| Remdesivir | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | ( 2S )-2-{( 2R , 3S , 4R , 5R )-[5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)- 5-ciano-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurán-2-il-metoxi]fenoxi-( S )-foszforil-amino}-propionsav-2-etil-butil-észter |
| Bruttó képlet | C 27 H 35 N 6 O 8 P |
| CAS | 1809249-37-3 |
| PubChem | 121304016 |
| gyógyszerbank | DB14761 |
| Összetett | |
| Az adagolás módjai | |
| intravénásan | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A Remdesivir (Remdesivir; fejlesztési kód : GS-5734 ) egy új vírusellenes gyógyszer a nukleotid-analógok osztályába .
2020. május 1-jén az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága egyszerűsített "sürgősségi felhasználási engedélyt" adott ki a remdesivirre a COVID-19 kezelésére az Egyesült Államokban [1] [2] .
2020 novemberében az Egészségügyi Világszervezet (WHO) frissítette a COVID-19 kezelési útmutatóját, és a WHO Szolidaritási tanulmányának eredményei alapján feltételes ajánlást tartalmazott a remdesivir alkalmazása ellen . Az Európai Gyógyszerügynökség bejelentette, hogy értékelni fogják az új adatokat, hogy kiderüljön, szükséges-e a remdesivir engedélyének felülvizsgálata.
Az Európai Unióban a remdesivir a 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) kezelésére javallt felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és idősebb, legalább 40 kg-os (88 font) testsúlyú), kiegészítő oxigént igénylő tüdőgyulladásban .
Az Egyesült Államokban a remdesivir felnőttek és serdülők (12 éves és idősebb, legalább 40 kg (88 font) testtömegű) kezelésére javallott a COVID-19 kórházi kezelést igénylő kezelésére. 2020 novemberében az FDA sürgősségi felhasználási engedélyt (EUA) adott ki a baricitinib és a remdesivir kombinációjára a COVID -19 gyanúja vagy laboratóriumi vizsgálata által igazolt COVID-19 kezelésére olyan két éves vagy annál idősebb kórházi betegeknél, akiknek kiegészítő oxigénre, invazív gépi lélegeztetésre van szükségük, vagy extracorporalis membrán oxigenizáció (ECMO).
A remdesivirre vonatkozó COVID-19 vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a légzési elégtelenség és a szervkárosodás, beleértve az alacsony albuminszintet, az alacsony káliumszintet , az alacsony vörösvérsejtszámot , a véralvadáshoz szükséges alacsony vérlemezkeszámot és a bőr sárgulását (májkárosodás). . Egyéb jelentett mellékhatások közé tartoznak a gyomor-bélrendszeri zavarok, a máj transzamináz enzimek emelkedett szintje a vérben (májműködés károsodása) és az infúzió helyén fellépő reakciók .
A remdesivir lehetséges mellékhatásai közvetlenül a beadás után a következők: vérnyomáscsökkenés, hányinger, hányás, izzadás és remegés.
A Remdesivir a vírusellenes gyógyszerek azon csoportjába tartozik, amelyek gátolják az RNS-függő RNS-polimerázt , amely enzim számos RNS-vírus replikációjához szükséges [3] . Mivel az enzim gátlása megakadályozza a vírus replikációját a fertőzött sejtekben, vírusellenes hatást fejt ki számos egyszálú RNS-vírus ellen , mint például az Ebola -vírus , a Marburg -vírus , az emberi légúti szincitiális vírus , a Junin-vírus ., Lassa vírus , Nipah vírus , Hendra vírusés koronavírusok (beleértve a MERS- és SARS -vírusokat is ) [4] [5] [6] . Használatát indokolta a COVID-19-fertőzöttek kezelésében, és (az Ebola vírus betegség korábban elfogadott kezelési rendje alapján) 10 napos remdesivir-kezelési rendet javasolt: az 1. napon 200 mg, majd 100 fenntartó adag. mg naponta egyszer 9 napon keresztül [7] .
