Opioid receptorok

Az opioid receptorok ( opiát receptorok ) az idegrendszer receptorainak egy fajtája , amelyek a G - fehérjéhez kapcsolt receptorokhoz kapcsolódnak . [1] [2] [3] Fő funkciójuk a szervezetben a fájdalom szabályozása. Jelenleg az opioid receptoroknak négy fő csoportja van: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) és nociceptin (ORL 1 ) receptorok. Mind endogén (a szervezetben termelődő) és exogén (kívülről származó) opioid ligandumokhoz kötődnek . Az opiát receptorok széles körben elterjedtek az agyban, a gerincvelőben, valamint a gyomor-bél traktusban és más szervekben.

Történelem

Az 1960-as évek közepére a farmakológiai vizsgálatok eredményeit elemezve a tudósok azt sugallták, hogy az opioidok valószínűleg specifikus receptorokra hatnak. [4] A receptorokat először specifikus molekulákként azonosították olyan vizsgálatok során, amelyekben a radioaktívan jelölt opiátok az agy szubcelluláris frakcióihoz kötődnek . Az első ilyen tanulmányt 1971 - ben tették közzé 3H - levorfanollal és annak antagonistájával , naloxonnal . [5] 1973-ban Candice Pert és Solomon Snyder közzétette az opioid receptorok első részletes radioizotópos vizsgálatát 3H - naloxon felhasználásával . [6] Ezt a tanulmányt az opioid receptorok első végleges felfedezésének könyvelték el, bár nem sokkal később ugyanabban az évben két másik hasonló tanulmány is következett. [7] [8] 1976-ban Martin és munkatársai kutyákon végzett in vivo vizsgálatok alapján arra a következtetésre jutottak, hogy többféle opioid receptor létezik. [9] Létezésük igazolására kísérletek történtek egy tisztított opioid receptor fehérje izolálására, [10] [11] de ezek nem jártak sikerrel. [12] Az 1990-es évek elején molekuláris biológiai vizsgálatok tisztázták az opioid receptorok szerkezetét és hatásmechanizmusát. Négy különböző cDNS -t izoláltak az opioid receptor család tagjaként. [13] Közülük három a µ-, δ- és κ-receptoroknak, a negyedik pedig egy új típusú receptornak – nociceptívnek vagy ORL-1-nek ( opioid - receptor-like 1 ) – felel meg, amely szintén a opioid, bár nem rendelkezik nagy affinitással az opioid ligandumokhoz. [14] :198

Hatásmechanizmus

Az opioid receptor aktiválása gátolja az adenilát-ciklázt , amely fontos szerepet játszik a cAMP második hírvivője (cAMP) szintézisében, és szabályozza az ioncsatornákat . A feszültségfüggő kalciumcsatornák bezáródása a preszinaptikus neuronban a serkentő neurotranszmitterek (például a glutaminsav ) felszabadulásának csökkenéséhez vezet, a posztszinaptikus neuronban a káliumcsatornák aktiválódása pedig a membrán hiperpolarizációjához vezet, ami csökkenti az idegsejtek érzékenységét. neuron a serkentő neurotranszmitterekhez [15] [16] .

Az opioid receptorok típusai

Jelenleg az opioid receptoroknak négy fő csoportját különböztetik meg, amelyek mindegyike további altípusokra oszlik: [17]

A fájdalomcsillapító hatása a μ-, δ- és κ-receptorok stimulálása során figyelhető meg. A μ-receptor agonisták emellett légzésdepressziót és szedációt , a κ-receptor agonisták pedig pszichotomimetikus hatásokat okoznak. A legtöbb opioid fájdalomcsillapító hatása a μ-típusú receptorok stimulálásával függ össze [20] .

