Perfoszfamid

A perfoszfamid ( pergamide kereskedelmi név ) egy 4-hidroperoxi- ciklofoszfamid .

Kémiai szerkezete szerint a perfoszfamid egyszerre tartozik az oxazafoszfor-származékokhoz és a diamidofoszfátokhoz , valamint a bisz-β-klór-etil-amin-származékokhoz .

Az élő sejtekben a perfoszfamid (4 - hidroperoxi -ciklofoszfamid ) gyorsan reduktív metabolizmuson megy keresztül, és 4-hidroxi -ciklofoszfamid keletkezik, amely egy másik jól ismert citosztatikus daganatellenes kemoterápiás gyógyszer  , a ciklofoszfamid fő májmetabolitja is . A 4-hidroxi- ciklofoszfamid viszont részben tautomerizálódik , és aldofoszfamidot képez , amellyel dinamikus egyensúlyban van. Ezenkívül az aldofoszfamid nagy részét az aldehid-dehidrogenáz enzim metabolizálja inaktív karboxi-ciklofoszfamiddá. Az aldofoszfamid egy részét azonban a sejtfoszfatázok hidrolizálják , és két közvetlenül citotoxikus vegyületet képeznek, a mustárt és az akrolein-foszforamidot .

A perfoszfamidnak számos független felhasználása van az onkológiában és a hematológiában , eltérve az alapvegyülettől, a ciklofoszfamidtól .

A perfoszfamidot különösen arra használják, hogy „megtisztítsák” a donor csontvelőjét vagy hematopoetikus őssejtjeit a limfocitáktól és prekurzoraiktól, mielőtt az összegyűjtött sejttömeget ténylegesen átültetnék a recipiensbe. Ezzel egyidejűleg megmaradnak a recipiens számára oly nagyon szükséges mieloid őssejtek-progenitorok (CD34-pozitív sejtek). Ezzel az eljárással csökkentik annak esélyét, hogy a recipiens súlyos GVHD-t ("graft versus-host betegség") fejlesszen ki, ami annak az eredménye, hogy a donor limfocitái megtámadják a gazdaszervezet normális egészséges sejtjeit és szöveteit. Ez azért működik, mert a limfociták és limfoid sejtek általában sokkal érzékenyebbek a perfoszfamid aktív metabolitjaira (foszforamid mustár és akrolein ), mint a mieloid sejtek, és különösen, mint a legkorábbi progenitor őssejtek (amelyek a csontvelő ilyen feldolgozása során vagy a hematopoietikus őssejtek fennmaradnak, túlélnek). Azonban, miközben csökkenti a súlyos GVHD kialakulásának valószínűségét, az a gyakorlat, hogy a donor csontvelőjét vagy vérképző őssejtjeit "megtisztítják" a limfocitáktól, mielőtt azokat perfoszfamidos kezeléssel a recipiensbe átültették, csökkenti az RTL-transzplantáció előnyös és terápiás hatását is. graft-versus-leukemia/lymphoma reakció). ”) vagy RTO („graft-versus-tumor”). Ezenkívül ez a gyakorlat csökkenti a gazdaszervezetbe történő sikeres beültetés esélyét is. A tény az, hogy a csontvelő-transzplantáció vagy a vérképző őssejtek sikeres beültetéséhez a transzplantációnak tartalmaznia kell legalább néhány olyan donor limfocitát, amely képes elnyomni a gazdaszervezet limfocitáit (és ezáltal csökkenteni a transzplantátum kilökődésének kockázatát), „törölje a helyet” a csontvelőben a donor vérképző sejtek számára, és megvédi őket a gazdaszervezet limfocita agressziójától. Ezért jelenleg ezt az eljárást (a donor csontvelői vagy vérképző őssejtjeinek „tisztítása” a limfocitáktól a recipiensbe történő átültetés előtt az összegyűjtött sejteknek perfoszfamid oldattal végzett in vitro kezelésével) nem gyakran végzik el, és nem ajánlott a szokásos, rutin transzplantációs gyakorlat részeként. Ezt az eljárást azonban néha még mindig alkalmazzák olyan esetekben, amikor magas a súlyos transzplantáció utáni GVHD kialakulásának kockázata (nem teljesen kompatibilis graft esetén).

A perfoszfamidot néha arra is használják, hogy „megtisztítsák” a páciens saját (autológ) hematopoietikus őssejtjeit vagy csontvelőjét, mielőtt azokat újra átültetnék (autológ transzplantáció) a betegtől gyűjtött anyagban esetleg előforduló rosszindulatú daganatsejtekből . A perfoszfamid azért működik itt, mert a rosszindulatú daganatsejtek érzékenyebbek az alkilációra és a DNS-károsodásra, és kevésbé képesek helyreállítani a DNS-károsodást, mint a normál egészséges vérképző sejtek. Ezenkívül a rosszindulatú sejtek az egészséges sejtekhez képest több foszfatáz és foszforamidáz enzimet tartalmaznak , amelyek szükségesek a perfoszfamid intracelluláris átalakulásához aktív intracelluláris metabolitokká - mustár-foszforamid és akroilein, valamint kevesebb aldehid-dehidrogenáz enzim, amely a semlegesítéshez szükséges. inaktiválása inaktív metabolitokká. Mindezek együttesen bizonyos mértékig lehetővé teszik a betegtől begyűjtött sejtanyag szelektív "megtisztítását" a rosszindulatú sejtektől, és csökkentik a rosszindulatú betegség kiújulásának valószínűségét az autotranszplantáció után.

Mivel az emberi test legtöbb sejtje a májsejtekkel ellentétben nem vagy nagyon kis mennyiségben tartalmazza azokat az enzimeket, amelyek szükségesek a ciklofoszfamid aktív májmetabolitjává, a 4-hidroxi-ciklofoszfamiddá, az eredeti („szülő”) ciklofoszfamiddá történő átalakuláshoz . , nem használható közvetlenül sejttömegek extracorporalis daganatellenes vagy antilimfocita kezelésére. Ezért nem ciklofoszfamidot használnak erre a célra, hanem perfoszfamidot. Hatékonyan "megkerüli" az anyagcsere szükséges májlépését a ciklofoszfamid aktiválásának metabolikus útvonalában. A következő lépések ezen az úton - a perfoszfamid metabolizmusa a mustár és az akrolein közvetlenül aktív foszforamidjává  - közvetlenül a sejtben zajlik, és nincs szükség a máj részvételére.