Vér-agy gát

Vér rendszer.gen,αἷμα szóbólgörögmás(]1 [ )BBB-agy gát (blood-brain barrier, és a központi idegrendszer . Minden gerincesnek van BBB-je .

A BBB fő funkciója az agy homeosztázisának fenntartása. Megvédi az idegszövetet a vérben keringő mikroorganizmusoktól , a toxinoktól , az immunrendszer sejtes és humorális tényezőitől, amelyek az agyszövetet idegennek érzékelik. A BBB egy rendkívül szelektív szűrő funkcióját látja el, amelyen keresztül tápanyagok és bioaktív anyagok jutnak az agyba az artériás ágyból; a glimphaticus áramlásával a vénás ágy irányába ürülnek ki az idegszövet salakanyagai .

Ugyanakkor a BBB jelenléte megnehezíti a központi idegrendszer számos betegségének kezelését , mivel számos gyógyszert nem enged át .

A vér-agy gát koncepciójának kidolgozása

Az első bizonyítékot a BBB létezésére 1885-ben Paul Ehrlich szerezte . Megállapította, hogy a patkány véráramába juttatott festék az agy kivételével minden szervre és szövetre átterjed [2] . 1904 - ben téves feltevésből indult ki, hogy a festék intravénásan beadva nem hatol be az agyszövetbe, mivel nincs affinitása hozzá [3] . Edwin Goldman (1862–1913) dél-afrikai sebész , Ehrlich tanítványa 1909 -ben fedezte fel, hogy az intravénás tripánkék festék nem hatol át az agyszöveten, hanem megfestette a kamrák érfonatát [4] . 1913- ban kimutatta, hogy a kutya vagy ló agy- gerincvelői folyadékába juttatott festék behatol az agy és a gerincvelő szövetébe, míg a perifériás szervek és szövetek nem festődnek [5] . E kísérletek alapján Goldman felvetette az agy és a vér közötti gát létezését, amely visszatartja a neurotoxikus anyagokat [6] .

1898- ban Arthur Bidl (1869-1933) és Rudolf Kraus (1868-1932) bécsi patológusok kimutatták, hogy amikor az epesavakat a véráramba fecskendezték, nem jelentkezett neurotoxikus hatás, de közvetlenül az agyszövetbe injektálva kóma alakult ki [7] . Max Lewandowski német neuropatológus megismételte Biedl és Kraus kálium-hexacianoferráttal végzett kísérleteit . Hasonló eredményeket elérve először használta a "Blut-Hirn-Schranke" ( vér -agy gát , 1900) kifejezést, amelyet később az angol irodalomban is átvették ( vér-agy gát ) [8] [9] .

1915- ben Konstantin von Monakoff svájci neuroanatómus Zürichben azt javasolta, hogy a plexus érhártya és a neuroglia gát funkciót töltsön be . [10] A következő években munkatársaival több tisztán szövettani munkát publikáltak a plexus choroidról, amelyet egyik tanítványa ( Chilei pszichoanalitikus , Fernando Allende-Navarro, 1890-1981) egy 1925 -ös publikációjában "ectomesodermális gátnak" ( francia ) nevez. barrière ecto-mésodermique ).  

A "vér-agy gát" ( francia  barrière hémato-encéphalique ) kifejezést Lina Solomonovna Stern svájci , majd szovjet fiziológus ( a Szovjetunió Tudományos Akadémia első női tagja ) [12] vezette be tudományos használatba [10] . tanítványai Ernest Rotlin (1888-1972) és Raymond Gauthier (1885-1957) 1921. április 21-én közölték a Genfi Orvosi Társasággal (Société de Biologie et Médecine) [13] [14] :

Egyrészt a vér, másrészt az agy-gerincvelői folyadék között van egy speciális készülék vagy mechanizmus, amely képes átszitálni a vérben általában jelen lévő vagy véletlenül bekerült anyagokat. Javasoljuk, hogy ezt a hipotetikus mechanizmust nevezzük vér-agy gátaknak, amely lehetővé teszi bizonyos anyagok átjutását, és lassítja vagy leállítja más anyagok behatolását. [15] [16]

Lina Stern és Ernest Rothlin első jelentései a Société de physique et d'histoire naturelle de Genève találkozóján, valamint a Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie-ben megjelent publikációik az agy és a véráram közötti védőgát jelenlétéről 1918 -ig . [17] Sternnek és Rothlinnak sikerült 1 mg curarát juttatni egy kísérleti állat negyedik kamrájának terébe a legvékonyabb kanül segítségével , és feljegyezték a neurotoxin lassú diffúzióját a cerebrospinális folyadékból a leptomeningealis membránokon keresztül a kisagy mély magjaiba. . 1921 - ben jelent meg L. S. Stern első áttekintő cikke a Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie-ben, 1923 -ban pedig nagy hatású, „La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et pathologiques” című műve, amely egy kétkötetes kollektív gyűjteménybe került. Konstantin von Monakov (1853-1930) 70. évfordulójára, és ugyanaz a folyóirat adta ki. [18] A legutóbbi áttekintésben a BBB kísérleti és szövettani vizsgálatainak, normál fiziológiában és neuropatológiában betöltött szerepének összefoglalása mellett Stern a neurotróp gyógyszerek farmakodinamikájában és farmakokinetikájában betöltött szerepét is figyelembe veszi. A következő években Stern kiterjedt kísérleti anyagok elemzése alapján megfogalmazta a BBB-re vonatkozó rendelkezéseket, és meghatározta annak jelentőségét a központi idegrendszer működésére nézve [19] . 1935 -ben az ő szerkesztésében jelent meg az első, teljes egészében ennek a témának szentelt kollektív gyűjtemény ("Hemato-brain barrier", M.-L.: Biomedgiz, 1935). A vér-agy gát kutatásáért L. S. Stern 1943 - ban Sztálin-díjat kapott , amelynek pénzbeli részét egy mentőrepülőgép építésére fordította. [húsz]

Az 1930-as években különbséget tettek a vér-agy gát és a vér-folyadék gát között [6] [21] [22] .

A BBB-ért felelős morfológiai struktúrákat az 1960-as években részletesen tanulmányozták elektronmikroszkóppal [23] [24] .