A Remdesivir egy közvetlen hatású vírusellenes gyógyszer, amely gátolja a vírus RNS-függő RNS-polimerázát [8] [9]
Az adenozin -nukleozid-trifoszfát (GS-443902) analógjaként a remdesivir aktív metabolitja megzavarja a virális RNS-függő RNS-polimeráz működését, és elkerüli a virális exoribonukleáz (ExoN) ellenőrzését, ami a vírus RNS-termelésének csökkenését okozza. Egyes vírusokban, például a légúti syncytialis vírusban , leállítja az RNS-függő RNS-polimerázt, de domináns hatása (mint az Ebola esetében) az irreverzibilis láncvégződés. Sok más láncterminátorral ellentétben ezt nem a közvetlenül következő nukleotid hozzáadásának megakadályozása közvetíti, hanem késéssel történik, miután öt további bázist adnak a növekvő RNS-szálhoz. A MERS-CoV, SARS-CoV-1 és SARS-CoV-2 RNS-függő RNS-polimeráza esetében az RNS-szintézis leáll három további nukleotid felvétele után. Így a remdesivir közvetlen hatású vírusellenes szernek minősül, amely láncvégződés-gátlóként hat.
A Remdesivir mellett számos más nukleotid-analóg, köztük a Favipiravir , a Ribavirin , a Galidesivir és az EIDD -2801 , hatékonyan gátolja a SARS-CoV-2 replikációját in vitro [10] . Feltételezhető, hogy a Remdesivir, valamint ezek a nukleotidanalógok gátolják a SARS-CoV-2 virális RNS-függő RNS-polimeráz aktivitását, leállítva a vírus RNS-lánc szintézisét [10] . Kimutatták, hogy az EIDD-2801 3-10-szer erősebb, mint a Remdesivir a SARS-CoV-2 vírus replikációjának blokkolása tekintetében [10].
Nem humán főemlősökben a prodrug plazma felezési ideje 20 perc, a fő metabolit a GS-441524 nukleozid . Két órával az injekció beadása után a fő metabolit, a GS-441524 mikromoláris koncentrációban van jelen, míg az érintetlen Remdesivir már nem mutatható ki. A GS-441524 nukleoziddá való gyors extracelluláris átalakulás miatt egyes kutatók megkérdőjelezik, hogy az aktív nukleotid-trifoszfát valóban a Remdesivir prodrugjából származik-e, vagy a GS-441524 foszforilációjával történik-e, és hogy a GS-441524 közvetlen beadása. olcsóbb és egyszerűbb lenne. a COVID-19 gyógyszer használatában a Remdesivirrel összehasonlítva. Az aktivált nukleotid-trifoszfát forma fenntartja az intracelluláris szintet a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (PBMC) és feltehetően más sejtekben is.
2018-ban azonosították a remdesivirrel szembeni részleges rezisztenciát okozó mutációkat az egér hepatitisvírus RNS-replikázában . Ezek a mutációk eredendően kevésbé hatásossá teszik a vírusokat, és a kutatók úgy vélik, hogy valószínűleg nem maradnak fenn ott, ahol a gyógyszert nem használják.
A Remdesivirt legalább részben a citokróm P450 CYP2C8, CYP2D6 és CYP3A4 enzimek metabolizálják . A remdesivir plazmakoncentrációja várhatóan csökken, ha citokróm P450 induktorokkal , például rifampicinnel , karbamazepinnel , fenobarbitállal , fenitoinnal , primidonnal és orbáncfűvel együtt adják be .
A klorokin vagy a hidroxiklorokin és a remdesivir együttes alkalmazása csökkentheti a remdesivir vírusellenes aktivitását. A remdesivir és a klorokin-foszfát vagy hidroxi-klorokin-szulfát együttadása nem javasolt a klorokin intracelluláris metabolikus aktivációra és a remdesivir antivirális aktivitására gyakorolt antagonista hatását igazoló in vitro adatok alapján.
A gyógyszert 2015-ben az amerikai hadsereg fertőző betegségek kutatóintézete fejlesztette ki.a Gilead Sciences -szel együttműködve [11] .
2020. március 20. óta annak ellenére, hogy a remdesivirt még nem hagyta jóvá az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága, az orvosok számos esetben használták olyan kritikus állapotú betegek kezelésére, akiknél pozitív lett a COVID-19 teszt [12] [13] . Az előzetes adatok szerint a gyógyszer jól bevált [14] [15] A gyógyszert a Gilead Sciences ritka betegségek gyógyszereként tartja nyilván , ami számos előnnyel jár a gyártók számára [16] .
