Nukleáris receptorok

A nukleáris receptorok az intracelluláris fehérjék  egy osztálya , amelyek felelősek a szteroid- és pajzsmirigyhormonok , valamint számos más molekula észleléséért. A nukleáris receptorok egyedülálló tulajdonsága, amely megkülönbözteti őket a receptorok más osztályaitól, az a képességük, hogy közvetlenül kölcsönhatásba lépnek a genomiális DNS -sel , és szabályozzák a szomszédos gének expresszióját , ezáltal szabályozzák a test fejlődését, homeosztázisát és anyagcseréjét . Ezért ezeket a receptorokat a transzkripciós faktorok közé sorolják [2] . A génexpresszió nukleáris receptorok általi szabályozása általában csak akkor következik be, ha jelen van egy ligandum , egy olyan molekula, amely befolyásolja a receptor viselkedését. Egy ligandum nukleáris receptorhoz való kötődése a receptor konformációs változását eredményezi , ami viszont aktiválja a receptort, ami a génexpresszió fel- vagy leszabályozását eredményezi.

A genomi DNS-sel való közvetlen kölcsönhatásra és expressziójának szabályozására való képességük miatt a nukleáris receptorok kulcsszerepet játszanak mind az embrionális fejlődésben, mind a felnőttkori homeosztázisban .

A nukleáris receptorokat mechanizmus [3] vagy homológia [4] alapján lehet osztályozni.

Elosztás

A nukleáris receptorok specifikusak a metazoákra, és nem találhatók protozoákban, algákban, gombákban vagy növényekben. Az emberek, az egerek és a patkányok 48, 49 és 47 nukleáris receptorral rendelkeznek [5] .

Ligandumok

A nukleáris receptorokhoz kötődő és aktiváló ligandumok közé tartoznak a lipofil anyagok , például az endogén hormonok , az A- és D -vitaminok , valamint a xenobiotikus endokrin károsítók . Mivel nagyszámú gén expresszióját nukleáris receptorok szabályozzák, az ezeket a receptorokat aktiváló ligandumok erős hatást gyakorolhatnak a szervezetre. Ezen szabályozott gének közül sok különböző betegségekkel jár, ami megmagyarázza, hogy az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala által jóváhagyott gyógyszerek körülbelül 13%-ának molekuláris célpontjai miért a nukleáris receptorokat célozzák meg.

Számos nukleáris receptornak, úgynevezett árva receptornak nincs ismert (vagy legalábbis általánosan elismert) endogén liganduma. Ezen receptorok némelyike, mint például az FXR , LXR és PPAR , viszonylag kis affinitással köt számos metabolikus intermediert , például zsírsavakat , epesavakat és/vagy szterineket . Ezért ezek a receptorok metabolikus érzékelőként működhetnek. [6] Más nukleáris receptorok, mint például a CAR és a PXR , úgy tűnik, xenobiotikus szenzorként működnek azáltal, hogy szabályozzák az ezeket a xenobiotikumokat metabolizáló citokróm P450 enzimek expresszióját. [7]

Szerkezet

A legtöbb nukleáris receptor molekulatömege 50 000 és 100 000 dalton közötti . A nukleáris receptorok moduláris felépítésűek, és a következő tartományokat tartalmazzák:

• (AB) N-terminális szabályozó domén: az 1. aktivációs funkciót (AF-1) tartalmazza, melynek hatása független a ligandum jelenlététől. Az AF-1 transzkripciós aktiválása általában nagyon gyenge, de szinergikusan hat az AF-2-vel az E doménben, hogy erőteljesebben szabályozza a génexpressziót. Az AB domén szekvenciája nagymértékben változik a különböző nukleáris receptorok között.

• (C) DNS-kötő domén (DBD): egy erősen konzervált domén, amely két cinkujjat tartalmaz , amelyek specifikus DNS-szekvenciákhoz, úgynevezett hormonválaszelemekhez ( HRE ) kötődnek . 

