá történő lebomlását az acetilkolinészteráz által, ezáltal megnöveli az acetilkolin neurotranszmitter hatásának szintjét és időtartamát a központi idegrendszerben , az autonóm ganglionokban és neuromuszkuláris csomópontokban , amelyek gazdagok. az acetilkolin receptorokban [2] Az acetilkolinészteráz inhibitorok a kolinészteráz inhibitorok két típusának egyike; a másik típus a butirilkolinészteráz inhibitorok . [2]

Az acetilkolin-észteráz inhibitorokat reverzibilis, irreverzibilis vagy kvázi irreverzibilis (más néven pszeudo-irreverzibilis) kategóriába sorolják. [3] [4]

Hatásmechanizmus

Az organofoszfátok, például a TEPP és a Sarin gátolják a kolinészterázokat , az acetilkolint neurotranszmittert hidrolizáló enzimeket . A kolinészterázok aktív helyének két fontos helye van, nevezetesen egy anionhely és egy észteráz hely. Miután az acetilkolin a kolinészteráz anionos helyéhez kötődik, az acetilkolin acetilcsoportja kötődhet az észteráz helyhez. Az észteráz régióban található fontos aminosavak a glutamát, hisztidin és szerin. Ezek a maradékok közvetítik az acetilkolin hidrolízisét .

Az észteráz helyén az acetilkolin lehasad, ami szabad kolinrész és acetilezett kolinészteráz képződéséhez vezet. Ez az acetilezett állapot saját regenerációjához hidrolízist igényel. [3] [5] Az olyan inhibitorok, mint a TEPP, megváltoztatják a szerinmaradékot a kolinészteráz észteráz helyén.

Ez a foszforiláció gátolja az acetilkolin acetilcsoportjának kötődését a kolinészteráz észteráz helyéhez. Mivel az acetilcsoport nem képes megkötni a kolinészterázt, az acetilkolin nem bontható le. Így az acetilkolin érintetlen marad, és felhalmozódik a szinapszisokban. Ez az acetilkolin receptorok tartós aktiválódását eredményezi , ami a mérgezés akut tüneteihez, például a TEPP-hez vezet. [6] A kolinészteráz TEPP (vagy bármely más szerves foszfát) általi foszforilációja irreverzibilis. Ez tartóssá teszi a kolinészteráz gátlást. [3] [5]

A kolinészteráz irreverzibilisen foszforilálódik a következő reakcióvázlat szerint

Ebben a reakcióvázlatban E jelentése kolinészteráz, PX a TEPP molekula, E jelentése PX reverzibilis foszforilált kolinészteráz, k3 a  második reakciólépés sebessége, EP a foszforilált kolinészteráz, X pedig a TEPP kilépő csoportja .

Az irreverzibilis kolinészteráz foszforiláció két lépésben megy végbe. Az első lépésben a kolinészteráz reverzibilisen foszforilálódik. Ez a reakció nagyon gyors. Ezután következik a második szakasz. A kolinészteráz nagyon stabil komplexet képez a TEPP-vel, amelyben a TEPP kovalensen kötődik a kolinészterázhoz. A jelenlegi szakasz egy lassú reakció. De ezen szakasz után a kolinészteráz visszafordíthatatlanul elnyomódik. [3]

A kolinészteráz időfüggő irreverzibilis gátlása a következő egyenlettel írható le. [3]

Ebben a képletben E az enzim fennmaradó aktivitása, E 0  az enzim kezdeti aktivitása, t  a kolinészteráz és a TEPP összekeverése utáni időintervallum, K I  a kolinészteráz-TEPP komplex disszociációs állandója (E-PX). ), és I a TEPP koncentrációja.

A fenti reakciómechanizmus és képlet más szerves foszfátokkal is kompatibilis. A folyamat pontosan ugyanaz.

Ezenkívül egyes szerves foszfátok OPIDN által kiváltott késleltetett polyneuropathiát okozhatnak Ez egy olyan betegség, amelyet a perifériás és központi idegrendszer axonjainak degenerációja jellemez. Ez a betegség néhány héttel a szerves foszfáttal való fertőzés után jelentkezik. Úgy gondolják, hogy a neuropátia cél-észteráz az organofoszfáttól függ, amely betegségeket okoz. Azonban nem találtak olyan bizonyítékot, amely arra utalna, hogy a TEPP az egyike azon szerves foszfátok közé, amelyek OPIDN-t okozhatnak. [7]

Használat

Acetilkolinészteráz inhibitorok: [3]

