Az alkiláló daganatellenes szerek olyan kemoterápiás daganatellenes citosztatikus szerek , amelyek hatásmechanizmusa egy alkilcsoport DNS -hez való hozzáadásán alapul , és ennek eredményeként a DNS szerkezete megzavarodik, és a rosszindulatú sejt nem képes megosztani , mitózist végrehajtani . Ez viszont beindítja az apoptózis mechanizmusát a sérült sejtben . [egy]
Ebben az esetben az alkilcsoport a DNS guanin nukleotid bázisához kapcsolódik, a puringyűrű 7. nitrogénatomjához .
Mivel a rosszindulatú sejtek általában sokkal gyakrabban és gyorsabban osztódnak, és kevesebb "hibajavítással", mint a normál egészséges sejtek, érzékenyebbek a különféle DNS-károsodásokra, például a DNS-alkilációra. Ezért az alkilező daganatellenes szereket sikeresen alkalmazzák bizonyos ráktípusok kezelésére. Az alkilezőszerek azonban mérgezőek a normál egészséges sejtekre is ( citotoxikusak rájuk), ami károsodásukhoz és halálukhoz vezet. Az alkilezőszerek károsító hatására különösen érzékenyek a labilis sejtek, vagyis a normál esetben gyorsan osztódó szövetsejtek (a csontvelő sejtjei és az immunkompetens szövetek, a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának sejtjei , légúti , húgyúti , bőrsejtek, ill . függelékei (haj, köröm), a herék és a petefészkek csíraszöveti sejtjei... Így az alkilezőszerek terápiás dózisban alkalmazva természetesen és elkerülhetetlenül alopeciát , a csontvelő vérképzésének gátlását okozzák leukopenia , thrombocytopenia és anaemia kialakulásával . , immunszuppresszió ( fertőzésekkel teli ), bőrkárosodás ( dermatitis , fekélyes bőr ), nyálkahártya-gyulladás ( sztomatitis , glossitis , cheilitis , gastritis , nyelőcsőgyulladás , duodenitis , vastagbélgyulladás , proctitis , cystitis , urethritis negatív hatása az urethritisre ). a termékenység elvesztéséhez vezethet A májműködésre gyakorolt negatív hatás mérgező hepatitis kialakulásához vezethet . A legtöbb alkilezőszer szintén erős mutagének , rákkeltő és teratogén anyagok . A terápiás hipertermia jelentősen fokozza az alkilező gyógyszerek daganatellenes hatását, mivel magas hőmérsékleten minden kémiai reakció, beleértve a DNS-alkilezési reakciókat is, aktívabb. [2]
Az alkilező hatóanyagok egyidejű ionizáló sugárzással történő kombinációja ugyanazt a hatást eredményezi , mivel az ionizáló sugárzás, amely tömeges szabad gyökök képződését okozza a sejtekben, nem csak önmagában károsítja a DNS-t, hanem növeli a DNS alkilezésének valószínűségét egyidejűleg alkalmazott gyógyszer hatására. ez a csoport.
Az alkilezőszerek rákkemoterápiában történő alkalmazása előtt sok közülük már "mustárgázként" ( mustárgáz és analógjai) volt ismert, amelyet az első világháborúban buborékszerű vegyi fegyverként használtak . A nitrogén mustáranalógok voltak a történelemben az első alkilezőszerek, amelyeket az orvostudományban használtak , és a modern rákkemoterápia első példái. Goodman, Gilman és kollégáik a Yale-en 1942 -ben kezdték el tanulmányozni a mustárgáz nitrogéntartalmú analógjait . És röviddel azután, hogy felfedezték, hogy ezeknek a szereknek a beadása néha a kísérleti rosszindulatú daganatok jelentős csökkenéséhez, sőt teljes eltűnéséhez vezet laboratóriumi egerekben , ezeket a kemoterápiás szereket először embereken tesztelték ugyanazon év végén. A "HN2-gáz" - metil-bisz-(β-klór-etil)-amin-hidroklorid (későbbi nevén meklóretamin , vagy mustin , mustargen , embiquin ) és "HN3-gáz" - trisz-(β-klór-etil)-amin-hidroklorid alkalmazása kemoterápiás célokra a lymphogranulomatosis , lymphoma és lymphosarcoma , leukémia és egyéb rosszindulatú daganatok, különösen önkéntes betegeknél a hematológiai daganatok előrehaladott eseteinek kezelése gyakran a tumortömegek gyors csökkenéséhez vagy akár átmeneti teljes eltűnéséhez vezetett. Később azonban elkerülhetetlenül előfordultak visszaesések , és már a meklóretaminnal ("HN2 gáz") és a "HN3 gázzal" szembeni ellenállással. Az e fejlesztéseket övező nagyfokú titoktartás miatt, mint minden, ami a vegyi harci szerek kutatásával kapcsolatos, Goodman és Gilman a meklóretamin és a "HN3 gáz" daganatellenes hatásával kapcsolatos kutatásának eredményeit csak 1946 -ban publikálták . [3] Ezek a publikációk robbanásszerű lelkesedést váltottak ki az onkológusok körében , és jelentősen megnőtt az érdeklődés a humán rosszindulatú daganatok kemoterápiás kezelésének korábban nem létező területe iránt.
