Fenitoin

A fenitoin  egy antiepileptikus gyógyszer a hidantoin származékok csoportjából , görcsoldó hatású, kifejezett hipnotikus hatás nélkül, antiaritmiás szerként és izomrelaxánsként is használják.

A fenitoin terápiás hatásának mechanizmusa nem teljesen tisztázott, feltételezhető, hogy az idegsejt testének neuronális membránjainak, az axonoknak és a szinapszisban való stabilizálódásának köszönhető, és ennek eredményeként a a neuronális gerjesztés és a görcsös aktivitás terjedése.

A gyógyszer hatékonyságát klinikailag tesztelték, a fenitoin szerepel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) alapvető gyógyszerek listáján [1] , valamint az Orosz Föderáció kormánya által jóváhagyott létfontosságú és alapvető gyógyszerek listáján . kelt 2011.12.07. 2199-r. [2]

Tulajdonságok

A fenitoin a hidantoin származéka , amely kémiai szerkezetében hasonló a barbitursavhoz .

A kész adagolási formákban 5,5-difenil-hidantoin és nátrium-hidrogén-karbonát keverékét használják (85:15 arányban), a fizikai tulajdonságok szerint: fehér kristályos por, gyakorlatilag vízben oldhatatlan, 1%-os maró lúg oldatokban oldódik. .

Történelem

1908-ban Heinrich Blitz német kémikus difenilhidantoint (fenitoint) állított elő, 1937-ben pedig Putnam és Merritt orvosok felfedezték a fenitoin alkalmazásának lehetőségét az epilepszia kezelésében [3] [4] . A gyógyszer hatékonyabb volt, mint a fenobarbitál , és nem volt depresszív hatása az agyra.

A fenitoin használatának kezdetétől fogva bizonyíték van arra, hogy nemcsak görcsoldó tulajdonságokkal rendelkezik. Jelentéseket tettek közzé a kábítószert szedő betegek személyiségjegyeinek, hangulatának, érzelmi stabilitásának jelentős javulásáról és a komfortérzet megjelenéséről. A fenitoin azt is kimutatta, hogy képes gyógyító hatással lenni a szervezet működési zavarának egyéb megnyilvánulásaira is, különösen, ha ezek az agy bioelektromos aktivitásában bekövetkező változásokkal párosulnak az elektroencefalogramon ( EEG ). A fenitoin e terápiás célokra történő alkalmazása azonban nagyon korlátozott a jelentős számú mellékhatás és sok más gyógyszerrel való összeférhetetlenség miatt.

Farmakológiai hatás

A fenitoin sokféle epilepszia és körülbelül 50 egyéb betegség kezelésében hatékony, amint azt 38 országban végzett több mint 10 000 tanulmány is megerősíti. Hatékony bioelektromos stabilizátorként írják le. A fenitoin normalizálja a megváltozott bioelektromos aktivitást a sejtmembránok szintjén, ugyanakkor csekély hatással van a normál sejtek működésére. A biológiai membránok működését szabályozó képességét az agy és a gerincvelő szöveteiben, az autonóm ganglionokban, a perifériás idegekben, a harántcsíkolt és a szívizmokban, a szív vezetőrendszerében, valamint a belek simaizomzatában találták. és az erek. Ezenkívül a fenitoin más sejttípusok, például neuroglia, endokrin sejtek, fibroblasztok funkcióit is modulálja. Azt találták, hogy antihipoxiás és antitoxikus tulajdonságokkal rendelkezik, elősegíti a sebgyógyulást.

A fenitoin befolyásolja a nátrium- és kalciumionok aktív és passzív transzportját az idegsejtek celluláris és szubcelluláris membránjain keresztül. Csökkenti a nátrium szintjét a neuronban, csökkenti annak bevitelét az agy Na + /K + -ATPázának blokkolásával és elősegíti a nátrium aktív szállítását a sejtből. A fenitoin megváltoztatja a kalcium-foszfolipid kölcsönhatást a sejtmembránban és csökkenti az aktív intracelluláris kalcium transzportot, gátolja a neurotranszmitter aminosavak (glutamát, aszpartát) felszabadulását az idegvégződésekből, ami görcsoldó hatást biztosít. A fenitoin képes gátolni a glutamát receptorokat .