Funkciók

Az emberi agy tömege a test tömegének körülbelül 2%-a. Ugyanakkor a központi idegrendszer oxigénfogyasztása a szervezet teljes oxigénfogyasztásának 20%-a . Ezenkívül más szervekkel ellentétben az agy rendelkezik a legkisebb tápanyagtartalékkal. Az idegsejtek önmagukban anaerob glikolízissel nem tudják kielégíteni energiaszükségletüket . Az agy vérellátásának néhány másodpercen belüli leállása eszméletvesztéshez vezet, majd 10 perc múlva az idegsejtek elpusztulnak [23] . Az agy ilyen energiaszükségletét az oxigén és a tápanyagok BBB-n keresztül történő aktív szállítása biztosítja [25] .

Az agy normális működése is csak elektrolit és biokémiai homeosztázis körülményei között lehetséges . A pH ingadozása , a vér káliumkoncentrációja és egyéb mutatók nem befolyásolhatják az idegszövet állapotát. A véráramban keringő neurotranszmitterek nem hatolhatnak be az idegszövetbe, ahol megváltoztathatják az idegsejtek aktivitását [23] . Ezenkívül az agyat védeni kell az idegen anyagoktól, például a xenobiotikumoktól és a patogén mikroorganizmusoktól . A BBB egyben immunológiai gát is, mivel számos mikroorganizmus, antitest és leukocita számára áthatolhatatlan [26] [27] .

A központi idegrendszer érrendszerének számos szerkezeti és funkcionális jellemzője van, amelyek megkülönböztetik őket más szervek és szövetek edényeitől. Ezek a tulajdonságok biztosítják a táplálkozást, a salakanyagok kiválasztását és a homeosztázis fenntartását [23] .

A BBB megsértése károsíthatja a központi idegrendszert. Számos neurológiai betegség közvetlenül vagy közvetve összefügg a BBB károsodásával [25] .

Épület

A BBB fő szerkezeti eleme az endothel sejtek . Az agyi erek jellemzője az endotélsejtek közötti szoros érintkezés. A BBB szerkezete pericitákat és asztrocitákat is tartalmaz [23] . A BBB neuroglia endothel sejtjei, pericitái és asztrocitái közötti intercelluláris hézagok kisebbek, mint a test más szöveteiben lévő sejtek közötti hézagok. Ez a három sejttípus képezi a BBB szerkezeti alapját nemcsak az emberben, hanem a legtöbb gerincesben is [28] [29] .

Endothel

A kapilláris ereket endothelsejtek bélelik. A legtöbb szövet vaszkuláris endotéliumában körülbelül 50 nm átmérőjű nyitott terek (fenestráció) és 100-1000 nm közötti intercelluláris rések találhatók. Ezen időközönként a víz és a benne oldott anyagok keringenek a vér és az intercelluláris tér között. A központi idegrendszer ereinek sajátossága, hogy hiányoznak a fenestrációk és az intercelluláris rések az endothelsejtek között [30] . Így az agyi kapillárisok endothel bélése folyamatos [31] .

Egy másik különbség az agyi kapillárisok és a perifériás kapillárisok endotéliuma között a bennük lévő pinocita vezikulák (vezikulák) alacsony tartalma [9] [32] .

Az agyi erek endothel sejtjeiben a mitokondriumok száma 5-10-szer nagyobb, mint a perifériás erek endotéliumában. Az ilyen magas mitokondriumtartalom a BBB endothel sejtjeinek jelentős energiaigényével függ össze, amelyek aktív transzportot és metabolizmust végeznek [27] . (A mitokondriumok olyan organellumok , amelyekben ATP- molekulák szintetizálódnak , amelyek a sejtek fő energiaforrásai.)

A BBB egyben metabolikus vagy enzimatikus (enzimatikus) gát is [6] [33] [34] [35] [36] . A BBB endothel sejtjeinek sejtmembránjainak felületén számos enzim található, és sokkal nagyobb mennyiségben, mint a parenchyma más sejtjeinek membránjain . Ezek olyan enzimek, mint a gamma-glutamiltranszferáz és foszfatáz (különösen a glükóz-6-foszfatáz), a katekol-O-metiltranszferáz, a monoamin-oxidáz és a citokróm P450 [37] [38] [39] . A BBB endothel sejtekben lévő enzimek magas koncentrációja miatt számos anyag metabolizálódik a sejtek citoplazmáján keresztül történő szállítás során [9] . A BBB endoteliális sejt magassága (mérete az érfalra merőleges irányban) 3-5 µm. (Összehasonlításképpen az enterociták , bélhámsejtek magassága 17-30 µm) [40]

A BBB endothel sejtjeiben a koleszterin és a foszfolipidek aránya ugyanaz, mint a perifériás erek endothel sejtjeiben, és ≈ 0,7 [41] . A BBB sejtmembránokon keresztüli passzív transzport ugyanúgy megy végbe, mint más endothelsejtekben a passzív diffúzió [42] . Az endothelsejtek membránjai nagyszámú vízmolekulák számára áteresztő csatornát tartalmaznak. Lehetővé teszik a víz diffúzióját az agy és a keringési rendszer között [43] .

A fenestrációk hiánya és a kis számú pinocita vezikula miatt az agyi kapillárisok endothel bélése mechanikai gáttá válik a nagy molekulák és idegen anyagok számára. Ezenkívül a BBB jelentős elektromos ellenállással rendelkezik  - körülbelül 1500-2000 ohm. (Összehasonlításképpen, az izomszövet kapillárisfalainak elektromos ellenállása mindössze 30 ohm.) [44]

Tight Contacts

Az agyi erek endothel sejtjei szorosan egymás mellett helyezkednek el. Falaik között úgynevezett szoros csomópontok képződnek, amelyeknek az a szerepe a BBB biztosításában, hogy megakadályozzák a különböző nemkívánatos anyagok bejutását a véráramból az agyszövetbe [45] [46] . Az endothel sejtek közötti szoros kapcsolatok blokkolják az intercelluláris (paracelluláris) passzív transzportot [47] [48] [49] . Ebben az esetben az anyagok paracelluláris szállítása blokkolva van mind a véráramból az agyszövetbe, mind az ellenkező irányba - az agyból a vérbe [29] .

Számos transzmembrán fehérje , például okkludin, különböző claudinok és záróadhéziós molekulák kötik egymáshoz a sejtfal oldalsó szakaszait, részt vesznek a szoros kapcsolatok kialakításában, és lehetővé teszik az intercelluláris transzportot és anyagcserét [50] . A claudin-5 és a claudin-12 a fő fehérjék, amelyek biztosítják az endothel sejtek adhézióját és a szoros kapcsolatok kialakulását [51] . A claudin-5 fehérje szintéziséért felelős CLDN5 gén kiütése kísérleti egerekben oda vezetett, hogy BBB-jük átjárhatóvá vált a 800 g/mol moláris tömegű molekulák számára. Az ilyen genetikailag módosított állatok néhány órával a születés után elpusztultak [52] .

