CREBBP

A CREB-kötő fehérje ( ciklikus AMP-reakcióelem-kötő fehérje) kötés, CREBBP, CBP ) egy olyan  fehérje , amelyet emberben a 16. kromoszómán található CREBBP gén kódol [ 1] [2] . A CBP (mint közeli homológja , a p300 ) transzkripciós koaktivátorként működik , azaz fehérje-fehérje kölcsönhatások révén különféle transzkripciós fehérje transzaktivátorokat köt a transzkripciós magkomplexhez [3] . A kutatók először 1993-ban írták le [1] .

Gene

A CREBBP gén emberben a 16. kromoszómán található, és a 16p13.3 lókuszt foglalja el . A gén 34 exont tartalmaz , és mindenhol expresszálódik [4] , beleértve az embrionális fejlődési szakaszt is. A gén a mínusz szálon található [5] . A gén hossza körülbelül 190 kilobázis, a transzkripció a centromerától a telomerig megy . Az mRNS hossza 8,7 kb, ebből a kódoló szekvencia 7,3 kb [6] .

A CREBBP homológok számos többsejtű organizmusban léteznek , beleértve a legyeket , férgeket és növényeket , de hiányoznak az alacsonyabb rendű eukariótákban , például az élesztőben [7] . Zebrahalban a CREBBP expressziós mintázatai és metilációja szerepet játszanak a szervezet fejlődésében [8] . Az észak-amerikai vöröstorkú anole gyíknál a CBP expressziója eltér a két nem között [9] .

Szerkezet

A CREBBP egy 265 kDa fehérje [10] , amely 2442 aminosavból áll . A sejtmagban lokalizálódik [6] . Szerkezetileg nagyon hasonló a homológ [6] p300 fehérjéhez, amellyel a CBP a p300-CBP [7] koaktivátor családot alkotja .

E két fehérje funkcionális doménjei nagy része erősen konzervált . Ezek a domének 4 ismert transzaktivációs domént (TAD) tartalmaznak:

• az első ciszteinben / hisztidinben gazdag régió (CH1), amely magában foglalja a transzkripciós adapter cink ujját 1 ( TAZ1  );
• KIX tartomány kölcsönhatásban a CREB -vel ;
• egy másik ciszteinben/hisztidinben gazdag régió (CH3), amely egy TAZ2 cinkujjat és egy ZZ típusú cinkujjat tartalmaz;
• nukleáris receptor koaktivátor kötődomén (NCBD ) , más néven interferonkötő domén ( IBiD ) .  Ezek a TAD-ok a CBP különböző fehérje-fehérje kölcsönhatásait közvetítik DNS-kötő transzkripciós faktorokkal, a transzkripciós gépezet kulcsfontosságú összetevőivel és más transzkripciós koaktivátorokkal ( a részleteket lásd alább ). 

Ezenkívül mind a p300, mind a CBP hiszton-acetil-transzferáz aktivitású (HAT) domént is tartalmaz, amely acetilezi a hisztonokat és más fehérjéket. Mellette egy brómodomén található , amely az acetilezett lizin-maradékokhoz kötődik, és a CBP-t a kromoszómák meghatározott helyeire vonzza . A katalitikus hely mellett van egy másik ciszteinben/hisztidinben gazdag hely (CH2), beleértve a brómdomént és a PHD ujját , amely a koenzim A -hoz kötődik . Ennek a motívumnak a jelenléte egyedülálló a CBP-re, és hiányzik más hiszton-acetil-transzferáz aktivitással rendelkező fehérjékből [7] [11] [12] .

Cselekvés a sejtszinten

A CREBBP gén mindenütt expresszálódik, és számos transzkripciós faktor transzkripciós koaktivációjában vesz részt . A CREBBP fehérjét először nukleáris fehérjeként írták le, amelyhez a CREB fehérje kötődik. Ez a gén ma már ismert, hogy fontos szerepet játszik az embrionális fejlődésben , a növekedés szabályozásában és a homeosztázis fenntartásában [13] . Kimutatták, hogy azok az egerek , amelyekben a p300 fehérjét kódoló CREBBP vagy EP300 gén ki van ütve, a fejlődés korai szakaszában elpusztulnak [14] [15] . Ezenkívül azok az egerek is elpusztultak az embriogenezis során, amelyekben a CREBBP és az EP300 gén mindegyikéhez csak egy funkcionális allél volt kettő helyett . Nyilvánvalóan a CBP és p300 fehérjék össztartalma, amely mindkét esetben fele volt a normálnak, kritikus jelentőségű az embrió fejlődése szempontjából [14] . A szervezet egészétől eltérően az egyes sejtek CBP vagy p300 fehérjék hiányában is fejlődhetnek. Például egerekben a B- és T-sejtek , amelyekben sem CBP, sem p300 hiányzott, normálisan fejlődtek in vivo , míg azok, amelyekben mindkét fehérje hiányzik, egyidejűleg pusztultak el [16] [17] .

A CBP a p300-hoz hasonlóan a következő fő mechanizmusokon keresztül növeli a célgének expresszióját:

• a kromatin relaxációja a promóterek területén hiszton - acetilezéssel ;
• a transzkripciós komplex kulcselemeinek toborzása, beleértve az RNS-polimeráz II -t is, promóterekbe;
• referenciafehérjeként ( scaffold protein ) működik, hogy stabilizálja más transzkripciós faktorok kölcsönhatásait a transzkripciós komplexszel [18] .