Orális alkalmazás esetén a hatás egy órán belül, intravénásan - néhány percen belül jelentkezik. Terápiás dózisban nyugtató hatású, de nem "terheli" a beteget. Tonizáló hatású, de nem pszichostimuláns. Nem okoz testi és lelki függőséget.

Farmakokinetika

Szájon át szedve különböző sebességgel szívódik fel. A vérplazmában a csúcskoncentráció 3-12 óra elteltével figyelhető meg, felszívódás után gyorsan eloszlik a különböző szervekben és szövetekben, beleértve az agyszöveteket is. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez. Kevesebb, mint 5%-a ürül a vizelettel változatlan formában, a többit a májenzimek metabolizálják. A fő metabolit (a paraoxifenil származéka) inaktív, az epével, valamint a vizelettel glükuronid formájában ürül. Állandó, mivel koncentrációját a vérben 5-14 napig állítják be. A terápiás hatás 5-20 mg / l fenitoin koncentrációnál jelentkezik a vérplazmában.

Javallatok

Úgy tűnik, hogy a fenitoin olyan sok tünet és rendellenesség esetén előnyös, hogy szinte nehéz teljes áttekintést összeállítani. Az alábbiakban csak néhányat mutatunk be közülük:

• generalizált tónusos-klónusos és összetett fokális (partiális) rohamok (nem hatásos abszansokra és myoklonus görcsrohamokra).
• gondolkodási, pszichés és viselkedési zavarok (személyiségzavarok, emlékezetkiesés, fokozott szorongás, kiegyensúlyozatlan viselkedés, beszédzavarok, alvászavarok, enuresis, bulimiás rohamok, alkoholizmus és kábítószer-függőség);
• szív- és érrendszeri betegségek (aritmiák, QT-intervallum szindróma, angina pectoris, magas vérnyomás, cerebrovaszkuláris elégtelenség, érelmeszesedés), gyomor-bél traktus (colitis ulcerosa, irritábilis bél szindróma), endokrin rendszer (labilis cukorbetegség, hipoglikémia, hyperthyreosis, funkcionális rendellenességek menstruáció), szem (glaukóma, strabismus);
• fájdalom szindrómák (neuralgia, migrén, fejfájás és más lokalizációjú fájdalmak, krónikus fájdalmak stb.);
• a regenerációs folyamatok megsértése (parodontitis, fogszuvasodás, fekélyek, égési sérülések, szkleroderma és a nyálkahártyák és a bőr egyéb betegségei);
• a hőszabályozás megsértése (hipotalamusz szindróma, visszatérő láz).

1938 óta emberek milliói szednek fenitoint naponta. Használatát a világon 150-200 millió betegévre becsülik, ami hozzávetőlegesen 1,5-2 billió adag. Tehát a fenitoin kiállta az idő próbáját. , felhasználási mennyiség , azoknak a száma, akik szedték és már régóta szedik.

Adagolás

A fenitoin dózisának a nem epilepsziás betegségek kezelésében többszörösen alacsonyabbnak kell lennie, mint az epilepszia kezelésében. Az adag megválasztása az adott körülményektől függ, és szükség esetén átmenetileg növelhető.

A gyomornyálkahártya irritációjának elkerülése érdekében (lúgos reakció miatt) étkezés közben vagy után vegye be.

Felnőttek általában 1/2-1 tablettát írnak fel naponta 2-3 alkalommal. Szükség esetén a napi adagot 3-4 tablettára emelik.

Nagyobb adagok felnőtteknek: egyszeri 3 tabletta, napi 8 tabletta. Az 5 év alatti gyermekek 1/4 tabletta difenint kapnak naponta kétszer, 5-8 évesek - 1/4 tabletta naponta 3-4 alkalommal, 8 évesnél idősebb gyermekek - 1/2-1 tabletta naponta kétszer.

A difenin elégtelen hatékonyságával egyidejűleg fenobarbitált vagy más antiepileptikumot írnak fel.