Basement membrán

Az endothelsejtek teljesen lefedik az alatta lévő fehérjeréteget, az úgynevezett alapmembránt [31] . Az alapmembrán vastagsága 40-50 nm. Csak elektronmikroszkóp alatt látható . Főleg IV -es típusú kollagénből , heparin-szulfát proteoglikánokból, lamininekből , fibronektinből és más extracelluláris mátrixfehérjékből áll . Az agy oldaláról az alapmembránt az asztrociták folyamatai lamelláris végződéseinek plazmamembránja határolja [9] [47] .

Periciták (podociták)

A periciták, amelyeket korábban Charles Marie Benjamin Rouget (1824-1904) felfedező után Rouget-sejteknek [53] hívtak , a BBB szerves részét képezik [54] . Működéséhez számos fontos tulajdonságuk van: összehúzódási képesség, az endotélium funkcióinak szabályozása és a makrofágok aktivitása [55] .

Az agyi kapillárisok endotélsejtjei felületének mintegy 20%-át viszonylag kicsi, ovális periciták borítják. Minden 2.-4. endotélsejt kapcsolatba kerül egy pericita sejttel [29] . Általában a periciták az endothelsejtek érintkezési pontjain helyezkednek el [56] [57] . A periciták a test szinte minden arteriolájában, venulában és kapillárisban jelen vannak . A kapilláris endoteliális rétegének fedettsége korrelál az érfal permeabilitásával. Az áteresztő érfalú szervekben és szövetekben a véráramból az intercelluláris térbe vándorolhatnak. Például a vázizmok kapillárisaiban a periciták: endothelsejtek aránya 1:100 [58] [59] .

A periciták az endotheliocitákhoz hasonlóan az alapmembránon helyezkednek el [31] .

Ezenkívül a periciták számos vazoaktív anyagot szintetizálnak [59] , és fontos szerepet játszanak az angiogenezisben [60] [61] .

A sejt érintkezik pericita-endotheliocita

A periciták szorosan kötődnek az endoteliocitákhoz. Ez a kapcsolat háromféle érintkezés révén valósul meg: réskapcsolatok , fokális adhéziók és az egyik sejt membránjának behatolása egy másik sejt üregébe [55] . A réskapcsolatok közvetlenül kötik össze két sejt citoplazmáját , átjárva az ionokat és a kis molekulákat [62] . Fokális adhéziók segítségével kétféle sejt között erős mechanikai kötés jön létre [63] . Az egyik sejt citoplazmatikus régióinak behatolása a másikba egyaránt biztosítja a mechanikai kötődést és az intercelluláris metabolizmust [55] [64] .

A sejtek a szoros érintkezésnek köszönhetően közvetve befolyásolják egymás mitotikus aktivitását , génexpresszióját , és ennek megfelelően egymás fenotípusát [60] .

Összehúzó függvény

A periciták nagy mennyiségben tartalmazzák a kontraktilis fehérjét, az aktint . E szerkezeti sajátosságnak köszönhetően képesek megváltoztatni a kapillárisok lumenét, és így szabályozni a helyi vérnyomást [65] [66] .

Makrofágok aktivitása

Ez a tulajdonság csak az agyi pericitákra jellemző. Az agy kapilláris hálózatában a makrofágok funkcióját látják el. Ennek megfelelően nagyszámú lizoszóma található az agyi periciták citoplazmájában . Szövettenyészetben a periciták fagocitózisra [55] [67] [68] és antigénprezentációra [69] [70] való képessége bizonyítást nyert .

A periciták makrofág tulajdonságai képezik az agy „második védelmi vonalát” az endothel sejtgáton átjutott neurotoxikus molekulákkal szemben [71] . Így az agy immunrendszerének fontos részét képezik. A periciták makrofágaktivitásának hiánya számos autoimmun betegség kialakulásának egyik tényezőjévé válhat . Bizonyíték van a periciták közvetített szerepére az Alzheimer-kór kialakulásában [72] [73] .

Astrocytes

Az asztrociták nagy, csillag alakú neurogliasejtek . Eljárásaikkal az agyszövet oldaláról bélelik ki az agykapillárisok falát. Ugyanakkor annak ellenére, hogy a kapilláris erek körülbelül 99%-a sejtfolyamatainak lamelláris végeivel van bélelve, az asztrociták nem látnak el közvetlen gát funkciót [29] [74] . Az asztrociták szorosan kölcsönhatásba lépnek az endothel sejtekkel. Folyamatos anyagcsere zajlik közöttük [75] . Az asztrogliasejtek indukálják a BBB megjelenését és kialakulását. Az agyi erek perifériás szervekbe és fordítva - perifériás erek agyszövetbe történő transzplantációjával, a BBB képződésével az agyba transzplantált perifériás erekben (szoros csomópontok kialakulása, az endothelsejtek átrendeződése) és az endoteliális sejtek disszociációjával kapcsolatos kísérletek során. agyi erek transzplantációja során megfigyelték a sejteket és a köztük lévő fenestrációk megjelenését [23] [76] . Az asztrociták hatását az endothel fenotípusra in vitro is kimutatták. Asztrocitákat és endothelsejteket tartalmazó sejttenyészetben az endotélium sűrűbb elrendeződését figyelték meg a tiszta sejttenyészethez képest [77] .

Az asztrociták számos olyan anyagot választanak ki, amelyek befolyásolják az endothel permeabilitását [78] . Az endotheliociták pedig leukémia gátló faktort (LIF), egy interleukin-6 citokin szekretálnak , amely befolyásolja az asztrocita differenciálódás folyamatát [78] . Az asztrocita folyamatok lamelláris végződéseitől az endothel sejtek és periciták távolsága mindössze 20 nm [31] [79] .

Az asztrogliasejtek fő feladata a neuronok tápanyagokkal való ellátása és a szükséges elektrolitkoncentráció fenntartása az extracelluláris térben [78] [80] . Az asztrociták szintetizálják az agysejtek számára szükséges koleszterin nagy részét . A koleszterin nem lép át a BBB-n. Ugyanakkor a szervezet összkoleszterinjének 25%-a az agyszövetben található. Nagy része a mielin része , amely az idegsejtek axonjainak folyamatait beburkolja . Az idegrostok mielinizációs folyamatainak zavarai demyelinisatiós betegségek, különösen sclerosis multiplex kialakulásához vezetnek [81] .