A CBP, a p300-hoz hasonlóan, előszeretettel acetilezi az N-terminális hisztonfarkat, nevezetesen a H2B hiszton K12 (lizin 12) és K15, a H3 hiszton K14 és K18 , valamint a H4 hiszton K5 és K8 oldalláncait . A CBP azonban nem csak a hisztonokat acetilezi, hanem a nem hiszton fehérjéket is, például különféle transzkripciós faktorokat és koaktivátorokat. Ezek a módosítások megváltoztathatják a fehérje-fehérje kölcsönhatásokat , a fehérje - DNS kölcsönhatásokat és a fehérjék nukleáris lokalizációját. A CBP és a p300 további fontos partnerei a DNS- replikáció és -javító fehérjék , különösen a PCNA , a Flap-endonukleáz 1 , a β DNS polimeráz , a timin DNS glikoziláz . Ezenkívül a CBP és a p300 olyan fehérjékkel is kölcsönhatásba léphet, amelyek nem kapcsolódnak közvetlenül a kromatinhoz, különösen a ciklin E -vel és a ciklinfüggő kináz 2- vel , ezáltal részt vesznek a sejtciklus szabályozásában . A CBP és a p300 részt vesz a p53 transzkripciós faktor lebomlásának szabályozásában . Kimutatták, hogy a CBP és a p300 CH-1 régiója mutathatja a p53 poliubictivin ligáz aktivitását, ezáltal közvetlenül befolyásolja annak lebomlását. Végül, a CBP, a p300-hoz hasonlóan, képes acetilezni a nukleáris transzporthoz kapcsolódó fehérjéket , különösen az importin-α1- et és az importin-α7-et [7] .

A CBP-t számos transzkripciós faktor használja vázfehérjeként , beleértve a c-jun , c-myb, MyoD , E2F1 , YY1 és a szteroid hormon receptor szupercsalád tagjai (A CBP-vel kölcsönhatásba lépő fehérjék teljes listáját lásd alább ) [19] .

A legújabb (2009-es) vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a CBP által közvetített poszttranszlációs N-glikoziláció megváltoztatja a CBP-vel kölcsönhatásba lépő fehérjék konformációját , így szabályozva a génexpressziót, a sejtnövekedést és a differenciálódást [20] .

Fiziológiai funkciók

A CBP részt vesz a G-fehérje jelátviteli útvonalakban , és ezeken keresztül részt vesz a sejt adrenalinkötésre adott válaszában . Néhány G-fehérje aktivált állapotban stimulálja az adenilát-ciklázt , ami növeli a cAMP szintjét a sejtben . A cAMP aktiválja a protein kináz A- t (PKA), amely négy alegységből áll : két szabályozó és két katalitikus alegységből . A cAMP szabályozó alegységekhez való kötődése katalitikus alegységek felszabadulását okozza, amelyek ezért bejuthatnak a sejtmagba , és kölcsönhatásba léphetnek a transzkripciós faktorokkal , így befolyásolva a génexpressziót. A CREB transzkripciós faktort, amely a cAMP válaszelemnek (CRE) nevezett DNS- szekvenciához kötődik, a PKA foszforilálja a KID domén egy szerinoldalán (Ser 133). Ez a módosítás serkenti a CREB KID doménjének kölcsönhatását a CBP vagy a p300 KIX doménjével, ami a CREB által szabályozott gének fokozott transzkripcióját eredményezi, beleértve a glükoneogenezisben részt vevő géneket is . Ezt a jelátviteli útvonalat az adrenalinnak a célsejthez való kötődése váltja ki [21] .

Számos kísérleti bizonyíték utal arra, hogy a hiszton-acetiláció kulcsszerepet játszik az emlős szinapszisok plaszticitásában ( beleértve a hosszú távú potencírozást ), a memóriában és a viselkedési alkalmazkodásban a környezethez. A kezdeti bizonyítékok Rubinstein-Taybi szindrómában szenvedő betegek megfigyelésére vonatkoznak : náluk a CBP-t befolyásoló mutációk mentális retardációhoz vezetnek. Ezenkívül a CREBBP - ben mutált egerek károsodott a hosszú távú memóriájuk [22] . További kísérletek kimutatták, hogy a CBP nemcsak a neuronok plaszticitása szempontjából fontos, hanem az aktivitásukkal összefüggő neuronok túlélése szempontjából is [23] és neurogenezisük [24] .

A Rubinstein-Taybi-szindrómás betegeknél észlelt immunrendszeri rendellenességek arra utalnak, hogy a CBP fontos szerepet játszik az immunrendszer működésében és a gyulladásban . Ez a hatás nyilvánvalóan az immunitás szempontjából fontos fehérjék, például a CREB, az NF-κB, a c-jun, a c-Fos , a BCL2 és a c-Myc abnormálisan csökkent expressziójának köszönhető. a CBP aktivitás [25] . Valójában az NF-κB és AP-1 transzkripciós faktorok aktivitásának szabályozásával , amelyek a krónikus és akut gyulladással kapcsolatos géneket aktiválják, a CBP fontos szerepet játszhat a gyulladás szabályozásában a transzkripció szintjén [26] . Megállapították, hogy a CVR részt vesz a CD59 fehérje expressziójában , amely részt vesz a testsejtek védelmében a komplementrendszer támadásaival szemben [27] .

Az SVR fontos szerepet játszik a női reproduktív rendszer működésében . Egerekben kimutatták, hogy szükséges a béta luteinizáló hormon expressziójához és a normál termékenység fenntartásához [28] . Ezenkívül a CVR szükséges a luteinizáló hormon célgének expressziójához az ovuláció során [29] . Részt vesz az ösztrogénkötésre adott sejtválaszban is [30] .

A CBP és a p300 fontos szerepet tölt be a fotoreceptorok (rudak és kúpok) működésében: a cone-rod homeobox protein ( CRX  ) a szükséges gének promotereihez vonzza őket, ahol acetilezik a hisztonokat és elősegítik azok expresszióját. Érdekes módon az egyik CREBBP és EP300 gén kiütése szinte semmilyen hatással nem volt a fotoreceptor sejtekre, és mindkét gén kiütése nagymértékben megváltoztatta morfológiájukat és működésüket. Ez a hatás a H3 és H4 hisztonok acetilációjának csökkenésével járt, ami a CBP és a p300 diszfunkcionalitásának következménye [31] .