• (D) Zsanér régió: Feltételezzük, hogy ez egy rugalmas tartomány, amely összeköti a DBD-t az LBD-vel. Befolyásolja az intracelluláris transzportot és a szubcelluláris eloszlást a célpeptid szekvenciával.

• (E) Ligandumkötő domén (LBD): szekvenciáját tekintve mérsékelten konzervált, szerkezetét tekintve pedig erősen konzervált a különböző nukleáris receptorok között. Az LBD szerkezetet alfa-hélix szendvics-redőnek nevezik, amelyben három antiparallel alfa-hélicet ("szendvics tölteléket") az egyik oldalon két alfa-hélix , a másik oldalon három ("kenyér") szegélyez. A ligandumkötő üreg az LBD-n belül található, közvetlenül a három anti-párhuzamos alfa-helikális szendvics "töltőanyag" alatt. A DBD-vel együtt az LBD hozzájárul a receptor dimerizációs interfészhez, és emellett megköti a koaktivátor és a korepresszor fehérjéket . Az LBD a 2-es aktiválási funkciót (AF-2) is tartalmazza, amely egy kötött ligandum jelenlététől függ, amelyet a 12-es hélix konformáció (H12) szabályoz.

• (F) C-terminális domén: A különböző nukleáris receptorok szekvenciája nagyon eltérő.

Az N-terminális (A/B), DNS-kötő (C) és ligandumkötő (E) domének egymástól függetlenül jól hajtogatottak és szerkezetileg stabilak, míg a csuklós (D) és opcionális C-terminális (F) domének legyen konformációs – rugalmas és változékony. A domének relatív orientációja nagymértékben különbözik, ha három ismert többdoménes kristályszerkezetet hasonlítunk össze, amelyek közül kettő a DR1-hez, egy pedig a DR4-hez kötődik. [nyolc]

Működési mechanizmus

A nukleáris receptorok többfunkciós fehérjék, amelyek a rokon ligandumaikat jelzik . A nukleáris receptorok (NR-ek) hatásmechanizmusuk és ligandum hiányában szubcelluláris eloszlásuk alapján két nagy osztályba sorolhatók. A kisméretű lipofil anyagok, például a természetes hormonok átdiffundálnak a sejtmembránon , és a sejt citoszoljában (I. típusú NR) vagy sejtmagjában (II. típusú NR) található nukleáris receptorokhoz kötődnek . A kötődés konformációs változást indukál a receptorban, ami a receptor osztálytól függően egymást követő események sorozatát indítja el, amelyek az NR-t a DNS transzkripciós szabályozó helyekre irányítják, ami a génexpresszió fel- vagy leszabályozásához vezet. Általában homo/heterodimerként működnek . [9] Ezen kívül két további osztályt azonosítottak: a III-as típust, amely az I. típus variánsa, és a IV-es típust, amely monomerként köti meg a DNS-t .

A működési mechanizmus szerint a nukleáris receptorok négy osztályba sorolhatók:

I. típus

A ligandum kötődése a citoszolban lévő I. típusú nukleáris receptorokhoz hősokk-fehérjék disszociációját , homodimerizációt , transzlokációt (vagyis aktív transzfert) eredményez a citoplazmából a sejtmagba, és kötődik specifikus DNS-szekvenciákhoz, amelyeket hormonválaszelemeknek nevezünk . (HRE). Az I-es típusú nukleáris receptorok a HRE-ekhez kötődnek, amelyek két, változó hosszúságú DNS-sel elválasztott félhelyből állnak, és a második félhely az elsőtől fordított (fordított ismétlődés). Az I. típusú nukleáris receptorok 3 alcsaládot foglalnak magukban, mint például az androgénreceptorok , ösztrogénreceptorok , glükokortikoid receptorok , progeszteron receptorok.

Megfigyelték, hogy a 2. alcsaládba tartozó nukleáris receptorok egy része közvetlen ismétlődéshez kapcsolódhat a fordított ismétlődő HRE helyett . Ezenkívül néhány nukleáris receptor monomerként vagy dimerként kötődik, és csak egy receptor DNS-kötő domén kapcsolódik egy HRE félhelyhez. Ezeket a nukleáris receptorokat árva receptoroknak tekintik, mivel endogén ligandumaik még nem ismertek.