Nómenklatúra

Az opioid receptorokat annak a ligandumnak az első betűjéről nevezték el, amelyhez először társultak. Tehát a morfium volt az első olyan anyag, amelyről kiderült, hogy képes kötődni a μ receptorokhoz, és a κ receptorok nevét a ketociklazocinhoz való kötődésük felfedezéséről kapták . [21] Az enkefalinokhoz nagy affinitással rendelkező receptort is találtak az egerek vas deferensében, és ezt δ-receptornak nevezték el. [22] Később egy másik opioid receptort fedeztek fel és klónoztak a cDNS -sel való homológia alapján . Ez a receptor nociceptin receptorként vagy ORL 1 receptorként ismert.

Felvetették az opioid receptorok különböző altípusainak létezését az emberi szövetekben, de a kutatóknak még nem sikerült genetikai vagy molekuláris bizonyítékot szerezniük létezésükre, és úgy gondolják, hogy ezek a klónozott receptortípusok poszttranszlációs módosulása vagy dimerizáció eredményeként jönnek létre. . [23]

IUPHAR albizottságlehetővé teszi az általánosan elfogadott görög besorolás alkalmazását, de javasolja, hogy a 3 klasszikus receptort (μ-, δ-, κ-) és a nociceptin receptort MOP-nak, DOP-nak, KOP-nak és NOP-nak nevezzük. [24] [25]

Ligandumok

Endogén

Az endogén opioid peptidek a szervezetben termelődnek, és felismerik opioid hatásukat. Az opioid receptorok felfedezése endogén ligandumaik felfedezéséhez vezetett. Kezdetben három opioid peptid családot ( endorfint , enkefalint és dinorfint ) találtak a központi idegrendszer különböző régióiban, a gyomor-bél traktusban és más perifériás szövetekben. [14] :200 Újabban nociceptineket , endomorfinokat és más opioid peptideket fedeztek fel . [14] :200 Ugyanakkor az endorfinok, endomorfinok maximális affinitást mutatnak a μ típusú receptorokhoz, az enkefalinek - δ típusú, a dinorfinok - a κ típusú receptorokhoz [20] [26] :194

Exogén

Az exogén opioidok kívülről jutnak be a szervezetbe, és kötődnek az opioid receptorokhoz. Az első felfedezett opioid a morfium volt, az ópiummák alkaloidja , amelyet Friedrich Sertürner izolált ópiumból 1804 - ben . opioid receptorok. Eredetük szerint megkülönböztetik a természetes, szintetikus és félszintetikus opioidokat. [12] Sokukat fájdalomcsillapítóként és köhögéscsillapítóként használják gyógyászatilag .

A μ-opioid receptor agonisták nagy a visszaélés lehetősége, szisztematikus használat esetén rövid távon eufóriát , valamint súlyos fizikai és pszichológiai függőséget okoznak. Emiatt a legtöbb országban az opioidok keringését ellenőrzik.

Néhány exogén ligandum és affinitásuk különböző típusú opioid receptorokhoz [28] [29] :

* Maga a heroin meglehetősen gyenge μ-receptor affinitással rendelkezik, de könnyen átjut a vér-agy gáton , ahol 6-monoacetilmorfinná  , egy erős μ-receptor agonistává alakul [30] .

Egyéb receptorok

A σ-receptorokat korábban opioidoknak minősítették, mivel úgy gondolták, hogy sok opioid köhögéscsillapító hatása ezekre a receptorokra gyakorolt ​​hatáson keresztül valósul meg, és az első szelektív σ-agonisták az opioidok származékai voltak (például allil- normetazocin ). Azonban azt találták, hogy a σ receptorokat nem aktiválják az endogén opioid peptidek, és mind funkciójukban, mind genetikai szerkezetükben nagyon különböznek a többi opioid receptortól. Nagy érzékenységet mutattak a fenciklidinre és ketaminra is, amelyek a glutamát - N-metil-D-aszpartát komplex specifikus antagonistái . [14] :198 Ezenkívül a naloxon nem reverzibilis, és sztereoszelektívek a jobbra forgató izomerekre, míg az opioid receptorok szelektívek a balra forgató izomerekre. [31] :125

