| Dolutegravir | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | ( 4R , 12aS ) -N- (2,4-difluor-benzil)-7-hidroxi-4-metil-6,8- dioxo -3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H- pirido [1' ,2':4,5]pirazino[2,1 - b ][1,3]oxazin-9-karboxamid |
| Bruttó képlet | C 20 H 19 F 2 N 3 O 5 |
| Moláris tömeg | 419,38 g/mol |
| CAS | 1051375-16-6 |
| PubChem | 54726191 |
| gyógyszerbank | 08930 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| ATX | J05AX12 |
| Farmakokinetika | |
| Biológiailag hozzáférhető | ismeretlen |
| Plazmafehérje kötődés | kb 99% |
| Anyagcsere | UGT1A1 és CYP3A |
| Fél élet | ~14 óra |
| Kiválasztás | széklet (53%) és vizelet (32%) |
| Az adagolás módjai | |
| orálisan | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A Dolutegravir ( Dolutegravir , DTG ) egy vírusellenes szer a HIV kezelésére a második generációs integráz inhibitorok osztályából .
A gyógyszer "S/GSK1349572", "GSK1349572", "SV 572", "572" néven is ismert. A Dolutegravirt a ViiV Healthcare ( a GlaxoSmithKline és a Pfizer vegyesvállalata ) találta fel és szabadalmazta, és Tivicay kereskedelmi néven , valamint a Triumeq kombinációs gyógyszerben forgalmazzák .
A Dolutegravirt az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság 2013-ban, az Európai Gyógyszerügynökség 2014-ben hagyta jóvá. 2015-ben a WHO a dolutegravirt ajánlotta első vonalbeli alternatívaként a felnőttek számára, kiterjesztve az alacsony költségű gyártási engedélyt a szegény országokra [1] .
A Dolutegravirt 2013-2014-ben a világ számos országában engedélyezték a rendkívül aktív antiretrovirális terápia egyik összetevőjeként , például az Egyesült Államokban, Kanadában, Mexikóban, Brazíliában, az EU-ban, Oroszországban, Japánban, Ausztráliában és Dél-Afrikában.
A dolutegravir biztonságossági profilját a SPRING-2 (ING113086) és SINGLE (ING114467) nemzetközi multicentrikus kettős-vak vizsgálat, valamint a nemzetközi multicentrikus FLAMINGO vizsgálat (ING114915) adatainak elemzésével értékelték [2] . A dolutegravir második vonalbeli terápiaként való alkalmazásának elemzését a nemzetközi SAILING és VIKING-3 vizsgálatok adatai alapján vizsgálták [3] .
A Dolutegravirt a ViiV Healthcare ( a GlaxoSmithKline és a Pfizer vegyes vállalata ) forgalmazza Tivicay márkanéven 10, 20 és 50 mg - os bevont tabletták formájában orális adagolásra, valamint Triumeq ( angolul Triumeq ) kombinációs gyógyszerként. orális adagolásra szánt bevont tabletta, amely abakavir-szulfátot (600 mg abakavirnak megfelelő ), dolutegravir-nátriumot (50 mg dolutegravirnak felel meg) és 300 mg lamivudint tartalmaz [4] .
2018 óta szerepel a létfontosságú és esszenciális gyógyszerek listáján.
HIV-1 fertőzés kezelése felnőtteknél és 12 év feletti, 40 kg-nál (több mint 30 kg-nál [2] ) testtömegű gyermekeknél a HAART részeként [5] [6] .
A gyógyszer alkalmazása javasolt mind olyan betegeknél, akik nem részesültek terápiában ("naiv"), mind a HAART-ban tapasztalattal rendelkező betegeknél. Egyes esetekben alkalmazható olyan betegeknél, akik részlegesen rezisztensek az integráz inhibitorokkal szemben [2] .
Túlérzékenységi reakciók dolutegravirral (és segédanyagokkal) szemben.