Kimutatták a CVR részvételének lehetőségét az adipogenezisben [32] .

rendelet

A CBP acetiltranszferáz aktivitását pozitívan szabályozza a p42 / p44 MAP kináz , Cdk2 és protein kináz A foszforilációja . Ugyanakkor a 89-es pozícióban lévő konzervált szerin ( S89) protein-kináz C- δ általi foszforilációja csökkenti a CBP acetiltranszferáz aktivitását. A CBP acetiltranszferáz aktivitása megváltozhat (pozitívan és negatívan is), ha más fehérjékkel kölcsönhatásba lép. Például, ha kölcsönhatásba lép az olyan transzkripciós faktorokkal , mint a C/EBP -α, NFE2 és HNF-1α , felfelé szabályozódik, és csökken, ha kölcsönhatásba lép a PU.1 [en transzkripciós faktorral . Ebben az esetben az összes felsorolt ​​fehérje kölcsönhatásba lép ugyanazzal a CBP hellyel, a CH3 régióval. Jelenleg nem tisztázottak azok a mechanizmusok, amelyek révén a CBP-vel ugyanazon a helyen kölcsönhatásba lépő fehérjék ellenkező módon befolyásolják annak aktivitását [7] .

A CBP mesterséges inhibitorait jelenleg fejlesztik , amelyek közül néhányat potenciálisan alkalmazhatnak az orvostudományban (például az ICG-001 gátolja a rákos sejtek növekedését a hasnyálmirigyben [33] ). Az inhibitorok kötődhetnek például a CBP bromodoménhez [34] [35] .

Klinikai jelentősége

Rubinstein-Taybi szindróma

A CREBBP gén mutációi Rubinstein-Taybi szindrómát (RTS) okoznak [36] . Az RTS azonban az EP300 gén mutációival is kialakulhat . Az RTS-ben szenvedő betegeket többszörös veleszületett rendellenességek, mentális és születés utáni retardáció, mikrokefália , jellegzetes arcrendellenességek, széles, gyakran hegyes ujjak és megnagyobbodott lábujjak jellemzik. Ennek a betegségnek az előfordulása 1 eset/100 000-125 000 újszülött [37] . Általában az RTS-ben szenvedő betegeknél nagyobb a daganatok kialakulásának kockázata . Emberben a CREBBP haploinsufficienciában és a fehérje csonkolt formájának kialakulásához vezető kis deléciókban és mutációkban megnyilvánuló fenotípusok nem különböznek egymástól. Egerekben a CBP heterozigóta deléciója vagy lerövidülése RTS-szerű fenotípust eredményez. Az RTS kifejlődéséhez vezető leírt CREBBP mutációk listája folyamatosan frissül [38] [39] . Általában azok a CREBBP mutációk , amelyek elnyomják a hiszton-acetiltranszferáz aktivitását , RTS-hez vezetnek [7] .

Akut mieloid leukémia

A CREBBP- t érintő kromoszómális transzlokációkat összefüggésbe hozták az akut mieloid leukémiával (AML) [13] [40] . Az EP300 transzlokációi szintén AML-hez vezethetnek . Ezenkívül a CREBBP -t befolyásoló és AML-t okozó transzlokációk a rákellenes kemoterápia következményei lehetnek (például az emlőrák kezelésében ) [41] . Ezen kiegyensúlyozott transzlokációk esetén az MLL , MOZ vagy MORF gének 5' vége fuzionálódik a CBP vagy p300 gén 3' végéhez, és fordítva. Ez kiméra fehérjék, például MLL-CBP és CBP-MLL képződéséhez vezet. Úgy tűnik, hogy az olyan kiméra fehérjék, amelyekben a CBP (p300) a másik C-terminálishoz fuzionálódik (MLL-CBP, MLL-p300, MOZ-CBP, MOZ-p300, MORF-CBP), kulcsszerepet játszanak a leukemogenezisben és az mRNS -t kódoló reverz fehérjék (például CBP-MLL) nem találhatók meg AML-ben szenvedő betegeknél. Ellentétben az RTS-sel, amelyben a CBP és a p300 nem működőképes, a fent leírt transzlokációk esetén a CBP és a p300 HAT doménje érintetlen marad a kiméra fehérjékben. A CBP és a p300 azonban hibásan kezd el működni (például rossz szekvenciákkal dolgoznak), így AML esetén erősítési mutációk mennek végbe, nem funkcióvesztés [7] .

Egyéb rosszindulatú betegségek

A p300-zal ellentétben, amely egy klasszikus tumorszuppresszor , a CBP helyzete kevésbé egyértelmű. Egyrészt az RTS-betegek daganatképződésére való érzékenysége, valamint az a tény, hogy a CBP és a p300 is DNS-módosító vírusok ( adenovírus , SV40 , humán papillomavírus ) célpontjai, arra utalnak, hogy a CBP tumorszuppresszorként is funkcionálhat. Azokban a tumorsejtekben azonban, amelyekben CREBBP mutáció volt , csak az egyik allél mutált , míg a másik érintetlen és működőképes maradt. Ez ellentmond a CBP-nek mint klasszikus tumorszuppresszornak [7] . Az SVR szerepét olyan típusú karcinómák esetében mutatták ki, mint a vastagbél [42] , a tüdő [43] [44] , a hasnyálmirigy [33] és más daganatok.

Megállapítást nyert, hogy a CBP-függő Wnt/β-catenin jelátviteli útvonal tartósan aktivált állapotban van azokban a rákos sejtekben, amelyek rezisztensek a doxorubicin rákellenes gyógyszer hatásával szemben . A CBP és a β-catenin kölcsönhatásának megszakítása , amely leállítja a jelátviteli útvonalat, farmakológiai eszközökkel helyreállíthatja a rákos sejtek érzékenységét erre a gyógyszerre, és javíthatja a beteg prognózisát [45] . Ezenkívül kimutatták, hogy a CREB-CBP komplex inhibitora , a naftol-AS-TR-foszfát alkalmazható a tüdőrák kezelésében [46] .

Idegrendszeri rendellenességek

Számos emberi neurodegeneratív betegség ( Huntington- kórea (HD), Kennedy-szindróma és mások) bizonyos fehérjékben (különösen a Htt a HD esetében és az androgénreceptor Kennedy-ben ) összefüggésbe hozható a poliglutamin ismétlődő régiójának megnyúlásával. szindróma), ami oldhatatlan aggregátumok képződéséhez vezet. Képesek kötődni a normál fehérjék poliglutamin traktusaihoz, különösen a CBP-hez, amelynek Q-ban gazdag C-terminálisán 18 glutaminból álló szakasz (2199-2216 aminosavak) található. Amikor ilyen aggregátumokhoz kötődnek, a CBP inaktiválódik, ami nyilvánvalóan meghatározza azok toxicitását: a CBP ektopiás túlzott expressziója csökkentette a sejtpusztulást a tenyészetben , amelyet glutamin aggregátumok képződése okoz. A Drosophilával végzett kísérletek során kimutatták, hogy a neurodegeneratív fenotípus kialakulását a deacetiláz inhibitorokkal végzett kezelés elnyomta , ami bizonyíték arra, hogy a CBP hiszton-acetiltranszferáz funkciója szükséges a neurodegeneratív betegségek kialakulásának megelőzéséhez [7] .