Más opioid receptorok létezését is felvetették az endogén opioid peptidek hatásainak felfedezése miatt, amelyeket nem a négy ismert opioid receptor egyike közvetít. [32] [33] [34] E receptorok közül csak egyet fedeztek fel és nevezték el zéta (ζ-) opioid receptornak, amely sejtnövekedési faktor modulátornak bizonyult endogén liganduma, a met-enkefalin hatására. . Ezt a receptort ma gyakrabban nevezik opioid növekedési faktor receptornak (OGFr). [35] [36]

Felmerült egy epszilon (ε-) opioid receptor létezése. Ez a javaslat azután merült fel, hogy a béta-endorfinban olyan hatásokat találtak, amelyeket egyetlen ismert opioid receptor sem közvetít. [37] [38] Az ε-receptor aktiválása jelentős fájdalomcsillapítást és met-enkefalin felszabadulását okozza, és számos gyakran használt opioid agonista, mint például a μ-agonista etorfin és a κ-agonista bremazocin hatásosnak találták. ezen hatások agonistáiként (még ismertebb célpontjaik antagonistáinak jelenlétében is) [39] és a buprenorfin antagonistaként hat ezen a receptoron. Jelenleg számos szelektív agonista és antagonista áll rendelkezésre a feltételezett ε-receptorokra [40] [41] , de az ezen receptorok génjének felkutatására tett kísérletek nem jártak sikerrel.

Patológia

Az A118G mutáció (az adenin helyettesítése guaninnal az 1. exonban ), amely a 40. pozícióban lévő aszparagin aszpartát (N40D) helyettesítéséhez vezet, a leggyakoribb mutáció, amely az emberi μ-opioid receptor géntermékének megváltozását eredményezi. Azt javasolják, hogy az A118G variánsra homozigóta rákos betegeknek nagyobb dózisú morfiumra van szükségük a hosszú távú fájdalomcsillapításhoz. [42] Ezenkívül a teljes hysterectomia után a páciens által kontrollált intravénás morfium szignifikánsan magasabb volt az A118G homozigóta nőkben, mint más betegekben. [43] A δ-opioid receptor mutációinak bizonyos formái a receptor tartós aktiválódását eredményezik. [44]