2020. április 23-án bejelentették, hogy a gyógyszer kudarcot vallott a klinikai vizsgálatokban [17] olyan betegek kezelésére, akiknél pozitív lett a COVID-19 . Meg kell azonban jegyezni, hogy ez a tanulmány nem végleges ebben a kérdésben, és számos további nagyszabású vizsgálat van, amelyek hamarosan tisztább képet adnak, tekintettel arra, hogy ez a gyógyszer korábban jelentős hatékonyságot mutatott egy másik kórházban [18] .
Miután 2020. április 29-én Dr. Anthony Fauci , az Egyesült Államok Nemzeti Allergia- és Fertőző Betegségek Intézetének vezetője bejelentette egy gyógyszerkísérlet pozitív eredményeit a Fehér Ház Ovális Irodájában tartott tájékoztatón , az FDA Hivatala. 2020. május 1-jén az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága „sürgősségi felhasználási engedélyt” adott a Remdesivir számára a COVID-19 kezelésére az Egyesült Államokban [1] [19] .
Az „Emergency Use Authorization” egy szakkifejezés az Egyesült Államokban, az „Emergency Use Authorization” pedig az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság jogi eszköze, amellyel új gyógyszereket vagy új javallatokat engedélyezhet a korábban jóváhagyott gyógyszerekre egy bejelentett vészhelyzetben [20] .
A Remdesivir-t a COVID-19 kezelésére használják Kínában, miután kimutatták a SARS-CoV-2 elleni in vitro vírusellenes hatását [21]
Dr. Anthony Fauci által bemutatott előzetes eredmények azt mutatták, hogy a remdesivirrel kezelt betegek 31%-kal gyorsabban gyógyultak meg, mint a placebóval kezeltek. Pontosabban, a medián felépülési idő 11 nap volt a remdesivirrel kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelteknél 15 nap. Ezenkívül a halálozási arány 8,0% volt a remdesivir-csoportban, szemben a placebo-csoport 11,6%-ával [22] [23] .
2020 tavaszán a remdesivir számos klinikai vizsgálata megkezdődött különböző országokban [24] . Az egyik kísérletet, amelyet a bizonyítékokon alapuló orvoslás szabványai szerint indítottak el Kínában, idő előtt leállították, mert a szerzők szerint nem tudták a szükséges számú beteget toborozni. Ez a vizsgálat, bár nem fejeződött be, nem mutatott szignifikáns kezelési hatást a remdesivir terápiával, azonban az alacsonyabb tervezett betegszám és a vizsgálat korai befejezése nem ad bizalmat az eredményben. Más vizsgálatok szükségesek a szerzők következtetéseinek megerősítéséhez [25] [24] [26] . Emellett szerzőinek következtetéseit kritizálták, az adatok független elemzése a remdesivirt szedő betegeknél magasabb mortalitást mutatott ki a kontrollcsoporthoz képest, ami utalhat a gyógyszer nem biztonságosságára [24] . A gyógyszernek súlyos mellékhatásai vannak, ami miatt a kísérletben résztvevők jelentős része (18) abbahagyta a szedését [ 26] A remdesivir körüli vitát felerősítette a botrány a vizsgálat negatív eredményeinek a WHO honlapján való közzétételével és a közzétett jelentés eltávolításával a gyártó képviselőinek felháborodása után [26] [27] . Nem vált be a remény, hogy a remdesivir hatékony gyógyszer lesz a COVID-19 ellen [26]
Az 1063 beteg bevonásával végzett randomizált vizsgálatot végző kutatók 2020 májusában feltételesen arról számoltak be, hogy a betegek 10 napos remdesivir-kezeléssel gyorsabban gyógyulnak meg, mint a placebóval [28] , de megállapításaik kérdéseket vetnek fel, különösen, mivel a gyógyulásig hátralévő napok száma szubjektív. faktor , egy független szakember nem érti, hogy miért nem választottak objektív értéket a vizsgálat kritériumaként, például a betegek mortalitását (túlélését) [29] .