Az asztrociták folyamatainak lamelláris végződései az agy felől lazán lefedik az érfal alapmembránját, a rajta elhelyezkedő endotheliocitákkal és pericitákkal. Ennek köszönhetően lehetséges a különféle anyagok közvetlen diffúziója az endoteliociták és az agyszövet között [78] .

Azokat a betegségeket, amelyekben az asztrociták közvetlen vagy közvetett károsodása következik be (például Alzheimer-kór , asztrocitómák ), a BBB működésének károsodása kíséri.

Az agy BBB nélküli területei

A BBB az agy legtöbb területén jelen van a kapillárisokban, de nem mindegyikben. A BBB hiányzik a cirkumventricularis szervekben :

  1. A rombusz alakú fossa (a IV kamra alja) leghátsó mezője ( lat.  area postrema ) a vagus ideg háromszöge ( lat. trigonum nervi vagi ) között helyezkedik el, amelyet egy független funiculus határol ( lat. funiculus separans ), ill . a vékony mag gumója [82]  
  2. Pineális test ( latin  corpus pineale ) (az epiphysis szinonimája)
  3. neurohypophysis
  4. Rögzített lemez ( lat.  lamina affixa ) - a telencephalon falának embrionális maradványa , amely a thalamus felső felületét borítja . Mediálisan elvékonyodik, sodort lemezt képezve - vaszkuláris szalagot ( latin  tenia choroidea ) [83]
  5. Szubfornikus szerv
  6. Subcommissural test

Ennek a szövettani jellemzőnek megvan a maga igazolása. Például a neurohypophysis olyan hormonokat választ ki a vérbe , amelyek nem tudnak átjutni a BBB-n, és a IV. kamra fenekének neuronjai ( latin  area postrema ) észlelik a mérgező anyagok jelenlétét a vérben, és stimulálják a hányásközpontot [84] . Az ezen képződmények melletti agyszövet védőgátja a tanycyták felhalmozódása . Ezek szoros kapcsolódási pontokkal rendelkező ependíma sejtek [85] .

Agyi véráramlás

Átlagosan egy agyi ér kapillárisának lumene körülbelül 40 μm [86] . Legnagyobb sűrűségüket az agykéregben észlelték  - 300-800 kapilláris 1 mm³ szövetben [23] .

Az agy ereinek falának teljes felülete 12 m². [87]  — 20 [88] Percenként körülbelül 610 ml vér áramlik át az agy érrendszerén átlagosan 1 mm/s sebességgel, 15-35 Hgmm nyomást hozva létre az agy falán. Művészet. [27] Sokkal gyorsabban (átlagosan 5 másodperc alatt) halad át az agy kapilláriságyán, mint más szervekben és szövetekben (összehasonlításképpen a bélben , amelynek ereinek területe eléri a 180-at). m², az átlagos  áthaladási idő 40 óra [89] [90] , a májban pedig 70 m2 - 30 másodperc [91] [92] [93] .

Fejlesztés

A 20. század végéig azt hitték, hogy az embrióban és az újszülöttekben a BBB nem alakult ki teljesen, és ennek megfelelően nem töltötte be funkcióját. Ennek az eddig elterjedt véleménynek az oka a korábbi élettani kísérletek hiányosságai. A kísérletek abból álltak, hogy fehérjéhez kötött festékeket vagy más markereket fecskendeztek felnőtt állatokba és embriókba. Az első ilyen kísérleteket 1920 -ban végezték [94] . Az embriókba injektált markerek behatoltak az agyszövetbe és a cerebrospinális folyadékba , míg felnőtt állatokban nem. A kísérletek során számos módszertani hibát követtek el (túlzott mennyiségű befecskendezett anyag használata, ozmotikus nyomás növelése ), amelyek következtében az érfal részben megsérült, és ennek megfelelően a marker bejutott az agyszövetbe [95] [96] [97] . Amikor a kísérleteket megfelelően összeállították, a marker áthaladását az érrendszeren nem figyelték meg [98] [99] [100] .

A magzati vér nagy mennyiségben tartalmaz olyan anyagok molekuláit, mint az albumin , az α1-fetoprotein és a transzferrin , miközben hiányzik az agyszövet sejtközi terében [101] . A P-glikoprotein transzportert az embrionális endotéliumban találták [102] . Ez a BBB jelenlétét jelzi a születés előtti időszakban . A szervezet fejlődése során a BBB további javulása következik be [101] .

Kis polarizált molekulák esetében, mint például az inulin és a szacharóz , az embrió és az újszülött BBB-permeabilitása szignifikánsan magasabb, mint a felnőtteké [103] [104] [105] . Hasonló hatást figyeltek meg az ionok esetében [106] . Az aminosavak és az inzulin transzportja a BBB-n keresztül jelentősen felgyorsult, nyilvánvalóan az egyre növekvő agyi igény miatt [107] [108] [109] [110] .

Másrészt az embrió agyában van egy további gát , amely felnőtteknél hiányzik, a cerebrospinalis folyadék és az agyszövet határán - az ependyma sejtek közötti úgynevezett strap junctions [111] . 

Evolúció

A gerincesek idegszövetének evolúciója során térfogata növekszik. A nagyobb agytömeghez jobb tápanyagellátásra, a felesleges és salakanyagok eltávolítására van szükség. Ez egy sűrű kapilláris hálózat kialakulásához vezetett az agyszövetben. Az evolúció következő szakasza a vérben keringő idegsejtekre mérgező anyagok – xenobiotikumok és toxinok – elleni védőgát kialakulása volt [28] [112] .

Sok gerinctelenből hiányzik a BBB. Náluk az idegszövet kapillárisainak endotéliuma nem képezi az érfal folyamatos bélését. A magasabb rendű gerincteleneknél – rovaroknál , rákféléknél és lábasfejűeknél [113] – a neuronok és a vér közötti védőgátat kizárólag a gliaszövet képviseli [114] . Ebben az esetben a glia vér-agy gátról beszélünk [115] .

