Triplatin-tetranitrát

A triplatin-tetranitrát (INN Triplatin- tetranitrate , más néven BBR3464 ) egy új, kísérleti citosztatikus daganatellenes kemoterápiás gyógyszer az alkilező szerek csoportjából , a platinaszármazékok alcsoportjából . A triplatin -tetranitráttal jelenleg klinikai vizsgálatok folynak különböző típusú rosszindulatú daganatok kezelésére emberekben . [1] A triplatin-tetranitrát, más platinaszármazékokhoz hasonlóan, az intracelluláris DNS -sel "kereszteződések" kialakítása révén fejti ki hatását , ezáltal megakadályozza a transzkripciót és a replikációt , ami megakadályozza a sejtek szaporodását , osztódását és mitózisát . A megosztás képtelensége viszont beindítja az apoptózis (programozott sejthalál ) folyamatát a sejtben, makroszinten pedig a tumor lízis és nekrózis folyamatait . Egyéb jól ismert daganatellenes platinavegyületek például a ciszplatin , karboplatin , oxaliplatin , cikloplatám , lipoplatin , szatraplatin és mások.

A triplatin fejlődésének története

A triplatin-tetranitrát három aktív platina helyet tartalmaz, amelyek amin ligandumokhoz kapcsolódnak. Ezenkívül ez a koordinációs komplex klórionokat is tartalmaz . A triplatin-tetranitrát felfedezése egy korábbi munkához kapcsolódik, melyben kimutatták, hogy a ciszplatin (2 platinaatomot tartalmazó) diplatin és (három platinaatomot tartalmazó) triplatina analógjai citotoxikus hatással rendelkeznek , sőt, még a monoplatina analógoknál is erősebbek. A triplatin-tetranitrátot vagy a BBR3464-et az 1990-es évek közepén szabadalmaztatták, és eredetileg a Hoffman-La Roche gyógyszeripari vállalat engedélyezte. Preklinikai vizsgálatokban (in vitro és állatokon ) a triplatin-tetranitrát daganatellenes hatást mutatott azokkal a tumorsejtvonalakkal szemben, amelyek kezdetben vagy szerzett rezisztenciát mutattak a ciszplatinnal szemben . Ennek alapján a Novuspharma égisze alatt átment az I. fázisú klinikai vizsgálatokon (a toxicitás és a tolerálhatóság tesztelése) embereken, amelyre a Hoffmann-La Roche átadta a triplatin-tetranitrát továbbfejlesztésének jogait. Ezután a gyógyszer továbbfejlesztésének jogait átruházták a Cell Therapeutics-ra. A triplatin-tetranitrát jelenleg II. fázisú klinikai vizsgálatok alatt áll (hatékonyság és maximális tolerált dózis), vegyes és ellentmondó eredményekkel. Jelenleg a szakirodalomban vannak utalások a triplatin-tetranitrát klinikai vizsgálataira petefészekrákban , kissejtes tüdőrákban , gyomorrákban és nyelőcsőrákban szenvedő betegeknél .

A triplatin-tetranitrát hatásmechanizmusa

A triplatin-tetranitrát fő célpontja a sejt DNS . Az extracelluláris térben a kloridionok magas koncentrációja ( körülbelül 100 mmol / l) megakadályozza a gyógyszer hidrolízisét . Ha azonban olyan sejtbe kerül, ahol a kloridionok koncentrációja jóval alacsonyabb (4-20 mmol/l), a gyógyszer gyorsan hidrolizál, a klorid ligandumok "eltávoznak", és a hidrolízis után visszamaradt vegyület képes kovalens koordináció kialakítására. kötődik a DNS purinbázisaihoz , elsősorban a guaninhoz . A gyógyszer javasolt hatásmechanizmusa a DNS-keresztkötések, amelyeket a triplatin-tetranitrát a sejt nukleáris anyagára gyakorolt ​​​​hatása indukál. Ezek a keresztkötések megakadályozzák a DNS transzkripcióját és replikációját , ami megakadályozza a sejtek szaporodását , vagyis a sejt osztódási folyamatát , a mitózist . Az osztódás képtelensége viszont beindítja az apoptózis (programozott sejthalál ) folyamatait a sejtben, és makroszinten tumor lízishez és nekrózishoz vezet.

Mellékhatások

Valamennyi platinakészítmény, és különösen a triplatin-tetranitrát (BBR3464), jelentős mellékhatásokat okoz, amelyek miatt dózisuk felülről korlátozott (az úgynevezett "dóziskorlátozó" toxicitás ). A triplatin-tetranitrátot nagyon kifejezett hasmenés , gyomor-bélrendszeri kólika, hányinger és hányás jellemzi . Annyira hangsúlyosak, hogy a triplatin-tetranitrát maximális tolerált dózisa (MTD) emberben csak 0,9-1,1 mg/ m2 . Ez lényegesen kisebb, mint a klinikai gyakorlatban használt egyéb platinakészítmények maximális tolerált dózisa (MTD), például a ciszplatin esetében az MTD körülbelül 60-120 mg/m 2 , a karboplatin esetében pedig körülbelül 800 mg/ m2 .

Linkek

1. ↑ Búza, Nial J.; Walker, Shonagh; Craig, Gemma E.; Oun, Rabbab. A platina rákellenes gyógyszerek helyzete a klinikán és a klinikai vizsgálatokban  // Dalton  Transactions : folyóirat. - 2010. - 20. évf. 39 , sz. 35 . - P. 8113-8127 . - doi : 10.1039/C0DT00292E . — PMID 20593091 .