A nukleáris receptor/DNS komplex ezután más fehérjéket toboroz, amelyek átírják a HRE alatti DNS-t hírvivő RNS-vé, majd végül fehérjévé, ami változást okoz a sejtműködésben.

II típusú

A II-es típusú receptorok, az I. típustól eltérően, a ligandum kötődési állapotától függetlenül megmaradnak a sejtmagban, és ezen felül heterodimerekként (jellemzően RXR-ekként) kötődnek a DNS-hez. Ligandum hiányában a II-es típusú nukleáris receptorok gyakran komplexeket képeznek a korepresszor fehérjékkel. A ligandumnak a nukleáris receptorhoz való kötődése a korepresszor disszociációját és koaktivátor fehérjék toborzását okozza. További fehérjéket, köztük az RNS-polimerázt, az NR/DNS komplexbe toborozzák, amely a DNS-t hírvivő RNS-vé írja át.

A II-es típusú nukleáris receptorok főként az 1. alcsaládot foglalják magukban, mint például a retinsav receptor , a retinoid X receptor és a pajzsmirigyhormon receptor .

III. típus

A III-as típusú nukleáris receptorok (elsősorban a 2-es alcsalád NR-ek) hasonlóak az I-es típusú receptorokhoz, mivel mindkét osztály homodimerként kötődik a DNS-hez. A III-as típusú nukleáris receptorok azonban, az I-es típustól eltérően, közvetlen ismétlődéshez kötődnek a fordított ismétlődő HRE helyett.

IV típus

A IV-es típusú nukleáris receptorok monomerként vagy dimerként kötődnek, de a receptornak csak egy DNS-kötő doménje kötődik egy HRE félhelyhez. A IV-es típusú receptorok példái a legtöbb NR alcsaládban találhatók.

Alternatív mechanizmusok

Átrepresszió

A nukleáris receptor leggyakoribb hatásmechanizmusa a DNS hormonális válaszelemhez való közvetlen kötődése. Ezt a mechanizmust transzaktivációnak nevezik . Egyes nukleáris receptorok azonban nem csak a DNS-hez, hanem más transzkripciós faktorokhoz is képesek közvetlenül kötődni. Ez a kötődés gyakran a második transzkripciós faktor deaktiválásához vezet egy transzrepresszió néven ismert folyamatban . A transzrepresszálásra képes nukleáris receptor egyik példája a glükokortikoid receptor (GR). Ezen túlmenően néhány GR ligandum, amelyeket szelektív glükokortikoid receptor agonistáknak ( SEGRA ) neveznek  , képesek aktiválni a glükokortikoidokat oly módon, hogy a GR transzrepresszálja, nem pedig transzaktivál. Ez a szelektivitás növeli a különbséget e szelektív glükokortikoidok kívánt gyulladáscsökkentő hatásai és nem kívánt metabolikus mellékhatásai között. [tíz]

Nem genomikus mechanizmus

A nukleáris receptorok klasszikus, génszabályozásra gyakorolt ​​közvetlen hatása általában több órát vesz igénybe, mire a funkcionális hatás megnyilvánul a sejtekben – a nukleáris receptorok aktiválódása és a fehérje expressziós szintjének változása közötti köztes lépések nagy száma miatt. Megfigyelték azonban, hogy a nukleáris hormonok számos hatása, például az ioncsatorna aktivitásának változása perceken belül bekövetkezik, ami nincs összhangban a nukleáris receptorok klasszikus hatásmechanizmusával. Bár a nukleáris receptorok ezen nem genomiális hatásainak molekuláris célpontját nem bizonyították meggyőzően, feltételezték, hogy vannak olyan nukleáris receptorok olyan változatai, amelyek inkább membránhoz kötöttek, nem pedig a citoszolban vagy a sejtmagban lokalizálódnak. Ezenkívül ezek a membránhoz kapcsolódó receptorok a génszabályozáshoz nem kapcsolódó, alternatív jelátviteli mechanizmusokon keresztül működnek.