A napi adag 1-2 adagra oszlik. A fő adagot éjszaka kell bevenni. A fenitoin bevezetésével nincs szükség más gyógyszerek szedésének hirtelen abbahagyására.

Mellékhatások

A fenitoin kinevezésével az esetek 2-4% -ában lokalizált vagy generalizált bőrkiütések figyelhetők meg. Ezek a reakciók általában a gyógyszer szedésének megkezdése utáni első hetekben jelentkeznek, ritkán később. Leggyakrabban ezt a kanyarószerű kiütés megjelenése fejezi ki. Ebben az esetben a gyógyszert le kell állítani. A néhány napon belül elmúló kiütés megszűnése után kis adagokkal kezdve folytathatja a fenitoin szedését, de a beteg gondos megfigyelése szükséges.

A súlyos allergiás reakciók rendkívül ritkák, és általában erős bőrkiütés és/vagy láz jellemzi őket. Ebben az esetben a gyógyszer szedését azonnal abba kell hagyni, és többé nem szabad folytatni, különben súlyos túlérzékenységi reakciók ( Stevens-Johnson-szindróma , többszörös erythema , hepatitis vagy vér diszkrazia ) alakulhatnak ki.

A fenitoin központi idegrendszerre gyakorolt ​​mellékhatása főként a gyógyszer dózisától függ, és általában megszűnik, ha azt csökkentik. A neurológiai rendellenességek kezdeti megnyilvánulásai az ajkak és a szemhéjak különböző fibrillációi (tic-szerű rándulások) lehetnek. Ezt nystagmus , tremor és ataxia követi .

A fenitoin nagy dózisainak hosszú távú alkalmazása esetén a perifériás idegrendszer zavarai (szenzoros neuropátia) is lehetségesek, de rendkívül ritkák.

A fenitoin szedése során néha gingivális hiperplázia alakulhat ki , de ez a szájüreg megfelelő gondozásával és higiéniájával kiküszöbölhető. Szigorúan figyelni kell a szájhigiéniát (minden étkezés után fogmosás és fenitoin), és meg kell akadályozni a fogkő képződését (klórhexidinnel és/vagy folsavval történő öblítés), és szükség esetén fogorvoshoz kell fordulni.

Általában a fenitoin serkenti a szájnyálkahártyán lévő sebek és fekélyek gyógyulását, beleértve a krónikusakat is, valamint a parodontitis kezelésében.

Egyes esetekben a fenitoin alkalmazása a D-vitamin- és a kalciumtartalom csökkenéséhez, és ritkábban osteomalaciához vezet . Bizonyítékok vannak azonban a fenitoinnak a csontregeneráció folyamataira gyakorolt ​​pozitív hatásáról és a felszívódás csökkenésében .

A fenitoin szedése során általában klinikai jelentőséggel nem bíró makrocitózis és ritka esetekben megaloplasztikus vérszegénység, amely nem igényli a gyógyszer abbahagyását, megfigyelhető (rövid folsavkúra 1-3 mg/nap) . Ha a leukociták száma 4000 alá csökken, a terápia azonnali korrekciója szükséges. A fenitoinnal szembeni túlérzékenységi reakció kialakulása egyes esetekben pancitopéniához, hemolitikus anémiához , thrombocytopeniához és granulocitopéniához, ritkábban lymphadenopathiához vezet .

A fenitoin kezdeti bevitelekor időnként rövid távú émelygés és gyomor-bélrendszeri rendellenességek léphetnek fel. Ebben az esetben a gyógyszert étkezés közben kell bevenni. A fenitoin általában javítja a gyomor-bél traktus működését. Esetenként klinikailag jelentéktelen májműködési zavarok, például kóros transzaminázszintek léphetnek fel . Általánosságban elmondható, hogy a gyógyszer hepatotoxikus hatása rendkívül ritka jelenség.

Egyes cukorbetegeknél a fenitoin enyhe vércukorszint-emelkedést okoz, de ez a legtöbb esetben nem igényel különleges kezelést. A gyógyszer terápiás dózisai nem rendelkeznek ilyen hatással.