A Dofetilide ( Dofetilid , Tikosyn kereskedelmi név ) [5] [ 2] [6] antiarrhythmiás gyógyszer szedése .
12 évnél fiatalabb életkor és 40 kg-nál kisebb testtömeg [5] (30 kg -nál kisebb [2] ).
A dolutegravir blokkolja a HIV -1 integráz enzimet azáltal, hogy az aktív helyéhez kötődik, így lehetetlenné teszi a láncátviteli lépést a retrovírus RNS -nek a sejt DNS-ébe történő integrációja során, és ezáltal megszakítja a HIV teljes replikációs ciklusát [5] [2] [6] .
A vesére gyakorolt hatás lényegesen kisebb, mint a tenofoviré.
A dolutegravir és a bilirubin közötti versengés az UDP-HT-ért a teljes bilirubin klinikailag jelentéktelen növekedését eredményezheti [5] .
Az egészséges és HIV-fertőzött emberek farmakokinetikai tulajdonságai általában hasonlóak [5] [2] [6] .
A dolutegravir szájon át történő alkalmazás után gyorsan felszívódik. A maximális koncentráció elérésének átlagos ideje 2-3 óra [5] [2] [6] . Napi egyszeri bevétel esetén a farmakokinetikai egyensúlyi állapot körülbelül 5 nappal az orális adagolás megkezdése után következik be [2] .
Az étkezés növeli a dolutegravir felszívódásának mértékét és csökkenti annak sebességét [5] [2] [6] . Ezek a változások általában nem klinikailag jelentősek, ezért a Tivicay étkezés közben vagy anélkül is bevehető [5] [2] . Mindazonáltal a HIV-1-vel fertőzött és az integráz-gátlókkal szemben némi rezisztenciával rendelkező betegeknek tanácsos a Tivicay-t étkezés közben bevenni [6] .
A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg [5] [2] [6] .
A dolutegravir körülbelül 99%-ban kötődik a vérfehérjékhez. Különböző források szerint a látszólagos eloszlási térfogat (Vd / F) 12,5 és 20 liter között változik. A dolutegravir vérfehérjékhez való kötődésének mértéke nem függ a koncentrációjától [5] [2] [6] .
A dolutegravir behatol a cerebrospinális folyadékba , csökkentve benne a HIV koncentrációját [5] [6] . Ennek a ténynek a klinikai jelentőségét nem állapították meg [2] .
A dolutegravir a genitális traktus és a végbél szöveteiben található [5] [6] .
A dolutegravir változatlan formában kering a plazmában.
A dolutegravirt főleg az UDP-GT 1A1 ( UGT1A1 ), kisebb mértékben a CYP3A , valamint az UGT1A3, UGT1A9, Pgp és BCRP metabolizálja [6] .
A teljes bevitt adag 53%-a változatlan formában ürül a széklettel. Ugyanakkor a bélben történő teljes vagy nem teljes felszívódás és a gyógyszer epével történő kiválasztódásának aránya nem ismert. A teljes adag 32%-a ürül a vizelettel, 18,9%-a dolutegravir-glükuronid észterként, 3,6%-a N-dealkilezett metabolitként, 3%-a a benzil-szénatom oxidációjával képződő metabolitként, 1%-a változatlan formában .
A dolutegravir terminális felezési ideje megközelítőleg 14 óra, clearance-e (CL/F) 0,56 [5] -1,0 l/h [2] [6] .
Tanulmányok kimutatták, hogy a HIV-1-fertőzött (12-18 éves) gyermekeknél, akik súlya legfeljebb 40 kg 50 mg-nál (és 30-40 kg-os 35 mg-nál [2] ) naponta egyszer, hasonló farmakokinetikával rendelkeznek, hasonló sémával felnőtteknél. [5] [6] .
Idős betegek.Az életkor nem releváns a dolutegravir farmakokinetikája szempontjából. A 65 évnél idősebb betegekre vonatkozó adatok azonban korlátozottak [5] [2] [6] .