Jegyzetek

1. ↑ Dhawan BN, Cesselin F., Raghubir R., Reisine T., Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M. International Union of Pharmacology. XII. Az opioid receptorok osztályozása  (angol)  // Pharmacol. Fordulat. : folyóirat. - 1996. - December ( 48. évf. , 4. sz.). - P. 567-592 . — PMID 8981566 .
2. ↑ Janecka A., Fichna J., Janecki T. Opioid receptorok és ligandumaik   // Curr Top Med Chem : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 4 , sz. 1 . - P. 1-17 . — PMID 14754373 .
3. ↑ Waldhoer M., Bartlett SE, Whistler JL Opioid receptors   // Annu . Fordulat. Biochem. : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 73 . - P. 953-990 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940 . — PMID 15189164 .
4. ↑ Martin WR Opioid antagonisták   // Pharmacol . Fordulat. : folyóirat. - 1967. - December ( 19. évf. , 4. sz.). - P. 463-521 . — PMID 4867058 .
5. ↑ Goldstein A., Lowney LI, Pal BK A levorphanol morfin-kongener sztereospecifikus és nem specifikus kölcsönhatásai egéragy szubcelluláris frakcióiban  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat  . - 1971. - augusztus ( 68. évf. , 8. sz.). - P. 1742-1747 . - doi : 10.1073/pnas.68.8.1742 . — PMID 5288759 .
6. ↑ Pert CB, Snyder SH Opiát receptor: demonstráció idegszövetben  (angol)  // Tudomány  : folyóirat. - 1973. - március ( 179. évf. , 77. sz.). - P. 1011-1014 . - doi : 10.1126/tudomány.179.4077.1011 . — PMID 4687585 .
7. ↑ Terenius L. Sztereospecifikus kölcsönhatás kábító fájdalomcsillapítók és patkány agykéreg szinaptikus plazma membránfrakciója között  //  Acta Pharmacol. Toxicol. (Koppenh.) : folyóirat. - 1973. - 1. évf. 32 , sz. 3 . - P. 317-320 . — PMID 4801733 .
8. ↑ Simon EJ, Hiller JM, Edelman I. A potens narkotikus fájdalomcsillapító (3H ) Etorphine sztereospecifikus kötődése patkány-agy homogenizátumhoz   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 1973. - július ( 70. évf. , 7. sz.). - P. 1947-1949 . - doi : 10.1073/pnas.70.7.1947 . — PMID 4516196 .
9. ↑ Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman és Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, tizenkettedik kiadás (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) 21. fejezet. Opioid fájdalomcsillapítók  . - McGraw-Hill Education , 2010. - ISBN 0-07-162442-2 .
10. ↑ Caruso TP, AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese. Klóroximorfamin, egy opioid receptor helyre irányított alkilező szer, amelynek narkotikus agonista hatása van  (angol)  // Science : Journal. - 1979. - április ( 204. évf. , 4390. sz.). - P. 316-318 . - doi : 10.1126/tudomány.86208 . — PMID 86208 .
11. ↑ Caruso TP, DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori. Szelektív 3H-klórnaltrexaminhoz kötött komplexek izolálása, lehetséges opioid receptor komponensek egerek agyában  //  Life Sciences : folyóirat. - 1980. - December ( 27. évf. , 22. sz.). - P. 2063-2069 . - doi : 10.1016/0024-3205(80)90485-3 . — PMID 6259471 .
12. ↑ 1 2 Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller érzéstelenítése. "Opioidok" fejezet. - Churchill Livingstone, 2009. - 3312 p. — ISBN 978-0443069598 .
13. ↑ Minami M., Satoh M. Az opioid receptorok molekuláris biológiája: szerkezetek, funkciók és eloszlások   // Neurosci . Res. : folyóirat. - 1995. - szeptember ( 23. évf. , 2. sz.). - 121-145 . o . — PMID 8532211 .
14. ↑ 1 2 3 4 Norton Williams; Norman Calvey. A farmakológia alapelvei és gyakorlata aneszteziológusok számára . - Wiley-Blackwell, 2008. - 357 p. — ISBN 978-0632056057 .