Bár számos, membránhoz kapcsolódó nukleáris hormonreceptor létezik, kimutatták, hogy számos gyors hatáshoz kanonikus nukleáris receptorokra van szükség. A genomiális és nem-genomikus mechanizmusok in vivo vizsgálatát azonban hátráltatja a nem-genomikus hatások specifikus molekuláris mechanizmusainak hiánya, amelyek a receptor mutációjával blokkolhatók anélkül, hogy megzavarnák a génexpresszióra gyakorolt ​​közvetlen hatását.

A TRβ nukleáris pajzsmirigyhormon receptoron keresztül történő nem genomi jelátvitel molekuláris mechanizmusa magában foglalja a foszfatidil-inozitol 3-kinázt ( PI3K ). Ez a jelátvitel blokkolható egyetlen tirozin - fenilalanin szubsztitúcióval a TR β -ban a közvetlen génszabályozás megzavarása nélkül. Úgy tűnik, hogy ez a mechanizmus minden emlősben konzervált, de a TRα-ban vagy bármely más nukleáris receptorban nem. Így a TRβ foszfotirozin-függő asszociációja a PI3K-val potenciális mechanizmust biztosít a pajzsmirigyhormon és a receptor tirozin kinázok fejlődési és metabolikus szabályozásának integrálásához. Ezenkívül a PI3K-n keresztüli pajzsmirigyhormon-jelátvitel megváltoztathatja a génexpressziót [11] .

Dimerizáció

Amint azt a kéthibrid tesztekkel végzett nagyszabású kísérletek kimutatták , az emberi nukleáris receptorok sok más nukleáris receptorral képesek dimerizálódni (homotípusos dimerizáció). [12] [13] A specifikusság azonban létezik: ugyanazon alcsalád tagjai nagyon hasonló NR dimerizációs partnerekkel rendelkeznek, és a mögöttes dimerizációs hálózatnak vannak bizonyos topológiai jellemzői, például erősen összekapcsolt hubok ( RXR -ek és SHP-k) jelenléte.

Koregulációs fehérjék

A hormonális válaszelemekhez kapcsolódó nukleáris receptorok jelentős számú más fehérjét vonzanak (az úgynevezett transzkripciós koregulátorokat), amelyek elősegítik vagy gátolják a kapcsolódó célgén mRNS-sé történő transzkripcióját. Ezeknek a koregulátoroknak a funkciói változatosak, és magukban foglalják a kromatin átalakítását (a célgén többé-kevésbé hozzáférhetővé tételét a transzkripció számára) vagy a hídképzést, hogy stabilizálja más koregulátor fehérjék kötődését. A nukleáris receptorok specifikusan kötődhetnek számos koregulátor fehérjéhez, és így közvetlenül és közvetve is befolyásolhatják a celluláris jelátviteli mechanizmusokat [14] .

Koaktivátorok

Az agonista ligandumok (lásd az alábbi részt) nukleáris receptorokhoz kötődése olyan receptorkonformációt indukál, amely elsősorban a koaktivátor fehérjékhez kötődik. Ezek a fehérjék gyakran intrinsic hiszton acetiltranszferáz (HAT) aktivitással rendelkeznek, ami gyengíti a hisztonok DNS-sel való asszociációját, és ezért elősegíti a géntranszkripciót.

Korepresszorok

Az antagonista ligandumok nukleáris receptorokhoz való kötődése ezzel szemben olyan receptor konformációt indukál, amely elsősorban a korepresszor fehérjékhez kötődik. Ezek a fehérjék viszont hiszton-dezacetilázokat (HDAC) toboroznak, amelyek fokozzák a hiszton DNS-sel való asszociációját, és ezáltal elnyomják a géntranszkripciót.