A CBP-ről (és a p300-ról) kimutatták, hogy részt vesz az Alzheimer-kórban (AD) előforduló neuronális apoptózisban . Feltételezzük, hogy ebben az esetben a CVR-t a kaszpáz 6 tönkreteszi , ami csökkenti a hiszton acetiláció szintjét. Érdekes módon a CBP-tartalom növekedése az AD korai kialakulásához kapcsolódik. Kimutatták, hogy az N-cadherin presenilin-1 által közvetített hasítása az N-Cad/CTF2 peptid képződését eredményezte , amely a citoplazmában kötődik a CBP-hez, és elősegíti annak proteaszómális lebomlását. A CBP mennyiségének csökkenése a CREB által aktivált gének transzkripciójának elnyomásához vezet. A presenilin-1 mutációi figyelhetők meg az AD családi formáiban, és ezek a CBP funkció elvesztéséhez és növekedéséhez is vezethetnek [7] . Ezenkívül a CBP-ről kimutatták, hogy a cirkadián ritmus szabályozójaként működik, és a béta-amiloid által kiváltott pusztulása a cirkadián ritmus megzavarásához vezet AD-ben [47] . Bizonyíték van arra, hogy az SVR összefüggésben áll az amiotrófiás laterális szklerózis kialakulásával . Feltételezhető, hogy az SVR funkció elvesztését kompenzáló gyógyszerek alkalmazhatók a neurodegeneratív betegségek kezelésében [48] .

Bizonyíték van arra, hogy a CBP hiszton-acetil-transzferáz aktivitásának megsértése problémákat okoz a hosszú távú memória kialakulásában [49] .

A CBP részt vehet bizonyos pszichiátriai rendellenességek kialakulásában. Egy 2012-es tanulmány kimutatta, hogy a CREBBP gén egynukleotidos polimorfizmusai összefüggésbe hozhatók a skizofrénia [50] , a major depresszió és a bipoláris affektív zavar kialakulásával , és befolyásolhatják a betegek kezelésre adott válaszát [51] . Ezen túlmenően a génben előforduló polimorfizmusok összefüggésbe hozhatók a kábítószerekkel , például a heroinnal , valamint az alkohollal szembeni érzékenységgel , és tényezőként szolgálhatnak az ezektől való függőség kialakulásában [52] . A nucleus accumbensben a CVR szabályozza a kokain által kiváltott hiszton-acetilációt, és szükséges a kokainhasználattal kapcsolatos viselkedési válaszok kialakulásához [53] .

Egyéb betegségek

A CBP és a p300 gyakran vírusok célpontjai [19] . Például kimutatták, hogy a hepatitis B vírus magfehérjéjéről a CRE/CREB/CBP útvonalon hatva fokozza a CRE által szabályozott gének transzkripcióját [54] .

2012-ben kimutatták a CBP szerepét a cisztás fibrózis kialakulásában [55] .

Kölcsönhatások más fehérjékkel

Az alábbi táblázat felsorolja a különböző CREBBP doménekkel kölcsönhatásba lépő kulcsfontosságú fehérjéket [12] .