15. ↑ Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology . - The American Psychiatric Publishing, 2009. - S. 32. - 1648 p. — ISBN 9781585623099 .
16. ↑ Bertram G. Katzung. Alapvető és klinikai farmakológia. 10. kiadás . - McGraw-Hill Medical, 2007. - S. 492. - 1200 p. — ISBN 0071604057 .
17. ↑ Corbett AD, Henderson G., McKnight AT, Paterson SJ 75 év opioidkutatás: a Szent Grál izgalmas, de hiábavaló keresése   // Br . J Pharmacol. : folyóirat. - 2006. - Vol. 147 1. melléklet . - P.S153-62 . - doi : 10.1038/sj.bjp.0706435 . — PMID 16402099 .
18. ↑ 1 2 Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) A fájdalom megtámadása a forrásnál: új perspektívák az opioidokról. Nature Med;9(8):1003-1008. doi: 10,1038/nm908.
19. ↑ 1 2 Bertram G. Katzung. Alapvető és klinikai farmakológia. 10. kiadás . - McGraw-Hill Medical, 2007. - S. 489-490. — 1200 s. — ISBN 0071604057 .
20. ↑ Anil Aggrawal. Ópium: a kábítószerek királya . BLTC Research (1995. május 1.). Letöltve: 2008. március 21. Az eredetiből archiválva : 2012. április 10.. (határozatlan)
21. ↑ Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. természet . 1977; 267:495-499.
22. ↑ Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioid fájdalomcsillapítók; Fries, DS // Foye-féle gyógyászati ​​kémia alapelvei  (neopr.) . – Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - ISBN 0-683-30737-1 .
23. ↑ Girdlestone, D. Opioid receptorok; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD és mások. // A receptorok jellemzésének és osztályozásának IUPHAR kompendiuma  . — 2. - London: IUPHAR Media, 2000. - P. 321-333.
24. ↑ „Opioid receptorok”. IUPHAR adatbázis. Nemzetközi Gyógyszerészeti Unió (2008-08-01). . Letöltve: 2011. március 25. Az eredetiből archiválva : 2016. március 3. (határozatlan)
25. ↑ Kharkevich D.A. Gyógyszertan. - Moszkva: GEOTAR-Media , 2006. - 736 p. — ISBN 5-9704-0264-8 .
26. ↑ Manfred Hesse. Alkaloidok. A természet átka vagy áldása . - Wiley-VCH, 2002. - S. 313. - 414 p. - ISBN 978-3-906390-24-6 .
27. ↑ Bertram G. Katzung. Alapvető és klinikai farmakológia. 11. kiadás. - McGraw-Hill Medical, 2009. - 1200 p. — ISBN 0071604057 .
28. ↑ Brian E. Leonard. A pszichofarmakológia alapjai. 3. kiadás - Wiley, 2003. - S. 393. - 527 p. — ISBN 0471521787 .
29. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye orvosi kémia alapelvei . - Lippincott, 2002. - S. 463. - 1114 p. — ISBN 0683307374 .
30. ↑ Bunyatyan, Mizikov. Racionális farmakoaneszteziológia. - Moszkva: Litterra, 2003. - 795 p. - 7000 példány.  — ISBN 5-98216-040-7 .
31. ↑ Grevel J., Yu V., Sadée W. Labis naloxonkötő hely (lambda hely) jellemzése patkány agyban  //  J. Neurochem. : folyóirat. - 1985. - május ( 44. köt. , 5. sz.). - P. 1647-1656 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.1985.tb08808.x . — PMID 2985759 .
32. ↑ Mizoguchi H., Narita M., Nagase H., Tseng LF A G-proteins aktiválását az egér pons/medulla béta-endorfin által a mu- és feltételezett epsilon-receptorok stimulálása  (angol)  // Life sci . : folyóirat. - 2000. - október ( 67. évf. , 22. sz.). - P. 2733-2743 . - doi : 10.1016/S0024-3205(00)00852-3 . — PMID 11105989 .
33. ↑ Wollemann M., Benyhe S. Az opioid peptidek nem opioid hatásai  // Life Sci  . : folyóirat. - 2004. - június ( 75. évf. , 3. sz.). - 257-270 . - doi : 10.1016/j.lfs.2003.12.005 . — PMID 15135648 .
34. ↑ Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, McLaughlin PJ Az opioid növekedési faktor receptort (OGFr) kódoló cDNS-ek klónozása, szekvenálása, kromoszómális elhelyezkedése és funkciója emberekben  //  Brain Res. : folyóirat. - 2000. - február ( 856. évf . , 1-2. sz. ). - 75-83 . o . - doi : 10.1016/S0006-8993(99)02330-6 . — PMID 10677613 .