Goodman és Gilman mekloretamin ("HN2 gáz") és "HN3 gáz" daganatellenes hatásáról szóló publikációját követő 25 év során több tucat új alkilező kemoterápiás szert szintetizáltak jelentősen alacsonyabb toxicitással (különösen kevésbé hematológiai toxicitással, kisebb mértékben súlyos mieloszuppressziót okoznak) és a tumorellenes aktivitás szélesebb spektrumát. Közelebbről, sok újonnan szintetizált alkilezőszerről azt találták, hogy nemcsak hemoblasztózisban, hanem különféle szolid rosszindulatú daganatokban is hasznosak. Ilyen sikeres fejlesztések például a melfalán és a ciklofoszfamid , amelyek megőrizték jelentőségüket, és a mai napig széles körben alkalmazzák a rosszindulatú daganatok kemoterápiájában. [négy]
Egy elterjedt mítosz azt állítja, hogy Goodman és Gilman állítólag kitalálták (vagy Yale feletteseik ösztönözték őket), hogy feltárják a nitrogén mustár analógok lehetséges rákkemoterápiás szerként való alkalmasságát egy 1943 -as olaszországi incidens után , Bari városában , ahol katonák és civilek , akik túlélték a "mustárgáz" hatását, hosszú ideig súlyos leukopéniában szenvedtek. Valójában azonban a rosszindulatú daganatok nitrogén-mustáranalógokkal történő kemoterápiás kezelésével kapcsolatos kísérletek először állatokon , majd önkénteseken egy évvel a bari esemény előtt, 1942-ben kezdődtek. Gilman nem említi, hogy a Bari-epizód bármilyen jelentőséggel bírna vagy befolyásolta volna az ő és Goodman tudományos kutatását a nitrogén-mustáranalógok daganatellenes aktivitásával kapcsolatban, bár ő biztosan tudott az epizódról. [5] A mustárgáz súlyos leukopéniát, mieloszuppressziót és immunszuppressziót okozó képessége pedig már jóval Goodman és Gilman kísérletei előtt, 1919 óta, az első világháború vége óta ismert volt . [négy]
Egyes alkilező tumorellenes szerek kezdetben olyan körülmények között aktívak, amelyek a sejtekben jelen vannak, és hatásuk kifejtéséhez nincs szükség előzetes intracelluláris metabolikus aktiválásra. Ugyanakkor ugyanaz a hatásmechanizmus, amely magas toxicitásukat okozza, lehetővé teszi daganatellenes szerekként történő alkalmazásukat. Ezek a gyógyszerek közvetlenül megtámadják a DNS-molekulákat, és gátolják vagy leállítják a tumor növekedését, ami páros kettős kötések (keresztkötések) kialakulását idézi elő a kettős szálú DNS-molekula különböző láncaihoz tartozó guanin nukleotid bázisok között. Ez lehetetlenné teszi a kétszálú DNS-molekula „letekerését” (kibontását, szétválasztását) két külön láncra, ami a sejtosztódás folyamatához szükséges. Ez tehát a sejtosztódás ellehetetlenülését okozza, és beindítja benne az apoptózis folyamatát. Ezek a kemoterápiás szerek nem specifikusan hatnak, és károsítják mind a rosszindulatú, mind az egészséges sejteket, különösen azokat, amelyek általában gyorsan osztódnak (vérképző sejtek, immunkompetens sejtek, bőr és függelékek hámsejtjei, nyálkahártya hámsejtjei, ivarmirigysejtek).