Tekintettel arra, hogy a fenitoin fokozza a szteroidok, androgének és ösztrogének metabolizmusát, javasolt a szteroidok adagjának módosítása a hormonterápia során, valamint az orális fogamzásgátlók adagját. A fenitoin nagy dózisainak hosszan tartó alkalmazása esetén túlzott szőrnövekedés (hipertrichózis) alakulhat ki, különösen az alkaron, a lábszáron és a háton, valamint öregségi foltok jelenhetnek meg a testen és megnövekedett akne (általában az ilyen betegségekre hajlamos embereknél fordul elő rendellenességek). A szőrnövekedés inkább a barnákra jellemző, és ritkán figyelhető meg a gyógyszer szedésének első 2 évében.

A fenitoin terhességre gyakorolt ​​hatását még nem vizsgálták eléggé, de ismertek a gyógyszer okozta újszülöttkori fejlődési rendellenességek [5] . A plazma koagulációs rendszer rendellenességeinek megjelenése újszülötteknél általában megelőzhető speciális diéta alkalmazásával és további K-vitamin adagolásával.

Ellenjavallatok

Máj- és vesebetegségek, leukopenia , szívelégtelenség , cachexia . Együttadás izoniaziddal , teturammal , aszpirinnel .

Különleges utasítások

A laboratóriumi eredményekre gyakorolt ​​hatás:

• hajlamos a bilirubin szintje csökkenni a mikroszomális májenzimek indukciója miatt, de néha a fenitoin hiperbilirubinémiát okoz (hepatotoxikus hatás);
• koleszterin, glükóz, alkalikus foszfatáz, máj transzaminázok emelkedése;
• a tiroxin és a kalcium tartalmának csökkenése a vérszérumban.

Túladagolás

A fenitoin nagy dózisai ataxiához, nystagmushoz, diplopiához, extrapiramidális rendellenességekhez, hyperkinesishez, szenzoros neuropátiához vezetnek. Ritkán - fokozott görcsrohamok, sopor és kóma (több mint 50 mg / l koncentrációban). A nagy dózisú fenitoin alkalmazása rövid távú hiperglikémiához vezethet nem cukorbeteg egyénekben.

Gyógyszerkölcsönhatások

A fenitoin sok gyógyszerrel és ezek kombinációjával nem kompatibilis. Más anyagokkal való kölcsönhatásának jellege különböző embereknél nem azonos, és meglehetősen nehéz általánosítani ezeket a megfigyeléseket. A kombinált terápia nemkívánatossága, sőt veszélye leginkább a fenitoinos betegek kezelésében jelentkezik, melynek egyes gyógyszerekkel való kombinációja súlyos következményekkel járhat. Így a fenitoin fokozza a kumarin antikoagulánsok hatását a kötőhelyekről való kiszorításuk miatt. A kumarin antikoagulánsok pedig erősítik a fenitoin hatását, gátolják enzimatikus biotranszformációját (parahidroxilációját), azaz növelik a vérben a koncentrációját. Így mind a toxikus, mind a vérzéses szövődmények kockázata megnő. A triciklusos antidepresszánsok nagy dózisban csökkentik a rohamküszöböt (a triciklusos antidepresszánsok kis dózisai növelhetik a rohamküszöböt), azaz ellensúlyozzák az AED-ek hatását, de az AED -k kiszorítják a triciklikus antidepresszánsokat a másodlagos kötőhelyekről, ami felerősíti a mellékhatásaikat. Ezek közül néhány késleltetheti a fenitoin metabolizmusát, például az imipramin . A fenitoin toxikus hatását az izonikotinsav-hidrazidok erősítik (a metabolizáló enzimek gátlása, a fenitoin vizelettel történő kiválasztásának csökkenése, a gyógyszer koncentrációjának növekedése a vérben). Ez különösen veszélyes az úgynevezett lassú izoniazid -acetilátoroknál . Egyes szulfonamidok kiszorítják a fenitoint a fehérjékkel való kapcsolatából, vagy gátolják a fenitoin biotranszformációját biztosító enzimeket. A difenin-mérgezés feltételeit is megteremti. A fenitoint metabolizáló enzimek intenzív gátlása figyelhető meg bizonyos antibiotikumok (például kloramfenikol ) alkalmazásakor, míg más gyógyszerek ( klórpromazin ) alkalmazásakor kevésbé. Ez növeli a gyógyszer koncentrációját a vérben és növeli toxicitását. Valami hasonlót figyeltek meg a pajzsmirigy-gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor. Ebben az esetben azonban a fenitoin vérszintjének növekedésének oka a vérplazmafehérjékkel való kapcsolatából való kiszorítása, és ennek következtében a nem kötött (aktív) frakció növekedése. Status epilepticus esetén kerülni kell a halogén (halotán ) érzéstelenítését fenitoint kapó betegeknél, mivel az ilyen kombinációk fokozzák a hepatotoxikus hatást, megzavarják a fenitoin metabolizmusát és fokozzák toxikus hatását.