35. ↑ Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ Az opioid növekedési faktor receptor (OGFr  ) biológiája  // Brain Res. Brain Res. Fordulat. : folyóirat. - 2002. - február ( 38. évf. , 3. sz.). - P. 351-376 . - doi : 10.1016/S0165-0173(01)00160-6 . — PMID 11890982 .
36. ↑ Wüster M., Schulz R., Herz A. Az opioidok specifitása a mu-, delta- és epszilon-ópiát receptorok felé   // Neurosci . Lett. : folyóirat. - 1979. - December ( 15. évf. , 2-3. sz. ). - P. 193-198 . - doi : 10.1016/0304-3940(79)96112-3 . — PMID 231238 .
37. ↑ Schulz R., Wüster M., Herz A. Az epszilon-ópiát receptor farmakológiai jellemzése  //  J. Pharmacol. Exp. Ott. : folyóirat. - 1981. - március ( 216. évf. , 3. sz.). - P. 604-606 . — PMID 6259326 .
38. ↑ Narita M., Tseng LF Bizonyíték a béta-endorfin-érzékeny "epsilon-opioid receptor" létezésére az agyban: az epszilon által közvetített antinocicepció mechanizmusai   // Jpn . J Pharmacol. : folyóirat. - 1998. - március ( 76. évf. , 3. sz.). - P. 233-253 . doi : 10.1254 /jjp.76.233 . — PMID 9593217 .
39. ↑ Fujii H., Narita M., Mizoguchi H., Murachi M., Tanaka T., Kawai K., Tseng LF, Nagase H. Drug design and synthesis of epsilon opioid receptor agonist: 17-(cyclopropylmethyl)-4.5alpha - epoxi-3,6béta-dihidroxi-6,14-endoetenomorfinán-7alfa-(N-metil-N-fenetil)karboxamid (TAN-821), amely feltételezett epsilon opioid receptor által közvetített antinocicepciót indukál   // Bioorg . Med. Chem. : folyóirat. - 2004. - augusztus ( 12. évf. , 15. sz.). - P. 4133-4145 . - doi : 10.1016/j.bmc.2004.05.024 . — PMID 15246090 .
40. ↑ Fujii H., Nagase H. A szelektív epsilon opioid receptor agonista TAN-821 és antagonista TAN-1014 racionális gyógyszertervezése   // Curr . Med. Chem. : folyóirat. - 2006. - Vol. 13 , sz. 10 . - P. 1109-1118 . - doi : 10.2174/092986706776360851 . — PMID 16719773 .
41. ↑ Klepstad P., Rakvåg TT, Kaasa S. et al. A humán mu-opioid receptor gén 118 A > G polimorfizmusa növelheti a morfiumszükségletet rosszindulatú betegség által okozott fájdalomban szenvedő betegeknél  // Acta  Anaesthesiol Scand : folyóirat. - 2004. - november ( 48. évf. , 10. sz.). - P. 1232-1239 . - doi : 10.1111/j.1399-6576.2004.00517.x . — PMID 15504181 .
42. ↑ Chou WY, Wang CH, Liu PH, Liu CC, Tseng CC, Jawan B.  A humán opioid receptor A118G polimorfizmusa befolyásolja az intravénás, beteg által kontrollált fájdalomcsillapító morfiumfogyasztást teljes hasi méheltávolítás után  // Aneszteziológia : folyóirat. Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - augusztus ( 105. évf. , 2. sz.). - P. 334-337 . — PMID 16871067 .
43. ↑ Befort K., Zilliox C., Filliol D., Yue S., Kieffer BL A delta opioid receptor konstitutív aktiválása a III és VII transzmembrán domén mutációival  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1999. - június ( 274. évf . , 26. sz.). - P. 18574-18581 . doi : 10.1074 / jbc.274.26.18574 . — PMID 10373467 .

Irodalom

1. Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology . - The American Psychiatric Publishing, 2009. - 1648 p. — ISBN 9781585623099 .
2. Bertram G. Katzung. Alapvető és klinikai farmakológia . - McGraw-Hill Medical, 2009. - 1200 p. — ISBN 0071604057 .  (nem elérhető link)
3. Brian E. Leonard. A pszichofarmakológia alapjai. 3. kiadás - Wiley, 2003. - 527 p. — ISBN 0471521787 .

Szótárak és enciklopédiák	Britannica (online)