Egy randomizált vizsgálatban a gépi lélegeztetést nem igénylő betegek az 5 napos és a 10 napos remdesivir kezelést hasonlították össze. Nem volt különbség az ilyen remdesivir-kúrák között, ebben a vizsgálatban nem volt kontrollcsoport [30] . Október 16-án az Egészségügyi Világszervezet vezetője, Tedros Adhanom Ghebreyesus emlékeztetett arra, hogy a WHO nagyszabású gyógyszerkísérletei azt mutatják, hogy a remdesivir és az interferon csekély hatással van a halálozás csökkentésére vagy a kórházi tartózkodások csökkentésére [31] . A Remdesivir segíthet a COVID-19 korai stádiumában, de alkalmazása indokolatlanul költségesnek bizonyul, tekintettel a betegség tisztán egyéni dinamikájára [32] .
A remdesivir azonban a mögötte álló meglehetősen gyenge bizonyítékok és magas költsége ellenére egyes országokban a szokásos kezelési csomagok része.[ mi? ] . A Remdesivir volt az első olyan gyógyszer, amely teljes körű engedélyt kapott az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalától (FDA) 12 év feletti és legalább 40 kilogramm testtömegű, koronavírus-fertőzés miatt kórházi kezelésre szoruló betegek kezelésére [33] [34].
A Remdesivir az első COVID-19 gyógyszer , amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) hagyott jóvá . Az FDA jóváhagyása nem vonatkozik a teljes populációra, amely az eredetileg 2020. május 1-jén kiadott vészhelyzeti felhasználási engedély (EUA) alapján jogosult volt a remdesivir használatára. A korábban EUA hatálya alá tartozó gyermekpopuláció folyamatos hozzáférésének biztosítása érdekében az FDA felülvizsgálta a remdesivirre vonatkozó EUA-t, hogy lehetővé tegye a gyógyszer alkalmazását a COVID-19 gyanúja vagy laboratóriumi vizsgálata alapján 3,5 kg (7,7 font) közötti súlyú kórházi gyermekgyógyászati betegeknél. ) és 40 kg-nál (88 fontnál) kisebb testtömegű, vagy tizenkét évnél fiatalabb, legalább 3,5 kg-os (7,7 font) kórházi kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegek. Folyamatban vannak a klinikai vizsgálatok a remdesivir biztonságosságának és hatásosságának értékelésére ebben a gyermekbeteg-populációban.
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) nem javasolja a remdesivir alkalmazását COVID-19-ben szenvedő betegeknél. A WHO feltételes ajánlást adott ki a remdesivir alkalmazása ellen a kórházi betegeknél, függetlenül a betegség súlyosságától, mivel jelenleg nincs bizonyíték arra, hogy a remdesivir javítaná e betegek túlélését és egyéb kimenetelét. Ez a november 20-án közzétett ajánlás a COVID-19-re vonatkozó jelenlegi klinikai gondozási irányelvek része. Egy 28 klinikusból, 4 betegpartnerből és egy etikusból álló nemzetközi irányelv-csoport dolgozta ki. Az irányelveket a Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) non-profit szervezettel együttműködésben dolgozták ki, amely útmutatást nyújtott. Ezek az irányelvek innovatívak, és a tudományos szabványokat ötvözik a folyamatban lévő világjárványra való reagáláshoz szükséges agilitással. A munkálatok október 15-én kezdődtek, amikor nyilvánosságra hozták a WHO Solidarity klinikai vizsgálatának időközi eredményeit. A testület által áttekintett adatok e tanulmány eredményeit, valamint három másik randomizált, kontrollált vizsgálatot tartalmaztak. Összesen négy tanulmányban több mint 7000 beteg adatait vizsgálták.
A British Medical Journal nemzetközi szakértői szerint a remdesivir "valószínűleg nincs jelentős hatással a gépi lélegeztetés szükségességére, és alig vagy egyáltalán nincs hatással a kórházi tartózkodás hosszára". A szerzők megjegyzik, hogy a remdesivir magas ára elterelheti a pénzeszközöket és az erőfeszítéseket a COVID-19 egyéb kezeléseiről.