Agonizmus és antagonizmus

Az érintett receptortól, a ligandum kémiai szerkezetétől és a kezelt szövettől függően a nukleáris receptor ligandumok drámaian változatos hatást fejthetnek ki, az agonizmustól az antagonizmuson át az inverz agonizmusig. [tizenöt]

Agonisták

Az endogén ligandumok (például az ösztradiol és a tesztoszteron hormonok ) aktivitása, ha a rokon nukleáris receptoraikhoz kötődnek, általában fokozott génexpressziót eredményez . A génexpressziónak ezt a ligandum általi stimulálását agonista válasznak nevezik . Az endogén hormonok agonista hatásait egyes szintetikus ligandumok, például a dexametazon gyulladáscsökkentő gyógyszer is utánozhatják . Az agonista ligandumok egy receptor konformációt indukálnak, amely elősegíti a koaktivátor kötődését (lásd a jobb oldali ábra felső felét).

Antagonisták

Más szintetikus nukleáris receptor ligandumok endogén ligandum hiányában nem gyakorolnak jelentős hatást a géntranszkripcióra . Ugyanakkor blokkolják az agonista hatását azáltal, hogy kompetitív módon kötődnek a nukleáris receptor azonos kötőhelyéhez. Ezeket a ligandumokat antagonistáknak nevezzük. A nukleáris receptor antagonista gyógyszerre példa a mifepriston , amely a glükokortikoid- és progeszteronreceptorokhoz kötődik, és ezért blokkolja a kortizol és a progeszteron endogén hormonok aktivitását. Az antagonista ligandumok úgy működnek, hogy olyan receptorkonformációt indukálnak, amely megakadályozza a koaktivációt és elősegíti a korepresszor kötődését (lásd a jobb oldali ábra alsó felét)

Inverz agonisták

Végül, egyes nukleáris receptorok elősegítik az alacsony szintű géntranszkripciót agonisták hiányában (ezt alap- vagy konstitutív aktivitásnak is nevezik). Azokat a szintetikus ligandumokat, amelyek csökkentik a nukleáris receptor aktivitás ezen alapszintjét, inverz agonistáknak nevezik. [16]

Szelektív receptor modulátorok

Számos, a nukleáris receptorokon keresztül ható gyógyszer egyes szövetekben agonista választ, más szövetekben pedig antagonista választ mutat. Az ilyen viselkedés jelentős előnyökkel járhat, mivel lehetővé teszi a gyógyszer kívánt előnyös terápiás hatásainak fenntartását, miközben minimalizálja a nem kívánt mellékhatásokat. Az ilyen vegyes agonista/antagonista hatásprofilú gyógyszereket szelektív receptormodulátoroknak (SRM-eknek) nevezik. Ilyenek például a szelektív androgénreceptor-modulátorok (SARM-ok), a szelektív ösztrogénreceptor- modulátorok (SERM-ek ) és a szelektív progeszteronreceptor-modulátorok (SPRM-ek). Az SRM-ek hatásmechanizmusa a ligandum és az érintett receptor kémiai szerkezetétől függően változhat, azonban sok SRM-ről úgy gondolják, hogy elősegíti az agonizmus és antagonizmus között szoros egyensúlyban lévő receptorkonformációt. Azokban a szövetekben, ahol a koaktivátor fehérjék koncentrációja magasabb, mint a korepresszoroké, az egyensúly az agonisták felé tolódik el. Ezzel szemben azokban a szövetekben, ahol a korepresszorok dominálnak, a ligandum antagonistaként viselkedik. [17]

