| BRCA1 | |
|---|---|
| Jelölés | |
| UniProt | P38398 |
| Információ a Wikidatában ? | |
A BRCA1 és a BRCA1 emberi gén és megfelelő fehérje [1] . A következő megnevezéseket használjuk: BRCA1 , ferde a gén és BRCA1, egyenesen fehérje. A hivatalos nevet ( emlőrák 1 ) a HGNC tartja fenn. A Brca1 és Brca1 homológok más emlősökben is ismertek [2] . A BRCA1 egy humán tumorszuppresszor gén [3] [4] ; a gén ésa belőle expresszált fehérje felelős a DNS-javításért [5] .
A BRCA1 és BRCA2 a mellszövetekben és más szervekben expresszálódik, ahol részt vesznek a DNS-károsodás helyreállításában vagy olyan sejtek elpusztításában, amelyekben a DNS-javítás nem lehetséges. Ezek a fehérjék felelősek a sérült kromoszómák helyreállításáért, és kiemelt szerepük van a kettős száltörések ( DNS double-strand breaks) helyreállításában [6] [7] . Ha a BRCA1 -et vagy a BRCA2 -t mutációk károsítják, a DNS-javítási folyamat blokkolódik, ami növeli az emlőrák kockázatát [8] [9] .
A Myriad Genetics szabadalmaztatott egy módszert, amellyel a BRCA1- és BRCA2-mutációk miatti jövőbeni emlőrák kialakulásának valószínűségét vizsgálják a betegekben [10] [11] . Ennek a technológiának köszönhetően a Myriad egy 1994-ben alapított startupból egy 1200 alkalmazottat foglalkoztató nagyvállalattá nőtte ki magát , 2012-ben 500 millió dollár éves nyereséggel [12] . Sok vitát váltott ki a diagnosztika magas költsége és az, hogy más laboratóriumokban nem lehet hasonló vizsgálatokat végezni; ez vezetett a mérföldkőnek számító perhez : Association for Molecular Pathology vs. Myriad Genetics [13 ] .
A BRCA1 más tumorszuppresszorokkal, DNS-károsodás receptorokkal és jelátviteli fehérjékkel együtt egy többkomponensű fehérjekomplexet alkot, amelyet BRCA1-asszociált genomfelügyeleti komplexnek (BASC) neveznek [14] . A BRCA1 fehérje az RNS-polimeráz II-hez kapcsolódik, és a C-terminális doménen keresztül a hiszton-dezacetiláz komplexszel is kölcsönhatásba lép. Így ez a fehérje szerepet játszik a transzkripcióban, a DNS -kettősszál-szakadás javításában [9] , az ubikvitinációban és más folyamatokban [15] .
A humán BRCA1 enzim négy fő domént tartalmaz: a Znf C3HC4 cink ujját, a BRCA1 szerin domént és két BRCT domént.
A humán BRCA1 gén a 17. kromoszóma hosszú karján , a 2. régió 1. sávjában található, 41 196 312 bp- től 41 277 500 bp-ig ( GRCh37 /hg19 genom felépítése) [17] . A BRCA1 [2] homológjait a legtöbb emlősben azonosították, amelyek genomját szekvenálták.
A mellrákot okozó DNS-javító enzimet kódoló gén létezésére az első bizonyítékot Mary-Claire King laboratóriumában találták meg a Berkeley Egyetemen 1990-ben [18] . Számos laboratórium által végzett négy év intenzív kutatás [19] után ezt a gént 1994-ben klónozták a Utah Egyetem , a National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) és a Myriad Genetics tudósai [10] [20] .
A BRCA1 fehérje a következő doméneket tartalmazza [21] :
A fehérje nukleáris lokalizációs szignál és nukleáris export szignál peptideket is tartalmaz [22] .
A BRCA1 szerin klaszter domén (SCD) az 1280-1524 aminosavak régiójában található. A domén egy része a 11-13. exonokban található, ahol magas mutációs ráta figyelhető meg. A BRCA1 foszforiláció ismert helyei az SCD-ben koncentrálódnak. Az ATM/ATR kinázok általi foszforiláció mind in vitro , mind in vivo megtörténik . Az ATM/ATR kinázok DNS-károsodás esetén aktiválódnak . A szerinmaradékok mutációi befolyásolhatják a BRCA1 lokalizációját a DNS-sérülési helyek közelében és DNS-javító szerepét [16] [23] .
A RING domén az ubiquitin E3 ligáz alapvető eleme, amely katalizálja a fehérje ubiquitinációját. Az ubiquitin egy kis szabályozó fehérje, amely szabályozza a fehérjék kompartmentalizációját a sejtben. A BRCA1 polipeptid, nevezetesen a Lys-48-hoz kapcsolódó poliubiquitin, egyenletesen oszlik el a sejtmagban nyugalmi állapotban. A DNS-replikáció megindulása után azonban ezek a fehérjék olyan aggregátumokká csoportosulnak, amelyek BRCA2-t és BARD1-et is tartalmaznak. Úgy gondolják, hogy a BARD1 részt vesz a célfehérjék felismerésében és kötődésében az ubiquitinilációhoz [24] . Csatlakozik a mókusokhoz, és megsemmisítésre jelöli őket. Az ubiquitáció a BRCA1 fúziós fehérjén keresztül megy végbe, és a cinkkeláció megzavarja [25] .
A RING motívum, a cinkujj domén jellemzően 40-60 aminosav hosszúságú, és nyolc konzervált fémkötő aminosav-maradékot, két cisztein- vagy hisztidin -kvartett két cinkatomot koordinál [25] . Ez a motívum egy rövid antiparallel béta-lapot , két cinkkötő helyet és egy központi alfa-hélixet tartalmaz. A RING domén kölcsönhatásba lép a kapcsolódó fehérjékkel, beleértve a BARD1-et is, amely szintén rendelkezik RING motívummal, és így heterodimert képez. A BRCA1 RING motívumot mindkét oldalon a BRCA1 polipeptid 8-22 és 81-96 aminosavai által alkotott alfa hélixek veszik körül. Kölcsönhatásba lép a BARD1 homológ régióval, amelyet egy másik gyűrű alkot, amelyet két alfa-hélix (36-48. és 101-116. aminosav-maradékok) vesz körül. Ez a négy hélix egy heterodimerizációs interfészt alkot, és stabilizálja a BRCA1-BARD1 heterodimert. További stabilizálás érhető el a keretképző régiókban lévő szomszédos aminosavak közötti kölcsönhatás és a hidrofób kölcsönhatások révén. A BARD1/BRCA1 kölcsönhatásokat megzavarják a BRCA1 karcinogén mutáns aminosavszubsztitúciói, ami arra utal, hogy a BRCA1 tumorszuppresszor funkciójában egy stabil komplex kialakulása e fehérjék között fontos szempont [25] .