Minden gerinces faj rendelkezik BBB-vel, és legtöbbjüknél azt főleg az érfal endothel sejtjei alkotják, amelyeket szoros csomópontok tartják össze. Csak az elasmobranchokban (köztük cápák és ráják ), valamint a tokfélék családjában a BBB-t perivaszkuláris asztrociták alkotják. Ebből az következik, hogy az evolúció során az agyi erek endothel sejtjeinek funkciói, amelyek átveszik a barrier funkciókat, valószínűleg bővülnek.

A glia és az endothel vér-agy gát között meglehetősen nagyok a szerkezeti különbségek. Az endoteliális gátnak számos előnye van. Az egyik az endothel sejtek és az asztroglia sejtek funkcióinak szigorú megkülönböztetése, amelyek az agyi anyag extracelluláris környezetének homeosztázisát biztosítják [114] .

Hematoliquor barrier

A vér-agy gáton kívül létezik a hematoliquor gát is, amely elválasztja a központi idegrendszert a véráramtól. Az agykamrák choroid plexusát bélelő, szorosan összekapcsolódó hámsejtek alkotják [116] [117] . A hematoliquor gát az agy homeosztázisának fenntartásában is szerepet játszik. Rajta keresztül a vitaminok , nukleotidok és glükóz a vérből a cerebrospinális folyadékba jutnak a cerebrospinális folyadékba . A hematoliquor gát összességében csekély mértékben járul hozzá az agy és a vér közötti cserefolyamatokhoz. Az agykamrák érfonatainak hematoliquor gátjának teljes felülete körülbelül 5000-szer kisebb, mint a vér-agy gát területe.

Az emberi szervezetben a vér-agy és a hematoliquor gáton kívül vannak hematoplacentális , hematotesticularis , hematoglomeruláris , hematoretinális , hematotímiás és hematopulmonáris gátak .

Anyagok szállítása a BBB-n keresztül

A vér-agy gát nemcsak visszatart és nem enged be a vérből számos anyagot az agyi anyagba, hanem ellentétes funkciót is ellát - szállítja az agyszövet anyagcseréjéhez szükséges anyagokat. A hidrofób anyagok, peptidek vagy speciális szállítórendszerek segítségével, vagy a sejtmembrán csatornáin keresztül jutnak az agyba. A legtöbb más anyag esetében lehetséges a passzív diffúzió [6] [36] .

Intercelluláris szállítás

A perifériás szervek és szövetek kapillárisaiban az anyagok szállítása elsősorban az érfal fenestrációin és a sejtközi tereken keresztül történik. Normális esetben nincsenek ilyen rések az agyi erek endotélsejtjei között. Ebben a tekintetben a tápanyagok csak a sejtmembránon keresztül hatolnak be az agyba [118] . A víz, a glicerin és a karbamid példái azokra a kis, polarizált molekulákra, amelyek szabadon diffundálhatnak a BBB endothel sejtek közötti szoros kapcsolódásokon keresztül [119] .

Ingyenes diffúzió

A BBB-n keresztül történő szállítás legegyszerűbb formája a szabad (vagy passzív) diffúzió. Mind az endotheliocyták sejtmembránján, mind pedig szoros intercelluláris kontaktusokon keresztül végrehajtható. Az anyagok diffúziójában a hajtóerő a koncentrációkülönbség. Az anyagok diffúziója arányos a véráramban és az agyszövetben tapasztalható koncentráció-gradienssel. Nem igényel sejtenergia ráfordítást [120] .

A sejtmembrán lipofil szerkezeti elemei, valamint a szoros intercelluláris kontaktusok csökkentik a BBB-n keresztül szabadon átdiffundáló anyagok mennyiségét. A BBB permeabilitás közvetlenül függ az egyes anyagok lipofilitásától [121] .

A BBB permeabilitása az anyag moláris tömegétől is függ . Az 500 g/mol-nál nagyobb tömegű molekulák nem diffundálhatnak a BBB-n keresztül. Ugyanakkor a BBB nem egy mechanikai gát, amely szabadon áthalad a kisebb molekulákon, és nem engedi át a nagyobbakat. A sejtek diffúziós folyamata dinamikus, könnyebb a 200 g/mol moláris tömegű anyagoknál, mint a 450 g/mol molekulatömegűeknél [41] [122] . Minél lipofilebb és kisebb az anyag, annál könnyebben diffundál át a sejtmembránon [6] .

A német biofizikus, Hermann Treuble 1971-ben hipotézist terjesztett elő a kis tömegű molekulák sejtmembránon keresztül történő szállításáról. Elmondása szerint a membrán kettős rétegének zsírsavláncai közötti kis réseken keresztül jutnak be a sejtbe. Ezek a rések változóak, kialakításukhoz nincs szükség sejtenergiára [123] [124] [125] [126] . Trouble elméletét 1974-ben spektroszkópiai úton igazolták [127] [128] .

Az egyik vagy másik anyag BBB-permeabilitásának előrejelzése és vizsgálata mind in vitro [36] [122] [129] [130] [131] , mind in silico [132] elvégezhető .

A lipofilitás és az alacsony molekulatömeg nem garantálja az egyes anyagok BBB-áteresztő képességét. A nagy molekulatömegű vegyületeket (például monoklonális antitesteket, rekombináns fehérjéket és másokat) a BBB megtartja [133] .

Tubuláris permeabilitás

A kis poláris anyagok, mint például a vízmolekulák, aligha tudnak átdiffundálni az endoteliocita sejtmembrán hidrofób szakaszain. Ennek ellenére a BBB nagy vízáteresztő képessége bizonyított [134] .

Az endotheliocyta sejtmembránjában speciális hidrofil csatornák - aquapores - vannak. A perifériás vaszkuláris endotéliumban az aquaporin-1 (AQP1) fehérje alkotja őket, amelynek expresszióját az asztrociták gátolják az agyi érsejtekben [135] . Az agy kapillárishálózatának sejtmembránjainak felületén főként akvaporin-4 (AQP4) és akvaporin-9 (AQP9) található [136] .

Az akvapórusokon keresztül történik az agy anyagának víztartalmának szabályozása. Lehetővé teszik a víz gyors diffúzióját mind az agy, mind az érrendszer irányában, az elektrolitkoncentráció ozmotikus gradiensétől függően [137] . A glicerin , a karbamid és számos más anyag esetében saját csatornák képződnek a sejtmembránok felületén - aquagliceroporinok. A BBB-ben főként az akvaporin-9 fehérje képviseli (amely szintén akvapórusokat képez) [138] .