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 Chrivia JC , Kwok RP , Lamb N. , Hagiwara M. , Montminy MR , Goodman RH A foszforilált CREB specifikusan kötődik a CBP sejtmag fehérjéhez.  (angol)  // Természet. - 1993. - 1. évf. 365. sz. 6449 . - P. 855-859. - doi : 10.1038/365855a0 . — PMID 8413673 .
2. ↑ Wydner KL , Bhattacharya S. , Eckner R. , Lawrence JB , Livingston DM Humán CREB-kötő fehérjegén (CREBBP) lokalizációja 16p13.2-p13.3-ra fluoreszcens in situ hibridizációval.  (angol)  // Genomika. - 1995. - 1. évf. 30, sz. 2 . - P. 395-396. — PMID 8586450 .
3. ↑ Mink S. , Haenig B. , Klempnauer KH A p300 és a C/EBPbeta interakciója és funkcionális együttműködése.  (angol)  // Molekuláris és sejtbiológia. - 1997. - 1. évf. 17. sz. 11 . - P. 6609-6617. — PMID 9343424 .
4. ↑ NCBI. CREBBP CREB-kötő fehérje [Homo sapiens (humán) ] . Letöltve: 2017. október 3. Az eredetiből archiválva : 2016. november 2.. (határozatlan)
5. ↑ GenAge bejegyzés a CREBBP-hez (Homo sapiens) . Letöltve: 2015. november 10. Az eredetiből archiválva : 2017. október 14.. (határozatlan)
6. ↑ 1 2 3 Jean-Loup Huret. CBP (CREB-kötő fehérje) // Genetika és citogenetika atlasza az onkológiában és a hematológiában. - 2000. - doi : 10.4267/2042/37634 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Kalkhoven E. CBP és p300: KAPOK különböző alkalmakra.  (angol)  // Biokémiai farmakológia. - 2004. - 20. évf. 68. sz. 6 . - P. 1145-1155. - doi : 10.1016/j.bcp.2004.03.045 . — PMID 15313412 .
8. ↑ Batut J. , Duboé C. , Vandel L. A CREB-kötő fehérje (CREBBP) és metilált fajtáinak expressziós mintázata a zebrahal fejlődése során.  (angol)  // The International Journal of Developmental Biology. - 2015. - Kt. 59. sz. 4-6 . - P. 229-234. - doi : 10.1387/ijdb.140197LV . — PMID 26260685 .
9. ↑ Kerver HN , Wade J. CREB kötőfehérje szexuális dimorf expressziója a zöld anole agyban.  (angol)  // Általános és összehasonlító endokrinológia. - 2015. - doi : 10.1016/j.ygcen.2015.09.007 . — PMID 26363452 .
10. ↑ Chen XN , Korenberg JR Humán CREBBP (CREB-kötő fehérje) lokalizálása 16p13.3-ra fluoreszcens in situ hibridizációval.  (angol)  // Citogenetika és sejtgenetika. - 1995. - 1. évf. 71. sz. 1 . - P. 56-57. — PMID 7606928 .
11. ↑ Spiegelman BM , Heinrich R. Biológiai kontroll szabályozott transzkripciós koaktivátorokon keresztül.  (angol)  // Cell. - 2004. - 20. évf. 119. sz. 2 . - P. 157-167. - doi : 10.1016/j.cell.2004.09.037 . — PMID 15479634 .
12. ↑ 1 2 3 4 5 6 Wang F. , Marshall CB , Ikura M. Transzkripciós/epigenetikai szabályozó CBP/p300 a tumorigenesisben: szerkezeti és funkcionális sokoldalúság a célfelismerésben.  (angol)  // Sejt- és molekuláris élettudományok : CMLS. - 2013. - Kt. 70, sz. 21 . - P. 3989-4008. - doi : 10.1007/s00018-012-1254-4 . — PMID 23307074 .
13. ↑ 1 2 Entrez gén: CREBBP (CREB-kötő fehérje) . Az eredetiből archiválva: 2010. március 7. (határozatlan)
14. ↑ 1 2 Yao TP , Oh SP , Fuchs M. , Zhou ND , Ch'ng LE , Newsome D. , Bronson RT , Li E. , Livingston DM , Eckner R. Géndózisfüggő embrionális fejlődési és proliferációs hibák hiányzó egerekben a p300 transzkripciós integrátor.  (angol)  // Cell. - 1998. - 1. évf. 93. sz. 3 . - P. 361-372. — PMID 9590171 .
15. ↑ Tanaka Y. , Naruse I. , Hongo T. , Xu M. , Nakahata T. , Maekawa T. , Ishii S. Kiterjedt agyvérzés és embrionális letalitás a CREB-kötő fehérje egér nullmutánsában.  (angol)  // Fejlődési mechanizmusok. - 2000. - Vol. 95, sz. 1-2 . - P. 133-145. — PMID 10906457 .
16. ↑ Kasper LH , Fukuyama T. , Biesen MA , Boussouar F. , Tong C. , de Pauw A. , Murray PJ , van Deursen JM , Brindle PK A feltételes knockout egerek a CBP és a p300 globális transzkripciós koaktivátorainak külön funkcióit tárják fel sejtfejlődés.  (angol)  // Molekuláris és sejtbiológia. - 2006. - Vol. 26. sz. 3 . - P. 789-809. - doi : 10.1128/MCB.26.3.789-809.2006 . — PMID 16428436 .
17. ↑ Xu W. , Fukuyama T. , Ney PA , Wang D. , Rehg J. , Boyd K. , van Deursen JM , Brindle PK Globális transzkripciós koaktivátorok A CREB-kötő fehérje és a p300 együttesen, de külön-külön nagyon fontosak a perifériás B-sejtekben .  (angol)  // Blood. - 2006. - Vol. 107. sz. 11 . - P. 4407-4416. - doi : 10.1182/blood-2005-08-3263 . — PMID 16424387 .
18. ↑ Goodman RH , Smolik S. CBP/p300 a sejtnövekedésben, transzformációban és fejlődésben.  (angol)  // Gének és fejlődés. - 2000. - Vol. 14. sz. 13 . - P. 1553-1577. — PMID 10887150 .
19. ↑ 1 2 Goldman PS , Tran VK , Goodman RH A CBP koaktivátor multifunkcionális szerepe a transzkripciós szabályozásban.  (angol)  // A hormonkutatás legújabb eredményei. - 1997. - 1. évf. 52. - P. 103-119. — PMID 9238849 .
20. ↑ Siddique H. , Rao VN , Reddy ES A BRCA2 CBP-közvetített poszttranszlációs N-glikozilációja.  (angol)  // Nemzetközi onkológiai folyóirat. - 2009. - Vol. 35, sz. 2 . - P. 387-391. — PMID 19578754 .
21. ↑ Mayr B. , Montminy M. Transzkripciós szabályozás a CREB foszforiláció-függő faktor által.  (angol)  // Természetismertetők. Molekuláris sejtbiológia. - 2001. - 20. évf. 2, sz. 8 . - P. 599-609. - doi : 10.1038/35085068 . — PMID 11483993 .
22. ↑ Miller CA Elfelejtette a KAPCSÁT? Lehet, hogy a CBP a hibás.  (angol)  // Neuropsychopharmacology : az American College of Neuropsychopharmacology hivatalos kiadványa. - 2011. - 20. évf. 36. sz. 8 . - P. 1543-1544. - doi : 10.1038/npp.2011.79 . — PMID 21673711 .