Az alkilező daganatellenes szerek némelyike kezdetben inaktív ( prodrugok ), és daganatellenes hatásuk megköveteli, hogy a sejtekben aktív metabolitokká alakuljanak át .
És mivel a tumorsejtekben a kérdéses inaktív prodrugot aktív formává metabolizáló szükséges enzimek koncentrációja és aktivitása általában sokkal magasabb, mint az egészséges szövetekben (mint például az alkalikus foszfatáz esetében különböző daganattípusok és savas prosztata foszfatázzal prosztatarákban ), akkor éppen a rosszindulatú sejteken, valamint az aktivált (reprodukciós, differenciálódási és blaszttranszformációs folyamatban rekrutált) limfoid sejteken van az alkilező citosztatikum fő csapása. hatása csökken, viszonylag kisebb hatással az egészséges, gyorsan osztódó sejtekre. Ez jelentősen kiterjeszti az ilyen alkilezőszerek terápiás tartományát, csökkenti az egészséges szövetekre gyakorolt szisztémás toxicitását (különösen a hematotoxicitást, azaz a mieloszuppresszív aktivitást, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia kialakulásához vezet), és növeli a relatív daganatellenes és immunszuppresszív aktivitást. egy ilyen gyógyszer a szelektivitásának (szelektivitásának) és specificitásának növelésével a tumorral és az aktivált limfoid szövetekkel szemben az egészséges szövetekhez képest.
Ezenkívül ez jelentősen kibővíti az ilyen gyógyszerek daganatellenes hatásának spektrumát a különböző típusú daganatokon, összehasonlítva a "nem specifikus" alkilező gyógyszerek, például a mechloretamin és a chlorambucil hatásspektrumával, amelyek főként hemoblasztózisban hatásosak, és ezek alkalmazása. szolid tumorokban gátolja alacsony specificitásuk és túlzottan magas, elfogadhatatlan hematológiai toxicitásuk olyan dózisokban, amelyek képesek gátolni a szolid tumorok növekedését.
A hatás elve szerint (vagyis prodrugok és intracelluláris aktiválást igényelnek, ami a leggyorsabban és legaktívabban a daganatos és aktivált limfoid sejtekben fordul elő) az oxazafoszforin származékok csoportjába tartozó összes alkilező gyógyszer (az ún. „foszforamid mustárok” ”) pontosan ugyanazok: ciklofoszfamid , ifoszfamid , mafosfamid stb. Ez az alkilező gyógyszerek ezen csoportját nagyon hatékonyvá és viszonylag alacsony toxikussá teszi (természetesen a mechloretaminhoz, klórambucilhoz és más „nem specifikus” gyógyszerekhez képest). kemoterápiás kezelés a rosszindulatú daganatos betegségek nagyon széles körében, és a modern kombinált kemoterápia gyakori összetevői különféle típusú szolid daganatok esetén (példa erre a mellrák első vonalbeli CAF kemoterápiás rendje : ciklofoszfamid, adriamicin, 5-fluorouracil).
Ezenkívül a ciklofoszfamid azon tulajdonsága, hogy magas citosztatikus aktivitást mutat az aktivált limfoid szövetekben, az egyik legerősebb és tesziimmunszuppresszánssálegerősebb glomerulonephritis , Wegener-granulomatózis , sclerosis multiplex és más súlyos és veszélyes autoimmun betegségek. A ciklofoszfamid nagy dózisai azonban alopeciát, pancitopéniát (vérszegénységet, leukopéniát és thrombocytopeniát), gyomor-bélrendszeri nyálkahártya-gyulladást és vérzéses cystitist okoznak.