PaulA nem nem releváns a dolutegravir farmakokinetikája szempontjából .
VersenyA rassz nem releváns a dolutegravir farmakokinetikája szempontjából.
Veseelégtelenségben szenvedő betegekA vesén keresztül történő elimináció a dolutegravir második legfontosabb eliminációs módja. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a dolutegravir expozíció csökken. Ennek mechanizmusa nem ismert. Általában a veseelégtelenség klinikailag jelentéktelen, és nem igényel dózismódosítást [5] [6] . Súlyos veseelégtelenségben szenvedő és integrázgátlókkal szembeni részleges HIV-1 rezisztenciában szenvedő betegeknél azonban óvatosság szükséges [2] . A dolutegravirt nem vizsgálták dializált betegeknél .
Májelégtelenségben szenvedő betegekA dolutegravir eliminációjának fő módja a májban zajló metabolizmus és az epével történő kiválasztódás. Mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegeken ( Child-Pugh B osztály ) végzett vizsgálat során nem találtak jelentős eltérést a farmakodinámiában. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén az adag módosítása nem szükséges. Súlyos elégtelenségben szenvedő betegeknél a hatásokat nem vizsgálták [5] [6] , és a gyógyszer alkalmazása nem javasolt [2] .
HIV-vel és vírusos hepatitis B-vel és C-vel való egyidejű fertőzésA hepatitis C társfertőzésnek nincs jelentősége a dolutegravir farmakokinetikája szempontjából. A hepatitis B fertőzéssel kapcsolatos adatok korlátozottak [5] [2] [6] .
A dolutegravir-metabolizáló enzimek polimorfizmusaNincs bizonyíték arra, hogy a dolutegravir-metabolizáló enzimek gyakori polimorfizmusai klinikai jelentőséggel bírnának [5] [2] [6] .
Ritka esetekben (kevesebb mint 1%) túlérzékenységi reakciókat jelentettek, amelyek kiütésben ("urticariától" a bullosusig), nyálkahártya elváltozásokban, lázzal, izom- és ízületi fájdalmakkal, gyengeséggel és rossz közérzettel, angioödémával , eozinofíliával és egyéb tünetekkel nyilvánultak meg. rendellenességek egészen a szervi diszfunkcióig, súlyos májelégtelenségig. A túlérzékenységi reakció kialakulása a gyógyszer azonnali leállítását igényli [5] [2] [6] .
Súlyos immunhiányos betegeknél a HAART megkezdésekor immunrekonstitúciós szindróma léphet fel, amelyet a korábban tünetmentes opportunista fertőzésekre adott teljes értékű gyulladásos válasz (az immunrendszer helyreállítása miatt) okoz. Ez a tünetek súlyosbodását, sőt súlyos klinikai állapotokat és szövődményeket is okozhat. Ez a megnyilvánulás a HAART megkezdése utáni első hetekben vagy hónapokban jelentkezik.
Tipikus példák a fertőzésekre: citomegalovírus retinitis , pneumocystis tüdőgyulladás , tuberkulózis exacerbációja , vírusos hepatitis B és C. Az autoimmun betegségek (például Graves-kór , polimiozitisz és Guillain-Barré-szindróma ) is súlyosbodhatnak, azonban ezek a megnyilvánulások hónapokkal később is előfordulhatnak [5] [2] [6] .
A HAART-hoz kapcsolódó lipodystrophia és osteonecrosis előfordulását nem vizsgálták dolutegravirral [2] .
Ritka (kevesebb, mint 1%) előfordulhat: öngyilkossági gondolatok, hepatitis . Kevesebb, mint 2% myositis és veseelégtelenség [2] . 1% és 10% között fordul elő: fáradtság, álmatlanság, szédülés, szokatlan álmok és fantáziák, depresszió , hányás , puffadás , fájdalom a felső hasban, fájdalom és kellemetlen érzés a hasban, bőrkiütés, viszketés, emelkedett ALT , AST , CPK , kreatinin , összbilirubin [5] [6] , glükóz, lipáz, csökkent neutrofilek. Több mint 10%: fejfájás, hányinger, hasmenés [5] [6] .