23. ↑ Bito H. , Takemoto-Kimura S. Ca(2+)/CREB/CBP-függő génszabályozás: közös mechanizmus, amely kritikus a hosszú távú szinaptikus plaszticitásban és a neuronok túlélésében.  (angol)  // Sejtkalcium. - 2003. - 1. évf. 34, sz. 4-5 . - P. 425-430. — PMID 12909086 .
24. ↑ Lopez-Atalaya JP , Ciccarelli A. , Viosca J. , Valor LM , Jimenez-Minchan M. , Canals S. , Giustetto M. , Barco A. A CBP szükséges a környezetgazdagítás által kiváltott neurogenezishez és a kognitív fejlesztésekhez.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 2011. - 20. évf. 30, sz. 20 . - P. 4287-4298. - doi : 10.1038/emboj.2011.299 . — PMID 21847097 .
25. ↑ Torres LC , Kulikowski LD , Ramos PL , Sugayama SM , Moreira-Filho CA , Carneiro-Sampaio M. A CREBBP gén megzavarása és a CREB, NFκB p65, c-JUN, c-FOS, BCL2 és c-MYC expressziójának csökkenése immunrendszeri zavarra utalnak.  (angol)  // Humán immunológia. - 2013. - Kt. 74. sz. 8 . - P. 911-915. - doi : 10.1016/j.humimm.2013.04.024 . — PMID 23643710 .
26. ↑ Matt T. A gyulladásos válasz transzkripciós szabályozása: a CREB-kötő fehérje (CBP) szerepe.  (angol)  // Acta medica Austriaca. - 2002. - 20. évf. 29. sz. 3 . - P. 77-79. — PMID 12168567 .
27. ↑ Du Y. , Teng X. , Wang N. , Zhang X. , Chen J. , Ding P. , Qiao Q. , Wang Q. , Zhang L. , Yang C. , Yang Z. , Chu Y. , Du X. , Zhou X. , Hu W. Az NF-κB és a CREB-kötő protein (CBP)/p300 fehérjék által felépített CREB fehérje szabályozza a CD59 fehérje expresszióját, hogy megvédje a sejteket a komplement támadástól.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2014. - Kt. 289. sz. 5 . - P. 2711-2724. - doi : 10.1074/jbc.M113.525501 . — PMID 24338025 .
28. ↑ Miller RS , Wolfe A. , He L. , Radovick S. , Wondisford FE CREB kötőfehérje (CBP) aktiválása szükséges a luteinizáló hormon béta expressziójához és a normál termékenységhez egerekben.  (angol)  // Molekuláris és sejtbiológia. - 2012. - Kt. 32. sz. 13 . - P. 2349-2358. - doi : 10.1128/MCB.00394-12 . — PMID 22508984 .
29. ↑ Zhang YL , Xia Y. , Yu C. , Richards JS , Liu J. , Fan HY CBP-CITED4 szükséges a luteinizáló hormon által kiváltott célgénexpresszióhoz az ovuláció során.  (angol)  // Molecular human reproduction. - 2014. - Kt. 20, sz. 9 . - P. 850-860. - doi : 10.1093/molehr/gau040 . — PMID 24878634 .
30. ↑ Pradhan M. , Baumgarten SC , Bembinster LA , Frasor J. A CBP NF-κB-függő hiszton-acetilációt és ösztrogénreceptor-toborzást közvetít egy ösztrogénreakcióelemhez a BIRC3 promoterben.  (angol)  // Molekuláris és sejtbiológia. - 2012. - Kt. 32. sz. 2 . - P. 569-575. - doi : 10.1128/MCB.05869-11 . — PMID 22083956 .
31. ↑ Hennig AK , Peng GH , Chen S. A p300 és CBP transzkripciós koaktivátorok szükségesek a fotoreceptor-specifikus kromatin szerveződéshez és a génexpresszióhoz.  (angol)  // Public Library of Science ONE. - 2013. - Kt. 8, sz. 7 . — P. e69721. - doi : 10.1371/journal.pone.0069721 . — PMID 23922782 .
32. ↑ Li Q. , ​​Peng H. , Fan H. , Zou X. , Liu Q. , Zhang Y. , Xu H. , Chu Y. , Wang C. , Ayyanathan K. , Rauscher FJ , Zhang K. , Hou Z Az Ajuba LIM fehérje elősegíti az adipogenezist a PPARγ és a p300/CBP kölcsönhatás fokozásával.  (angol)  // Sejthalál és differenciálódás. - 2015. - doi : 10.1038/cdd.2015.83 . — PMID 26113042 .
33. ↑ 1 2 Arensman MD , Telesca D. , Lay AR , Kershaw KM , Wu N. , Donahue TR , Dawson DW . A CREB-kötő fehérje inhibitor ICG-001 elnyomja a hasnyálmirigyrák növekedését.  (angol)  // Molekuláris rákterápiák. - 2014. - Kt. 13. sz. 10 . - P. 2303-2314. - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-13-1005 . — PMID 25082960 .
34. ↑ Unzue A. , Xu M. , Dong J. , Wiedmer L. , Spiliotopoulos D. , Caflisch A. , Nevado C. Fragment-Based Design of Selective Nanomolar Ligands of the CREBBP Bromodomain.  (angol)  // Journal of Medicine Chemistry. - 2015. - doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00172 . — PMID 26043365 .
35. ↑ Xu M. , Unzue A. , Dong J. , Spiliotopoulos D. , Nevado C. , Caflisch A. Discovery of CREBBP Bromodomain Inhibitors by High-Throughput Docking and Hit Optimization Guided by Molecular Dynamics.  (angol)  // Journal of Medicine Chemistry. - 2015. - doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00171 . — PMID 26125948 .
36. ↑ Petrij F. , Giles RH , Dauwerse HG , Saris JJ , Hennekam RC , Masuno M. , Tommerup N. , van Ommen GJ , Goodman RH , Peters DJ Rubinstein-Taybi szindróma, amelyet a CBP transzkripciós koaktivátor mutációi okoznak.  (angol)  // Természet. - 1995. - 1. évf. 376. sz. 6538 . - P. 348-351. - doi : 10.1038/376348a0 . — PMID 7630403 .
37. ↑ Kumar S. , Suthar R. , Panigrahi I. , Marwaha RK Rubinstein-Taybi szindróma: 11 beteg klinikai profilja és az irodalom áttekintése.  (angol)  // Indian Journal of Human Genetics. - 2012. - Kt. 18, sz. 2 . - P. 161-166. - doi : 10.4103/0971-6866.100751 . — PMID 23162289 .
38. ↑ Huh R. , Cho SY , Kim J. , Ki CS , Jin DK Levél a szerkesztőnek: Újszerű mutáció egy Rubinstein-Taybi-szindrómás koreai lány CREBBP génjében.  (angol)  // A klinikai és laboratóriumi tudomány évkönyvei. - 2015. - Kt. 45, sz. 4 . - P. 458-461. — PMID 26275701 .
39. ↑ Rusconi D. , Negri G. , Colapietro P. , Picinelli C. , Milani D. , Spena S. , Magnani C. , Silengo MC , Sorasio L. , Curtisova V. , Cavaliere ML , Prontera P. , Stangoni G. , Ferrero GB , Biamino E. , Fischetto R. , Piccione M. , Gasparini P. , Salviati L. , Selicorni A. , Finelli P. , Larizza L. , Gervasini C. A Rubinstein-Taybi-szindróma hátterében álló 14 új deléció jellemzése: a CREBBP törlési repertoár frissítése.  (angol)  // Humán genetika. - 2015. - Kt. 134. sz. 6 . - P. 613-626. - doi : 10.1007/s00439-015-1542-9 . — PMID 25805166 .