Számos alkilező daganatellenes szert speciálisan úgy szintetizáltak, hogy az alkilező hatóanyag aktív alkilezőcsoportja (a legtöbb esetben a bisz-béta-klór-etil-amin csoport) a szervezet egyik vagy másik természetes metabolitjával kombinálódik. amely a rosszindulatú sejtekben megnövekszik. Így például a melfalán (a fenilalanin aminosav bisz-béta-klór-etil-amin származéka ) vagy az uramusztin (az uracil nukleotid bisz-béta-klór-etil-amin származéka ), a mannomusztin (a mannit bisz-béta-klór-etil-amin származéka ) van elrendezve. . Ez megnöveli a daganatsejtek alkilezőszer felvételét és felvételét az egészségesekhez képest (nagyjából fenilalanin helyett melfalánt, uracil helyett uramusztint, mannit helyett mannumusztint vesznek fel). Csakúgy, mint az alkilező prodrugok esetében, amelyek alkilező hatásuk kifejtéséhez intracelluláris aktiválást igényelnek, ez a mechanizmus jelentősen növeli a hatóanyag tumor/egészségügyi szöveti koncentráció-gradiensét, növeli a daganatellenes hatás specificitását és szelektivitását, valamint kiterjeszti a hatásspektrumot. az alkilező gyógyszer különböző típusú daganatokon.
A fenti mechanizmusnak (a fenilalanin helyett aktív aminosavtranszporttal a melfalán aktív felvétele) köszönhető, hogy a melfalán, mint daganatellenes citosztatikus szer a mai napig megőrizte jelentőségét, míg a nem specifikus alkilezőszerek, mint a chlorambucil , mechlorethamin , igen manapság ritkán (és egyre ritkábban) alkalmazzák, mint például a meklóretamin – csak a Hodgkin -kór kezelésére a MOPP protokoll szerint.
Néhány alkilező daganatellenes szert specifikusan szintetizáltak bizonyos intracelluláris hormonreceptorokat expresszáló sejtek DNS-ének szelektív alkilezésére . Ilyenek, mint ismeretes, a szteroid hormon receptorok: ösztrogének, glükokortikoidok stb. Sok hormonérzékeny vagy hormonfüggő daganat fokozott expresszióval rendelkezik a szteroid hormonok receptoraiban, amelyek növekedési és proliferációs faktorok, vagy éppen ellenkezőleg, gátló hatásúak. tényezőket.
Így a prosztatarák kialakulását az androgének felgyorsítják és az ösztrogének gátolják , és mindkettő túlzott expresszióját gyakran megfigyelik a prosztatarák szövetében. A limfoid szövet rosszindulatú daganatainak (limfómák, limfoszarkómák, lymphogranulomatosis, akut limfoid leukémia) kialakulását a glükokortikoidok gátolják .
Ezen ismeretek alapján olyan alkilező gyógyszereket állítottak elő, mint az ösztramusztin , prednimusztin , és sikeresen alkalmazták őket . Az ösztrogén-, illetve glükokortikoid-receptorokhoz való szelektív kötődésük miatt, amelyek expressziója a daganatszövetben jelentősen megnövekedett, ezek az alkiláló szerek nagyon gyengén hatnak az egészséges, gyorsan osztódó sejtekre, szinte nem okoznak immunszuppressziót és mieloszuppressziót, és magas a hatásuk. tumor/egészséges szövet arány gradiens. Az Estramustine-t prosztatarák kemoterápiás kezelésére, a prednimustint limfómák, lymphogranulomatosis, lymphocytás leukémia kemoterápiás kezelésére használják.
Az úgynevezett dialkilező szerek egyidejűleg reagálhatnak az általuk megtámadt DNS-molekula két különböző 7-N-guanin nukleotid-maradékával. Ebben az esetben, ha a megtámadott 7-N-guanin bázisok a kettős szálú DNS különböző szálaiban találhatók, az eredmény a két DNS-szál közötti keresztkötés (keresztkötés vagy keresztkötés kialakulása) következik be. Ez a DNS-molekula kibontásának és a hélix két szálra osztásának lehetetlenségéhez vezet, ami a sejtosztódáshoz szükséges. Ennek eredményeként az osztódási képességtől megfosztott sejtben beindul az apoptózis folyamata és elpusztul.
Ha a két 7-N-guanin-maradék, amellyel az alkilezőszer molekula reagál, ugyanabban a DNS-szálban található, akkor az eredményt a DNS "szálon belüli kötésének" nevezik. A szálon belüli kötés megzavarja a DNS térszerkezetét, és megakadályozza megfelelő működését (kromoszómákba fekvést stb.).
A buszulfán a dialkilezőszer klasszikus példája: metánszulfonát 1,4-butándiollal alkotott diésztere . A metánszulfonát a hidrolízis során eliminálódik. Az 1,4-butándiol molekula mindkét vége különböző 7-guanin bázisokat támad meg különböző DNS szálakon, ami butilén keresztkötést eredményez a különböző DNS szálakon lévő két különböző bázis között.