Tekintettel az esetleges szédülésre, a betegeket figyelmeztetni kell az óvatosságra, amikor gépjárművet vezetnek és gépeket kezelnek [6] .
Növekszik az AST és az ALT eltérésének gyakorisága vírusos hepatitis B-vel és C-vel való egyidejű fertőzés esetén. Az immunrestaurációs szindróma kialakulásának részeként lehetséges az ALT és az AST növelése [6] [5] .
A kábítószer-túladagolásról korlátozott információ áll rendelkezésre. Nagyobb adagok szedése esetén semmilyen mellékhatás nem tért el a szokásostól. A gyógyszer túladagolása esetén nincs specifikus kezelés, tüneti kezelés javasolt. A gyógyszernek a vérfehérjékkel való magas kapcsolata miatt a dialízis nem javallt [5] [2] [6] .
In vitro a dolutegravir gátolja a renális OCT2 ( renális szerves kation transzporter 2 ), MATE1 ( multidrug and toxin extrudion transzporter 1 ), OAT3 ( szerves anion transzporterek 3 ) enzimeket . Ennek oka például a betegek kreatininszintjének emelkedése . A Dolutegravir növelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek metabolizmusa ezekkel az enzimekkel kapcsolatos, mint például a dofetilid és a metformin . A dofetilid a dolutegravir szedése alatt ellenjavallt. A metformin adagját a kezelés alatt módosítani lehet [6] .
A dolutegravirt elsősorban az UDP-GT 1A1 ( UGT1A1 ), kisebb mértékben a CYP3A, valamint az UGT1A3, UGT1A9, Pgp és BCRP metabolizálja. Ez azt jelenti, hogy ezen enzimek más gyógyszerekkel történő gátlása vagy aktiválása növeli vagy csökkenti a dolutegravir plazmakoncentrációját [6] .
Az efavirenz , nevirapin , rifampicin , etravirin , tipranavir + ritonavir szignifikánsan csökkenti a dolutegravir plazmakoncentrációját, ezért az adagot napi kétszer 50 mg-ra kell módosítani. Az etravirin hatását gyengítette a CYP3A4 inhibitorok lopinavir + ritonavir , darunavir + ritonavir , atazanavir + ritonavir egyidejű alkalmazása , ebben az esetben nincs szükség dózismódosításra. A fozamprenavir + ritonavir klinikailag nem csökkenti szignifikánsan a dolutegravir szintjét. Mindazonáltal ezekben az esetekben óvatosan kell eljárni az integráz inhibitorokkal szembeni részleges rezisztencia jelenlétében [6] .
Az atazanavir növeli a dolutegravir szintjét, de nincs szükség dózismódosításra [6] .
A karbamazepin , fenitoin , fenobarbitál , orbáncfű jelentősen csökkenti a dolutegravir plazmakoncentrációját, ami napi kétszeri 50 mg-ra történő adagolást igényel. Integráz inhibitorokkal szembeni részleges rezisztencia esetén ezeket a gyógyszereket kerülni kell [6] .
A rifampicin jelentősen csökkenti a dolutegravir plazmakoncentrációját, ezért az adagot napi kétszer 50 mg-ra kell módosítani. Integráz inhibitorokkal szembeni részleges rezisztencia esetén ezeket a gyógyszereket kerülni kell [6] .
A Dolutegravir nem adható egyidejűleg többértékű kationokat (magnézium-/alumínium-tartalmú) savlekötő szerekkel , kalcium- és vaskészítményekkel, multivitaminokkal. A Dolutegravirt 2 órával a gyógyszerek bevétele előtt vagy 6 órával azután kell bevenni [6] .
| Vírusellenes szerek szisztémás használatra - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ATC besorolás szerint | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Egyéb besorolatlan gyógyszerek | ||||||||||||||||||||||||||