40. ↑ Vizmanos JL , Larráyoz MJ , Lahortiga I. , Floristán F. , Alvarez C. , Odero MD , Novo FJ , Calasanz MJ t(10;16)(q22;p13) és MORF-CREBP fúzió visszatérő myeloid esemény akut myeloid eseményben leukémia.  (angol)  // Gének, kromoszómák és rák. - 2003. - 1. évf. 36. sz. 4 . - P. 402-405. doi : 10.1002 / gcc.10174 . — PMID 12619164 .
41. ↑ Gupta A. , Patnaik MM , Naina HV MYST3/CREBBP Rearranged Acute Myeloid Leukemia after Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer.  (angol)  // Esettanulmányok az onkológiai gyógyászatban. - 2014. - Kt. 2014. - P. 361748. - doi : 10.1155/2014/361748 . — PMID 25548695 .
42. ↑ Bordonaro M. , Lazarova DL CREB-kötő fehérje, p300, butirát és Wnt jelátvitel vastagbélrákban.  (angol)  // Gasztroenterológiai világlap. - 2015. - Kt. 21, sz. 27 . - P. 8238-8248. doi : 10.3748 / wjg.v21.i27.8238 . — PMID 26217075 .
43. ↑ Qin Y. , Chen W. , Xiao Y. , Yu W. , Cai X. , Dai M. , Xu T. , Huang W. , Guo W. , Deng W. , Wu T. RFPL3 és CBP szinergikusan felszabályozza a hTERT-t aktivitást és elősegíti a tüdőrák növekedését.  (angol)  // Oncotarget. - 2015. - Kt. 6, sz. 29 . - P. 27130-27145. — PMID 26318425 .
44. ↑ Gao Y. , Geng J. , Hong X. , Qi J. , Teng Y. , Yang Y. , Qu D. , Chen G. A p300 és a CBP expressziója rossz prognózissal jár a kissejtes tüdőrákban.  (angol)  // Nemzetközi klinikai és kísérleti patológia folyóirat. - 2014. - Kt. 7, sz. 2 . - P. 760-767. — PMID 24551300 .
45. ↑ Xia Z. , Guo M. , Liu H. , Jiang L. , Li Q. , ​​Peng J. , Li JD , Shan B. , Feng P. , Ma H. A CBP-függő Wnt/β-catenin jelátvitel kulcsfontosságú az MDR1 transzkripció szabályozásában.  (angol)  // Jelenlegi rákgyógyszer-célok. - 2015. - PMID 25968898 .
46. ↑ Lee JW , Park HS , Park SA , Ryu SH , Meng W. , Jürgensmeier JM , Kurie JM , Hong WK ​​, Boyer JL , Herbst RS , Koo JS Egy új kis molekulájú gátló célzású CREB-CBP komplexum anti- A rákhatások, valamint a sejtciklus szabályozása, az autofágia elnyomása és az endoplazmatikus retikulum stressz.  (angol)  // Public Library of Science ONE. - 2015. - Kt. 10, sz. 4 . — P.e0122628. - doi : 10.1371/journal.pone.0122628 . — PMID 25897662 .
47. ↑ Song H. , Moon M. , Choe HK , Han DH , Jang C. , Kim A. , Cho S. , Kim K. , Mook-Jung I. A BMAL1 és a CBP Aβ által kiváltott degradációja cirkadián ritmuszavarhoz vezet Alzheimer kór.  (angol)  // Molekuláris neurodegeneráció. - 2015. - Kt. 10, sz. 1 . - P. 13. - doi : 10.1186/s13024-015-0007-x . — PMID 25888034 .
48. ↑ Rouaux C. , Loeffler JP , Boutillier AL A CREB-kötő fehérje (CBP) funkcióvesztésének célzása neurológiai rendellenességek terápiás stratégiájaként.  (angol)  // Biokémiai farmakológia. - 2004. - 20. évf. 68. sz. 6 . - P. 1157-1164. - doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.035 . — PMID 15313413 .
49. ↑ Korzus E. , Rosenfeld MG , Mayford M. A CBP hiszton-acetiltranszferáz aktivitása a memóriakonszolidáció kritikus összetevője.  (angol)  // Neuron. - 2004. - 20. évf. 42. sz. 6 . - P. 961-972. - doi : 10.1016/j.neuron.2004.06.002 . — PMID 15207240 .
50. ↑ Crisafulli C. , Chiesa A. , Han C. , Lee SJ , Shim DS , Balzarro B. , Andrisano C. , Sidoti A. , Patkar AA , Pae CU , Serretti A. A CREB1, CREBBP és CREM változatok lehetséges hatásai diagnózis és kezelés eredménye skizofrén betegeknél.  (angol)  // Idegtudományi levelek. - 2012. - Kt. 508, sz. 1 . - P. 37-41. - doi : 10.1016/j.neulet.2011.12.013 . — PMID 22198373 .
51. ↑ Crisafulli C. , Shim DS , Andrisano C. , Pae CU , Chiesa A. , Han C. , Patkar AA , Lee SJ , Serretti A. , De Ronchi D. A CREB1, CREBBP és 14 változatának eset-kontroll asszociációs vizsgálata CREM a súlyos depressziós rendellenesség és a bipoláris zavar diagnózisáról és kezelési eredményéről.  (angol)  // Pszichiátriai kutatás. - 2012. - Kt. 198. sz. 1 . - P. 39-46. - doi : 10.1016/j.psychres.2011.08.022 . — PMID 22386572 .
52. ↑ Kumar D. , Deb I. , Chakraborty J. , Mukhopadhyay S. , Das S. A CREB kötőfehérje (CREBBP) gén polimorfizmusa a függőség kockázati tényezője.  (angol)  // Agykutatás. - 2011. - 20. évf. 1406. - P. 59-64. - doi : 10.1016/j.brainres.2011.05.048 . — PMID 21752352 .
53. ↑ Malvaez M. , Mhillaj E. , Matheos DP , Palmery M. , Wood MA CBP a nucleus accumbensben szabályozza a kokain által kiváltott hiszton acetilációt, és kritikus a kokainnal kapcsolatos viselkedésekben.  (angol)  // The Journal of neuroscience : a Society for Neuroscience hivatalos lapja. - 2011. - 20. évf. 31. sz. 47 . - P. 16941-16948. - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2747-2011.11 . — PMID 22114264 .
54. ↑ Xiang A. , Ren F. , Lei X. , Zhang J. , Guo R. , Lu Z. , Guo Y. A hepatitis B vírus (HBV) magfehérje fokozza a CRE transzkripciós aktiválását a CRE/CREB/CBP-n keresztül útvonalat.  (angol)  // Vírusellenes kutatás. - 2015. - Kt. 120. - P. 7-15. - doi : 10.1016/j.antiviral.2015.04.013 . — PMID 25936964 .
55. ↑ Ziady AG , Sokolow A. , Shank S. , Corey D. , Myers R. , Plafker S. , Kelley TJ A CREB-kötő fehérjével való kölcsönhatás modulálja az Nrf2 és az NF-κB aktivitását cisztás fibrózis légúti epiteliális sejtekben.  (angol)  // Amerikai fiziológiai folyóirat. A tüdő sejt- és molekuláris fiziológiája. - 2012. - Kt. 302. sz. 11 . - P. 1221-1231. - doi : 10.1152/ajplung.00156.2011 . — PMID 22467641 .