Ugyanakkor a monoalkilezőszerek egy olyan molekulával reagálhatnak, amelynek csak egy 7-N atomja van csak egy guaninmaradékból.
Sem a szálon belüli kötés, sem a monoalkilezés, ellentétben a keresztkötések kialakításával járó dialkilezéssel, nem akadályozhatja meg a kettős szálú DNS kibontakozását és a szálak szétválását. Azonban mindkettő megakadályozza, hogy az osztódási folyamathoz létfontosságú enzimek hozzáférjenek a DNS-hez. Ennek a hatásnak a végeredménye a tumornövekedés gátlása vagy elnyomása és/vagy az apoptózis stimulálása, a programozott sejthalál mechanizmusa.
Az anatómiai-terápiás-kémiai osztályozásban az alkiláló daganatellenes kemoterápiás szerek L01A osztályba tartoznak.
Számos alkilező daganatellenes szer ismert ma úgynevezett "klasszikus alkilezőszerként". Ezek a gyógyszerek valódi alkilcsoportokat tartalmaznak, és valóban alkilált DNS-t, a szó legigazibb értelmében. Ezek az úgynevezett "klasszikus" alkilezőszerek régóta ismertek, és jobban ismertek, mint néhány más, újabb, nem klasszikus alkilezőszer. A "klasszikus" alkilezőszerek példái az olyan gyógyszerek, mint a ciklofoszfamid , melfalán , klórambucil , és természetesen a klasszikus alkilátorok teljes csoportjának őse, a meklóretamin . [6]
A klasszikus alkilezőszerek elpusztítják vagy elpusztítják a rosszindulatú sejteket azáltal, hogy alkilezik a 7' nitrogént a kétszálú DNS-molekula mindkét szálának guaninbázisainál, és megakadályozzák a DNS feltekercselését és replikációját.
Az alkilező vegyületek alábbi csoportjait szinte mindig „klasszikus” alkilezővegyületeknek nevezzük.
A tiotepát és analógjait általában „klasszikus” alkilezőszernek tekintik, de „nem klasszikusnak” is tekinthetjük.
A platinakészítmények hasonló módon működnek. Ezek a kemoterápiás szerek nem tartalmaznak reaktív alkilcsoportokat , de az alkilezőszerekhez hasonló módon károsítják a DNS -t. [8] Állandóan a DNS -hez vannak koordinálva , ami megzavarja a DNS önreprodukciós (replikációs) képességét. Ezért a platina alapú gyógyszereket gyakran alkilező gyógyszereknek vagy "alkilszerű" gyógyszereknek is nevezik.
A platinakészítmények a guanin 7. nitrogénatomjához is kötődnek .
Néhány alkilezőszert néha „nem klasszikusnak” neveznek. Nincs egyértelmű és egyetemes konszenzus arról, hogy mely alkilezőszerek tekinthetők „nem klasszikusnak”. Általában azonban a "nem klasszikus" alkilezőszerek alkategóriája általában a következőket tartalmazza:
Az alkilező daganatellenes szerek hatékonysága bizonyos korlátokkal rendelkezik. Hatékonyságuk különösen korlátozott egy olyan specifikus enzim jelenléte és aktivitása miatt, amely képes helyreállítani az alkilezés által okozott DNS-károsodást - O-6-metilguanin-DNS-metiltranszferáz (MGMT). A kettős szálú DNS alkilezőszerekkel történő keresztkötése ezen enzim (MGMT) aktivitása miatt korlátozott vagy megszűnik. Ha az MGMT-t kódoló gén promótere egy rosszindulatú sejtben metilálódik, akkor a rosszindulatú sejt már nem tud MGMT-t termelni, és ezért érzékenyebb az alkilező citosztatikus hatásokra. Az MGMT promoter metilációja gliómákban jó előrejelzője az alkilezőszerek potenciális hatékonyságának vagy hatástalanságának egy adott esetben. [16]
| Alkilező daganatellenes szerek | |
|---|---|
Bisz-β-klór-etil-amin származékok | |
| Oxazafoszfor-származékok | |
| Platina készítmények | |
| Nitrozourea származékok | |
| Egyéb |
|