Családtagok

Jegyzetek

1. ↑ Chandra V, Huang P, Hamuro Y, Raghuram S, Wang Y, Burris TP, Rastinejad F (2008. november). "Az érintetlen PPAR-gamma-RXR-nukleáris receptor komplex szerkezete a DNS-en" . Természet. 456 (7220): 350-6. doi :10.1038/nature07413
2. ↑ Ronald M. Evans. A szteroid és pajzsmirigyhormon-receptor szupercsalád  // Tudomány (New York, NY). - 1988-05-13. - T. 240 , sz. 4854 . — S. 889–895 . — ISSN 0036-8075 .
3. ↑ David J. Mangelsdorf, Carl Thummel, Miguel Beato, Peter Herrlich, Gunther Schütz. A Nukleáris Receptor Szupercsalád: A második évtized  // Sejt. — 1995-12-15. - T. 83 , sz. 6 . – S. 835–839 . — ISSN 0092-8674 .
4. ↑ V. Laudet. A nukleáris receptor szupercsalád evolúciója: korai diverzifikáció egy ősi árva receptortól.  // Journal of Molecular Endokrinology. - 1997. - doi : 10.1677/JME.0.0190207 .
5. ↑ Yanbin Zhao, Kun Zhang, John P. Giesy, Jianying Hu. Nukleáris receptorok családjai gerinces modellekben: jellemző és összehasonlító toxikológiai perspektíva  //  Tudományos jelentések. — 2015-02-25. — Vol. 5 , iss. 1 . - 8554. o . — ISSN 2045-2322 . - doi : 10.1038/srep08554 .
6. ↑ Vincent Giguere. Árva nukleáris receptorok: a géntől a funkcióig*  // Endokrin vélemények. — 1999-10-01. - T. 20 , sz. 5 . – S. 689–725 . — ISSN 0163-769X . - doi : 10.1210/edrv.20.5.0378 .
7. ↑ Yoav E. Timsit, Masahiko Negishi. CAR és PXR: A xenobiotikus-érzékelő receptorok  // Szteroidok. — 2007-3. - T. 72 , sz. 3 . – S. 231–246 . — ISSN 0039-128X . - doi : 10.1016/j.steroids.2006.12.006 .
8. ↑ Vikas Chandra, Pengxiang Huang, Nalini Potluri, Dalei Wu, Youngchang Kim. Multi-domain integráció a HNF4α nukleáris receptor komplexum szerkezetében  // Természet. — 2013-03-21. - T. 495 , sz. 7441 . – S. 394–398 . — ISSN 0028-0836 . - doi : 10.1038/nature11966 .
9. ↑ Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, Bornberg-Bauer E, Robertson DL, Oliver SG (2007. július). „A nukleáris receptorok fehérjekölcsönhatási atlasza: a hub-alapú dimerizációs hálózat tulajdonságai és minősége ” BMC Systems Biology . 1:34 DOI : 10.1186 / 1752-0509-1-34 . PMC 1971058 . PMID 17672894 .  
10. ↑ Robert Newton, Neil S. Holden. A transzrepresszió és a transzaktiváció szétválasztása: nyomasztó válás a glükokortikoid receptor számára?  // Molekuláris Farmakológia. — 2007-10. - T. 72 , sz. 4 . – S. 799–809 . — ISSN 0026-895X . - doi : 10,1124/mol.107,038794 .
11. ↑ Paloma Ordóñez-Morán, Alberto Muñoz. Nukleáris receptorok: a genomikus és nem genomi hatások konvergálnak  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2009-06-01. - T. 8 , sz. 11 . - S. 1675-1680 . — ISSN 1551-4005 . - doi : 10.4161/cc.8.11.8579 .
12. ↑ Rual, Jean-François; Venkatesan, Kavitha; Hao, Tong; Hirozane-Kishikawa, Tomoko; Dricot, Amelie; Bélés; Berriz, Gabriel F.; Gibbons, Francis D.; Dreze, Matija; Ayivi-Guedehoussou, Nono; Klitgord, Niels (2005-10-20). „Az emberi fehérje-fehérje interakciós hálózat proteomléptékű térképe felé” . természet . 437 (7062): 1173-1178. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . DOI : 10.1038/nature04209 . ISSN  1476-4687 . PMID  16189514 .
13. ↑ Albers, Michael; Kranz, Harold; Kober, Ingo; Kaiser, Carmen; Klink, Martin; Suckow, George; Kern, Rainer; Koegl, Manfred (2005. február). „Automatikus élesztő-két-hibrid szűrés nukleáris receptorokkal kölcsönhatásba lépő fehérjékre” . Molekuláris és celluláris proteomika . 4 (2): 205-213. DOI : 10.1074/mcp.M400169-MCP200 . ISSN  1535-9476 . PMID  15604093 .