• A természetben mérgek formájában ( onchidal
• Fegyverként használják ( idegméreg )
• Rovarölő szerként használják (például malation )
• Gyógyászati ​​célokra használják:
  • Myasthenia kezelésére . Myasthenia gravisban a neuromuszkuláris átvitel fokozására használják
  • A glaukóma kezelésére
  • Posturális _
  • Antikolinerg mérgezés ellenszereként _ _
  • A nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásának megfordítása
  • Olyan betegségek neuropszichiátriai tüneteinek kezelésére, mint az Alzheimer-kór , különösen az apátia
  • A tudatos álmodás esélyének növelése (a REM alvás meghosszabbításával ) [8]
  • Lewy-testekkel járó demencia és Parkinson-kór kezelésére . Ezekben a neurodegeneratív betegségekben az AChEI-ket főként a demencia kognitív (főleg memória- és tanulási zavarok) tüneteinek kezelésére használják . Ezeket a tüneteket enyhíti az acetilkolin szerepe a központi idegrendszer kognitív tevékenységében . Van néhány bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az AChEI-k javíthatják a pszichotikus tüneteket (különösen a vizuális hallucinációkat) Parkinson-kórban [9]
  • A kognitív zavarok kezelésére skizofrén betegeknél . Vannak bizonyítékok, amelyek alátámasztják a pozitív, negatív és affektív tünetek kezelését [10] [11] [12]
  • Az autizmus kezelésére és a REM-alvás százalékos arányának növelésére autista gyermekeknél, attól függően, hogy milyen mechanizmussal serkentik a tudatos álmodást [13] [14]

Irányelvek és ajánlások

A demenciában szenvedők orvosi kezelésére vonatkozó klinikai irányelvek azt javasolják, hogy korai vagy közepesen súlyos demenciában szenvedő betegeknél teszteljenek AChE-gátlót. A gyógyszeres kezelés megfelelőségi eszközeként ismert társbetegségek esetén a demencia kritériumaiban , ezek az irányelvek azt sugallják, hogy ezeknek a gyógyszereknek a használata legalább megfontolandó [tizenöt]

Mellékhatások

A kolinészteráz-gátlók néhány fő hatása a következő:

• A paraszimpatikus idegrendszerre (a vegetatív idegrendszer paraszimpatikus ágára) gyakorolt ​​hatások bradycardiát , hipotenziót , hiperszekréciót , hörgőgörcsöt , hasmenést és csökkent szemnyomást , az alsó nyelőcső-záróizom (LES) tónusát okozhatják .
• Kolinerg válság .
• Hosszan tartó izomösszehúzódást okozhat . [tizennyolc]
• A neostigmin posztoperatív hányingerre és hányásra gyakorolt ​​hatása ellentmondásos, és a klinikai gyakorlatban nincs egyértelmű összefüggés, de erős bizonyítékok állnak rendelkezésre az antikolinerg szerek kockázatcsökkentésére. [19]

A reverzibilis kolinészteráz gátlók ellenjavallt azoknál, akiknél a húgycsőmiatt van

Túladagolás

A nikotin és muszkarin receptorok hiperstimulációja . [3]

Titrálási fázis

Amikor a központi idegrendszerben alkalmazzák a neurológiai tünetek enyhítésére, mint például a rivasztigmin Alzheimer-kór kezelésére történő alkalmazása esetén , minden kolinészteráz-gátló dózisának fokozatos emelését igényel több héten keresztül, és ezt általában titrálási fázisnak nevezik . Sok más gyógyszeres kezelés titrálást vagy fokozást igényelhet. Ezt a stratégiát a mellékhatásokkal szembeni tolerancia kialakítására vagy a kívánt klinikai hatás elérésére használják. [17] Megakadályozza a véletlen túladagolást is, ezért a rendkívül erős és/vagy mérgező gyógyszerekkel (alacsony terápiás indexű gyógyszerekkel ) történő kezelés megkezdésekor javasolt.

Példák

Reverzibilis inhibitor

A reverzibilis kompetitív vagy nem kompetitív inhibitorként működő vegyületek valószínűleg találnak terápiás alkalmazást. Tartalmazzák:

• Néhány szerves foszfát , amely nem szerepel alább az „Irverzibilis” alatt
• Karbamátok
  • Fizosztigmin
  • neostigmin
  • Piridosztigmin
  • Ambenonium
  • Demecarium
  • Rivasztigmin
• Fenantrén származékok
  • Galantamin
• A koffein  nem kompetitív ( adenozin receptor antagonista is) [20]
• rozmarinsav kávésav  észtere.A Lamiaceae család növényfajaiban található. [21]
• Alfa-pinén  - nem kompetitív reverzibilis [22] [23]
• Piperidinek
  • Donepezil
• Tacrine , más néven tetrahidroamino-akridin (THA')
• Edrophonium
• Huperzine A [24] [25]
• Ladostigil
• Ungeremin[26]
• lactucopicrin
• Acotiamid
• Hibrid/bitóp ligandumok [27]