Irodalom

• Marcello A. , Zoppé M. , Giacca M. A HIV-1 Tat transzaktivátor transzkripciós szabályozásának több módja.  (angol)  // IUBMB élet. - 2001. - 20. évf. 51. sz. 3 . - P. 175-181. - doi : 10.1080/152165401753544241 . — PMID 11547919 .
• Matt T. A gyulladásos válasz transzkripciós szabályozása: a CREB-kötő fehérje (CBP) szerepe.  (angol)  // Acta medica Austriaca. - 2002. - 20. évf. 29. sz. 3 . - P. 77-79. — PMID 12168567 .
• Combes R. , Balls M. , Bansil L. , Barratt M. , Bell D. , Botham P. , Broadhead C. , Clothier R. , George E. , Fentem J. , Jackson M. , Indans I. , Loizu G. , Navaratnam V. , Pentreath V. , Phillips B. , Stemplewski H. , Stewart J. A toxicitásvizsgálatban az alternatívák alkalmazásában elért előrehaladás értékelése a második FRAME Toxicitási Bizottság jelentésének (1991) közzététele óta.  (angol)  // A laboratóriumi állatok alternatívái: ATLA. - 2002. - 20. évf. 30, sz. 4 . - P. 365-406. — PMID 12234245 .
• Minghetti L. , Visentin S. , Patrizio M. , Franchini L. , Ajmone-Cat MA , Levi G. A humán immundeficiencia vírus 1-es típusú Tat proteinjének többszörös hatásai a mikroglia sejtfunkciókra.  (angol)  // Neurokémiai kutatás. - 2004. - 20. évf. 29. sz. 5 . - P. 965-978. — PMID 15139295 .
• Kino T. , Pavlakis GN Az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus Vpr járulékos proteinjének partnermolekulái  (angolul)  // DNS and cell biology. - 2004. - 20. évf. 23. sz. 4 . - P. 193-205. doi : 10.1089/ 104454904773819789. — PMID 15142377 .
• Greene WC , Chen LF Az NF-kappaB hatás szabályozása reverzibilis acetilezéssel.  (eng.)  // Novartis Alapítvány szimpózium. - 2004. - 20. évf. 259. - P. 208-217. — PMID 15171256 .
• Liou LY , Herrmann CH , Rice AP HIV-1 fertőzés és a Tat funkció szabályozása makrofágokban.  (angol)  // A biokémia és sejtbiológia nemzetközi folyóirata. - 2004. - 20. évf. 36. sz. 9 . - P. 1767-1775. - doi : 10.1016/j.biocel.2004.02.018 . — PMID 15183343 .
• Pugliese A. , Vidotto V. , Beltramo T. , Petrini S. , Torre D. A HIV-1 Tat protein biológiai hatásainak áttekintése.  (angol)  // Sejtbiokémia és funkció. - 2005. - 20. évf. 23. sz. 4 . - P. 223-227. - doi : 10.1002/cbf.1147 . — PMID 15473004 .
• Bannwarth S. , Gatignol A. HIV-1 TAR RNS: a vírus és a gazdaszervezet közötti molekuláris kölcsönhatások célpontja.  (angol)  // Jelenlegi HIV-kutatás. - 2005. - 20. évf. 3, sz. 1 . - P. 61-71. — PMID 15638724 .
• Le Rouzic E. , Benichou S. A HIV-1 Vpr fehérje: különböző szerepek a vírus életciklusában.  (angol)  // Retrovirológia. - 2005. - 20. évf. 2. - P. 11. - doi : 10.1186/1742-4690-2-11 . — PMID 15725353 .
• Gibellini D. , Vitone F. , Schiavone P. , Re MC HIV-1 tat fehérje és sejtproliferáció és túlélés: egy rövid áttekintés.  (angol)  // The new microbiologica. - 2005. - 20. évf. 28, sz. 2 . - P. 95-109. — PMID 16035254 .
• Hetzer C. , Dormeyer W. , Schnölzer M. , Ott M. Decoding Tat: the biology of HIV Tat posttranslational modifiifications.  (angol)  // Mikrobák és fertőzések / Institut Pasteur. - 2005. - 20. évf. 7, sz. 13 . - P. 1364-1369. - doi : 10.1016/j.micinf.2005.06.003 . — PMID 16046164 .
• Peruzzi F. A HIV-1 Tat többféle funkciója: proliferáció versus apoptózis.  (angol)  // A biotudomány határai: folyóirat és virtuális könyvtár. - 2006. - Vol. 11. - P. 708-717. — PMID 16146763 .