A molekulák speciális csatornákon történő szállításának folyamata gyorsabb, mint a speciális transzporter fehérjék segítségével történő aktív transzfer. Ugyanakkor a különféle biológiailag aktív anyagok aktiválhatják vagy inaktiválhatják a sejtmembránokon elhelyezkedő transzportcsatornákat [118] .

Könnyített diffúzió

A facilitált diffúzió a sejtmembránon keresztül történő diffúzió egy speciális formája. Számos, az agy számára szükséges anyag, mint például a glükóz és sok aminosav, poláris és túl nagy ahhoz, hogy a sejtmembránon keresztül közvetlenül diffúziót kapjon. Számukra speciális transzportrendszerek helyezkednek el az endotheliociták sejtmembránjának felületén. Például a glükóz és az aszkorbinsav (C-vitamin) [139] esetében ez a GLUT-1 transzporter. Számuk az ér ürege felé néző felületen 4-szer nagyobb, mint az agy felé eső felületen.

A glükóz transzporterek mellett az endotélium felszínén számos fehérjemolekula található, amelyek más anyagok esetében is hasonló funkciót látnak el. Például az MCT-1 és az MCT-2 felelős a laktát , piruvát , mevalonsav , butirátok és acetátok szállításáért . Az SLC7 arginint , lizint és ornitint szállít . Az egér genomjában 307 gént azonosítottak, amelyek felelősek az SLC fehérjék szintéziséért, amelyek felelősek a különböző anyagok sejtmembránon keresztüli megkönnyített diffúziójáért [140] .

A szállítók az anyagok szállítását egy vagy két irányban végezhetik [141] . Az aktív transzporttól eltérően a megkönnyített diffúzió a tér felé irányul (intracelluláris vagy extracelluláris), ahol az anyag alacsonyabb koncentrációban van jelen, és nem igényel sejtenergia-ráfordítást.

Aktív szállítás

Ellentétben a passzív transzporttal, amely nem igényel energiaráfordítást, az aktív transzport abból áll, hogy az anyagok nagyobb koncentrációban jutnak a térbe, és nagy mennyiségű ATP-molekulák lebontásából származó sejtenergia-ráfordítást igényel [118] . Az anyagoknak a véráramból az agyszövetbe való aktív szállításával egy anyag beáramlásáról beszélnek ( angol  beáramlás ), ellenkező irányban - kiáramlásról ( angol  efflux ).

A BBB enkefalin [142] [143] , antidiuretikus hormon [144] , [D-penicillamin2,D-penicillamine5]-enkefalin (DPDPE) [145] aktív transzportereit tartalmazza .

Az első azonosított BBB Efflux transzporter [146] a P-glikoprotein, amelyet az MDR1 gén kódol . [147] [148]

Ezt követően a Breast Cancer Resistance Proteine ​​(BCRP) [150] [151] , amely az ABC-transzporterek osztályába tartozó Multidrug Resistance-Related Proteine ​​(MRP1) [149] , túlnyomórészt az ér lumenével szembeni felületen található. [152] [153] .

Egyes Efflux- és Influx-transzporterek sztereoszelektívek, vagyis egy adott anyagnak csak egy bizonyos sztereoizomerjét (enantiomerjét) továbbítják. Például az aszparaginsav D-izomerje az N-metil-D-aszpartát (NMDA) prekurzora , amely befolyásolja a különböző hormonok kiválasztását: luteinizáló hormon , tesztoszteron vagy oxitocin [154] . Az aszparaginsav és a glutaminsav L-izomerjei stimuláló aminosavak, és feleslegük mérgező az agyszövetre [155] . Efflux-transzporter ASCT2 ( alanin - szerin - cisztein - transzporter) A BBB az aszparaginsav L-izomerjét juttatja a véráramba, melynek felhalmozódása mérgező hatású. Az NMDA képződéshez szükséges D-izomer más transzportfehérjék (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6) segítségével jut be az agyba [25] [156] [157] .

Az epileptogén szövetben az endotélium és az asztrociták több P-glikoproteint tartalmaznak, mint a normál agyszövetben [158] [159] .

Az aniontranszporterek (OAT és OATP) az endotheliociták sejtmembránján is találhatók [160] [161] . Az Efflux transzporterek nagy száma számos anyagot távolít el az endoteliocitákból a véráramba [120] .

Sok molekula esetében még mindig nem világos, hogy aktív transzporttal (a celluláris energia költségével) vagy elősegített diffúzióval választódnak ki [25] .

Hólyagos szállítás

Receptor-mediált transzcitózis

A receptor által közvetített transzcitózis nagy molekulák átvitelét jelenti. A sejtnek az ér lumenje felé eső felületén speciális receptorok találhatók bizonyos anyagok felismerésére és megkötésére [23] . Miután a receptor érintkezett a célanyaggal, megkötődnek, a membrán egy része behatol a sejtüregbe, és intracelluláris vezikula képződik - egy vezikula . Ezután az endothel sejt idegszövet felőli felületére költözik, összeolvad vele és felszabadítja a megkötött anyagokat. Így a 75,2 kDa -os, 679 aminosavból álló fehérje [162] az agy extracelluláris terébe kerül , az alacsony sűrűségű lipoproteinek , amelyekből a koleszterin [130] [163] , az inzulin [164] és más peptidhormonok [23] . alakult .

Felszívódás által közvetített transzcitózis

A hólyagos transzport egyik altípusa az abszorpció által közvetített transzcitózis. Egy negatív töltésű sejtmembránhoz számos pozitív töltésű anyag ( kation ) "ragad", majd vezikuláris vezikula képződik, és átkerül a sejt ellenkező felületére. Ezt a fajta szállítást kationosnak is nevezik. Viszonylag gyorsabb, mint a receptor-mediált transzcitózis [165] [166] [167] [168] .

Permeabilitási tanulmány

A nagyszámú új gyógyászati ​​anyag megjelenése rendkívül fontossá tette a különböző anyagok BBB permeabilitási fokának vizsgálatát. Ez nemcsak azokra a gyógyszerekre vonatkozik, amelyeket a neurológiában és idegsebészetben használnak, és amelyek hatása közvetlenül függ a BBB leküzdésére való képességüktől, hanem az orvostudomány más területein használt gyógyszerekre is [169] . Számos módszert alkalmaznak a BBB permeabilitásának vizsgálatára. A klasszikus az élő szervezeteken végzett kísérletek ( in vivo ). A tudomány új fejleményei lehetővé tették a sejttenyészetekkel végzett kísérleteket ( in vitro ), valamint a folyamat számítógépes szimulációját ( in silico ) [170] . Az emlősökön ( in vivo ) kapott eredmények felhasználhatók egy adott anyag BBB permeabilitásának leírására emberekben.