2020 novemberében az Egészségügyi Világszervezet frissítette a COVID-19 kezelésére vonatkozó ajánlásait, és a WHO Szolidaritási tanulmányának eredményei alapján feltételes ajánlást tartalmazott a remdesivir alkalmazása ellen. A Gilead közleményt adott ki válaszul az Egészségügyi Világszervezet frissített kezelési ajánlásaira.
A Remdesivirt eredetileg a Gilead Sciences hozta létre és fejlesztette ki 2009-ben a hepatitis C és a légúti syncytial vírus (RSV) kezelésére. Nem működött a hepatitis C vagy az RSV ellen, de aztán újrahasznosították, és az Ebola vírusos betegség és a Marburg vírus fertőzések lehetséges kezelési módjaként tanulmányozták . A cseh hírügynökség szerint ezt az új kutatási irányt Tomasz Cyglarz tudós vezette. A Centers for Disease Control and Prevention (CDC) és a Gilead Sciences kutatói közötti együttműködés ezt követően megállapította, hogy a remdesivir in vitro vírusellenes hatással rendelkezik számos filovírus , pneumovírus, paramyxovírus és koronavírus ellen .
A preklinikai és klinikai kutatást és fejlesztést a Gilead Sciences és a különböző amerikai kormányhivatalok és akadémiai intézmények együttműködésében végezték.
A 2010-es évek közepén Mintz Levin ügyvédi irodája az Egyesült Államok Szabadalmi és Védjegyhivatalánál (USPTO) működő Gilead Sciences nevében különböző remdesivir szabadalmi kérelmeket perelt. 2019. április 9-én az USPTO két szabadalmat adott a Gilead Sciencesnek a remdesivirre, egyet a filovírusokra, egyet pedig az arenavírusokra és a koronavírusokra.
A Remdesivirt a 2013-2016-os ebolajárvány idején tesztelték . Az előzetes eredmények ígéretesek voltak, a szert a 2018-tól kezdődő új járvány idején használták. A kísérletek megerősítették a gyógyszer biztonságosságát, de a Kongói Demokratikus Köztársaság orvosai azt állították, hogy a gyógyszer lényegesen kevésbé hatékony, mint a monoklonális antitestekkel végzett kezelés [35] [36] [37] [38] [39] [40] .
2015 októberében az Egyesült Államok Hadseregének Fertőző Betegségek Orvosi Kutatóintézete (USAMRIID) preklinikai eredményeket közölt, amelyek megerősítették, hogy a remdesivir gátolta az Ebola vírust rhesusmajmokban . Travis Warren, aki 2007 óta az USAMRIID vezető kutatója, azt mondta, "ez a munka az USAMRIID és a Gilead Sciences közötti folyamatos együttműködés eredménye." A Centers for Disease Control and Prevention (CDC) tudósai elvégezték a „Gilead Sciences Compound Library for Molecules for Promising Antiviral Activity” „kezdeti szűrését” . E munka eredményeként azt javasolták, hogy "a remdesivirt potenciális kezelésként véglegesítsék".
A Remdesivir gyorsan bekerült a klinikai vizsgálatokba a 2013–2016-os nyugat-afrikai ebolajárvány miatt , és végül a betegségben szenvedőknél alkalmazták. Az előzetes eredmények biztatóak voltak; a 2018-ban kezdődött Kivu Ebola járvány vészhelyzetében használták, a további klinikai kísérletekkel együtt egészen 2019 augusztusáig, amikor is a kongói egészségügyi tisztviselők bejelentették, hogy lényegesen kevésbé hatékony, mint a monoklonális antitestekkel , például mAb114-gyel és REGN-EB3-mal végzett kezelés. . A tesztek azonban megerősítették a biztonsági profilját.
2019-ben kimutatták, hogy a GS-441524 alkalmazható a macska koronavírus okozta fertőző hashártyagyulladásának kezelésére . Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem értékelte vagy hagyta jóvá a macskakoronavírus vagy a macska fertőző hashártyagyulladásának kezelésére, de 2019-től szabályozatlan feketepiaci anyagként elérhető volt a webhelyeken és a közösségi médiában. Mivel a GS-441524 a remdesivir fő keringő metabolitja, és mivel a GS-441524 hasonló hatást fejt ki a SARS-Cov-2 ellen in vitro, egyes kutatók a GS-441524 közvetlen beadását javasolják a COVID-19 kezelésére.