A fenitoin hatását a butadién (a fenitoin hidroxilációjának gátlása az oxifenbutazon butadién-származék által) és a szalicilátok (a fenitoint a fehérjekötésből való kiszorítása) erősítik. Mivel a fenitoin csökkenti a vér folsavszintjét , a helyettesítő terápia csak a vérszint gondos ellenőrzésével lehetséges, mivel a vér folsavszintjének korrekciója általában a fenitoin hatékonyságának csökkenésével jár.

A fenitoin növeli a közvetett antikoagulánsok - kumarin származékok - aktivitását , fokozza a diuretikumok és más vérnyomáscsökkentő szerek vérnyomáscsökkentő hatását, fokozza az anaprilin bradycardiás hatását és az antiarrhythmiás szerek hatását, valamint a tubocurarin-klorid izomlazító hatását . Ezenkívül növeli a pajzsmirigyhormonális gyógyszerek vérszintjét, mivel a tiroxint kiszorítja a vérplazmafehérjékkel való kapcsolatából, és ezáltal fokozza az ilyen típusú gyógyszerek hatását és toxikus hatásait. A fenitoin hiperglikémiás hatású, ezért csökkenti az antidiabetikumok hatását. Az inzulinszekréció gátlása tele van hiperglikémiás kómával. A fenitoin serkenti a kortikoszteroidok metabolizmusát (enzimatikus indukció), ami aktivitásuk csökkenéséhez vezet. Ugyanez vonatkozik néhány tetraciklinre ( vibramicin ).

A fenitoin hosszan tartó alkalmazása esetén egyes diuretikumok, például a furoszemid felszívódása romlik, és hatásuk gyengül. A fenitoin digitálisz-készítményekkel való kombinációja először fokozza az utóbbi hatását (beleértve a pulzusszám lassulását is), de később az enzimindukció következtében a digitálisz-glikozidok koncentrációja a vérben és hatásuk gyengül. , míg a digitálisz mérgező hatásai különösen csökkennek.

Jegyzetek

1. ↑ A WHO alapvető gyógyszerek modelllistája, 16. lista  (eng.) (pdf). WHO (2009. március). Hozzáférés dátuma: 2012. január 15. Az eredetiből archiválva : 2012. február 3.
2. ↑ Az Orosz Föderáció kormányának 2011. december 7-i rendelete, 2199-r, Moszkva  // Rossiyskaya Gazeta. - Szövetségi kiadás, 2011. - 5660. sz . Archiválva az eredetiből 2017. október 18-án.
3. ↑ Aicardi, Jean. Epilepszia: átfogó tankönyv  (neopr.) . — 2. - Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2008. - P. 1431. - ISBN 9780781757775 . Archiválva : 2020. augusztus 18. a Wayback Machine -nél
4. ↑ Wolfson, Allan B. Harwood-Nuss sürgősségi  orvosi gyakorlata . — 5. – Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2010. - P. 1415. - ISBN 9780781789431 . Archiválva : 2018. november 13. a Wayback Machine -nél
5. ↑ Beckmann, Charles R et al. Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Klinika. 4. kiadás. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2002.

Szótárak és enciklopédiák	Britannica (online)