Fizikai alapok

A BBB permeabilitásának meghatározására Rankine (1959) és Krone (1965) egy kapilláris vizsgálatán alapuló modellt javasoltak. Leegyszerűsítése ellenére közel áll a valósághoz [171] . E modell alapján meghatározzák a Krone-Rankine értéket, amely megmutatja, hogy az anyag mely része az agy véráramán áthaladva hatol át a BBB-n [172] . Ha értéke 0,2-nél kisebb, a BBB enyhén áteresztő az anyag számára, 0,2-0,8-nál közepesen áteresztő [171] .

Research in silico

A folyamat számítógépes szimulációja a vizsgálat legkorábbi szakaszában történik. A szabad diffúzió szintjét az anyag számos jellemzőjének figyelembevételével számítják ki: lipofilitása, moláris tömege, hidrogénkötéseinek száma stb. [170]

In vitro vizsgálatok

In vitro kísérleteket végeznek izolált kapillárisokban a sejtszintű transzportfolyamatok tanulmányozására [36] . A kísérlet során ereket izolálnak a kísérleti állatból. A metabolikus aktivitás megőrzése bennük kötelező [173] . Ezután a vizsgált anyagokat különböző koncentrációjú oldatok közé helyezik. A molekulák jelölhetők. A módszer lehetővé teszi a BBB permeabilitásának meghatározását egy adott anyag esetében, valamint a transzfer folyamatait [170] [174] [175] .

In vivo vizsgálatok

Paul Ehrlich volt az első, aki in vivo vizsgálatokat végzett a BBB-vel kapcsolatban. Bizonyos anyagok BBB-n keresztüli permeabilitásával kapcsolatos kísérletek abból állnak, hogy közvetlenül bejuttatják őket a véráramba, majd meghatározzák az agyszövet tartalmát. Walter (F. Walter, 1929) szerint az erre a célra felhasznált anyagoknak a következő követelményeknek kell megfelelniük: a vérben és az agy- gerincvelői folyadékban eloszlanak, mielőtt felszabadulnának, nem bomlanak le a szervezetben és nem kötődnek fehérjékhez; nem változtathatják meg a BBB állapotát és nem károsíthatják a szervezetet [19] . Csak ilyen feltételek mellett lehetséges egy adott anyag BBB permeabilitását in vivo meghatározni .

A BBB sérülései

Az emberekben a BBB károsodása számos betegségnél megfigyelhető. Korrekciójukat terápiás stratégiának tekintik [176] .

GLUT-1 fehérjehiány szindróma

A GLUT-1 fehérjehiány-szindróma (G93.4 a WHO nemzetközi betegségek osztályozása szerint [177] ) egy ritka, autoszomális domináns örökletes betegség, amelyben a GLUT-1 fehérje szintézisének megsértése áll fenn, amely felelős a a BBB glükóz és aszkorbinsav permeabilitása . A betegség korai gyermekkorban nyilvánul meg. Az agyszövetben a glükóz hiánya mikrokefália , pszichomotoros rendellenességek, ataxia és számos más neurológiai rendellenesség kialakulását okozza [178] .

Örökletes folsav malabszorpció

Az örökletes folsav felszívódási zavar (D52.8 a WHO Nemzetközi Betegségek Osztályozása szerint [177] ) egy ritka autoszomális recesszív örökletes betegség, amelyben hiányzik a BBB folsav permeabilitását biztosító fehérjeszintézis.

Alzheimer-kór

A BBB működésének megsértése Alzheimer-kórban az amiloid β mennyiségének növekedéséhez vezet az agyban. A cerebrospinális folyadék mennyiségének csökkenése a neurotoxikus anyagok koncentrációjának növekedéséhez vezet. Az Alzheimer-kór patogenezisének neurovaszkuláris hipotézise azt sugallja, hogy az amiloid β felhalmozódása a transzporterek meghibásodásával is összefügg, amelyek közvetítik az anyagoknak az agyból a vérbe való átvitelét, például a P-glikoprotein és az LRP1 . Gyulladásos folyamatokban fokozódik az amiloid β befogása a periciták által , ami halálukhoz vezet. Emellett Alzheimer-kórban csökken a neuroprotektív szerepet betöltő BBB-n keresztül történő inzulintranszport hatékonysága [176] .

Diabetes mellitus

A diabetes mellitus (E10-E14 a WHO Nemzetközi Betegségek Osztályozása szerint [177] ) olyan betegség, amelyben számos funkcionális és szerkezeti változás következik be a szervezet különböző szerveiben és szöveteiben. A BBB-ben is jelentős változások figyelhetők meg, amelyek az endotélsejtek membránjának fizikai-kémiai átrendeződésében és a köztük lévő szoros kapcsolatokban nyilvánulnak meg [179] .

Sclerosis multiplex

Lásd még: Krónikus cerebrospinalis vénás elégtelenség

A szklerózis multiplex (G35 a WHO Nemzetközi Betegségek Osztályozása szerint [177] ) az idegrendszer krónikus progresszív betegsége, amelyben az agyszövetben a myelin fehérje túlnyomórészt elváltozása van.

Az egészséges emberek agyi erei áthatolhatatlanok a vérsejtek számára, beleértve az immunsejteket is. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél az aktivált T-limfociták a BBB-n keresztül az agy parenchymájába vándorolnak, a gyulladást elősegítő citokinek - γ-interferon, TNF-α, IL-1 és mások - szintje nő; A B-limfociták aktiválódnak. Ennek eredményeként a myelin fehérje elleni antitestek szintetizálódnak, ami gyulladásos demyelinizációs gócok kialakulásához vezet [180] .

Ischaemiás stroke

Az ischaemiás stroke (I63 a WHO Nemzetközi Betegségek Osztályozása szerint [177] ) egy akut cerebrovascularis baleset, amelyet a központi idegrendszer elégtelen vérellátása okoz.

Az ischaemiás stroke oxidánsok, proteolitikus enzimek és citokinek felszabadulásához vezet az agyszövetben, ami végső soron citotoxikus ödéma kialakulásához és a BBB permeabilitás változásához vezet [181] . Ennek eredményeként beindul a leukociták migrációja az endotéliumon keresztül az agyszövetbe, amely többek között károsítja az idegszövet egészséges sejtjeit [182] [183] .