14. ↑ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (2009. június). „Szexuális szteroid receptorok a csontváz differenciálódásában és az epiteliális neopláziában: lehetséges-e szövetspecifikus beavatkozás?” bioesszék . 31 (6): 629-41. doi : 10.1002/ bies.200800138 . PMID 19382224 . 
15. ↑ James Devillers. Endokrin zavarok modellezése . — CRC Press, 2009.04.27. — 420 p. - ISBN 978-1-4200-7636-3 .
16. ↑ Vincent Laudet. Bevezetés a nukleáris receptor szupercsaládba  // A nukleáris receptorok mint molekuláris célpontok a kardiometabolikus és központi idegrendszeri betegségekben. - 2008. - S. 5-17 .
17. ↑ Smith CL, O'Malley BW (2004. február). „Koregulátor funkció: kulcs a szelektív receptormodulátorok szövetspecifitásának megértéséhez”. Endocr. Rev. _ 25 (1): 45-71. DOI : 10.1210/er.2003-0023 . PMID  14769827 .
18. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (2015. április 7.). „A Biomphalaria glabrata és a Lottia gigantea nukleáris receptorai: következmények az új modellszervezetek kifejlesztésében” . PLOS ONE . 10 (4): e0121259. Iránykód : 2015PLoSO..1021259K . doi : 10.1371/journal.pone.0121259 . PMC 4388693 . PMID 25849443 .  
19. ↑ Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (2002. február). "A Dirofilaria immitis a Di-nhr-7-et kódolja, amely a Drosophila ekdizon által szabályozott E78 gén feltételezett ortológja." Molekuláris és biokémiai parazitológia . 119 (2): 169-77. DOI : 10.1016/s0166-6851(01)00412-1 . PMID  11814569 .
20. ↑ nem-1 (gén) . WormBase: Nematode Information Resource . (határozatlan)
21. ↑ Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, Remmel B, Voss H, Kaiser C, Albers M, Cheruvallath Z, Jackson D, Casari G, Koegl M, Pääbo S, Mous J, Kremoser C, Deuschle U (2003. február). „A farnezoid X receptor béta azonosítása új emlős sejtmagreceptor-érzékelő lanoszterolként ” Molekuláris és sejtbiológia . 23 (3): 864-72. DOI : 10.1128/mcb.23.3.864-872.2003 . PMC  140718 . PMID  12529392 .
22. ↑ FlyBase génjelentés: Dmel\Hr96 . flybase . Letöltve: 2019. augusztus 14. (határozatlan)
23. ↑ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et al. (2008. szeptember). „A COUP-TFII árva magreceptor azonosítása retinsavval aktivált receptorként” . PLOS Biológia . 6 (9): e227. doi : 10.1371/journal.pbio.0060227 . PMC2535662  _ _ PMID  18798693 .
24. ↑ Markov GV, Gutierrez-Mazariegos J, Pitrat D, Billas IM, Bonneton F, Moras D és mások. (2017. március). „Egy ősi hormon/receptor páros eredete, amelyet egy ősi ösztrogén feltámadása fedezett fel ” A tudomány fejlődése . 3 (3): e1601778. Irodai kód : 2017SciA....3E1778M . DOI : 10.1126/sciadv.1601778 . PMC  5375646 . PMID28435861  . _
25. ↑ 1 2 Khalturin K, Billas I, Chebaro Y, Reitzel AM, Tarrant AM, Laudet V, Markov GV (2018. november). „NR3E receptorok cnidáriumokban: a szteroidreceptor-rokonok új családja kiterjeszti a ligandumkötés lehetséges mechanizmusait” . J Steroid Biochem Mol Biol . 184 , 11-19. DOI : 10.1016/j.jsbmb.2018.06.014 . PMC  6240368 . PMID29940311  . _
26. ↑ Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (2015. augusztus). "Egy új nukleáris receptor alcsalád fejlődése, a hangsúlyt a csendes-óceáni osztriga Crassostrea gigas tagjára helyezve." Gene . 567 (2): 164-72. DOI : 10.1016/j.gene.2015.04.082 . PMID  25956376 .