A központi idegrendszer bakteriális fertőzése

Csak néhány , a vérbe kerülő kórokozó mikroorganizmus képes behatolni a BBB-be. Ide tartoznak a meningococcusok ( lat.  Neisseria meningitidis ), a streptococcusok bizonyos típusai  – beleértve a pneumococcusokat ( lat.  Streptococcus pneumoniae ), a Haemophilus influenzae ( lat.  Haemophilus influenzae ), a listeria , az E. coli ( lat.  Escherichia coli ) és számos más. Mindegyik gyulladásos elváltozást okozhat az agyban - encephalitis és annak hártyái  - agyhártyagyulladás . A pontos mechanizmus, amellyel ezek a kórokozók átjutnak a BBB-n, nem teljesen ismert, de kimutatták, hogy a gyulladásos folyamatok befolyásolják ezt a mechanizmust [184] . Így a Listeria által okozott gyulladás ahhoz a tényhez vezethet, hogy a BBB átjárhatóvá válik ezen baktériumok számára. Az agy kapillárisainak endotheliocitáihoz tapadva a Listeria számos lipopoliszacharidot és toxint választ ki , amelyek viszont a BBB-re hatnak, áteresztővé téve a leukociták számára. Az agyszövetbe behatolt leukociták gyulladásos folyamatot indítanak el, aminek következtében a BBB a baktériumokat is átengedi [184] .

A pneumococcusok a hemolizin csoporthoz tartozó enzimet választanak ki , amely pórusokat képez az endotéliumban, amelyen keresztül a bakteriális ágens behatol [185] .

A meningococcusok és az E. coli transzendoteliálisan keresztezik a BBB-t [184] .

Vírusok és a BBB

A baktériumok mellett egyes vírusok is behatolhatnak a BBB-be az agyszövetbe . Ide tartozik a citomegalovírus , a humán immundeficiencia vírus (HIV) [186] és a humán T-limfotrop vírus (HTLV-1).

Agydaganatok

Az agy intracerebrális daganatai ( glioblasztómák , agyi metasztázisok stb.) számos olyan anyagot választanak ki [184] , amelyek szétesik a BBB munkáját és megzavarják szelektív permeabilitását. A daganat körüli vér-agy gát ilyen károsodása vasogén agyödémát okozhat [187] .

BBB permeabilitás antibakteriális gyógyszerekhez

A BBB szelektíven permeábilis a különböző gyógyászati ​​anyagokkal szemben, amit az orvostudomány figyelembe vesz a központi idegrendszer (CNS) betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerek felírásakor. Az ilyen gyógyszereknek be kell hatolniuk az agyszövetbe, hogy célsejteket érjenek el. Fontos az is, hogy a központi idegrendszer fertőző és gyulladásos megbetegedéseinél megnő a BBB permeabilitása, és azon anyagok is átjuthatnak, amelyeknek általában leküzdhetetlen gátként szolgált. Ez különösen igaz az antibakteriális gyógyszerekre.

Az antibakteriális gyógyszerek behatolása a BBB-n keresztül [188]

Jó Gyulladásra jó Gyulladás esetén is rossz Ne hatoljon be
Izoniazid Aztreonam Gentamicin Klindamicin
Pefloxacin Amikacin karbenicillin Linkomicin
Rifampicin Amoxicillin makrolidok
Klóramfenikol Ampicillin Norfloxacin
Co-trimoxazol Vankomicin Sztreptomicin
Meropenem Lomefloxacin
Ofloxacin
III-IV generációs cefalosporinok
Ciprofloxacin
Levofloxacin

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ Kassil, 1971 .
  2. ↑ P. Ehrlich. Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus: Eine Farbenanalytische Studie  // August Hirschwald, Berlin (die Habilitationsschrift von Paul Ehrlich). - 1885. - S. 167 .
  3. ↑ P. Ehrlich. Ueber die Beziehungen von chemischer Constitution, Verteilung und Pharmakologischer Wirkung // Gesammelte Arbeiten zur Immunitaetsforschung. August Hirschwald, Ber. - 1904. - S. 574 .
  4. ↑ E.E. Goldmann. Die äußere und innere Sekretion des gesunden und kranken Organismus im Lichte der vitalen Färbung // Beitr Klin Chirurg. - 1909. - 64. sz . – S. 192–265 .
  5. ↑ E.E. Goldmann. Vitalfärbung am Zentralnervensystem  // Abh. K. Preuss. Akad. Wiss. Phys. Med. - 1913. - 1. sz . – 1–60 . o .
  6. ↑ 1 2 3 4 5 S. Nobmann. Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke  // Értekezés. Heidelbergi Egyetem. Ruprecht-Karl . – 2001.
  7. ↑ A. Biedl, R. Kraus. Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das zentrale Nervensystem // Zentralblatt Innere Medizin. - 1898. - 19. sz . - S. 1185-1200 .
  8. ↑ M. Lewandowsky. Zur Lehre von der Cerebrospinal Flüssigkeit // Zentralblatt Klinische Medizin. - 1900. - 40. sz . – S. 480–494 .
  9. ↑ 1 2 3 4 B. T. Hawkins, T. P. Davis. A vér-agy gát/neurovaszkuláris egység az egészségben és a betegségekben  // Pharmacol Rev. - 2005. - 57. sz . – S. 173–185 .
  10. ↑ 1 2 Constantin von Monakow (1853-1930) és Lina Stern (1878-1968): a plexus choroideus és a vér-agy gát korai kutatásai  (hivatkozás nem érhető el)
  11. ↑ L'Université de Genève "Lina Stern" . Letöltve: 2010. július 2. Az eredetiből archiválva : 2017. október 18..
  12. ↑ V. B. Malkin "Lina Stern nehéz évei" . Hozzáférés dátuma: 2010. július 2. Az eredetiből archiválva : 2008. február 23.
  13. ↑ L. Stern . Le liquide céphalorachidien au point de vue de ses rapports avec la circle sanguine et avec les elemments nerveux de l'axe cérébrospinal. Schweiz Arch Neurol Psychiat 11:373-378, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien I: Rapports enter le liquide cephalorachdien et la circle sanguine. Arch int Physiol 17:138-192, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide céphalo-rachidien II: Les rapports enter le liquide céphalorachdien et les élments nerveux de l'axe cérébrospinal. Arch Int Physiol 17:391-448, 1922.
  14. ↑ A. A. Vein. Lina Stern: Tudomány és sors  // Neurologie-Abteilung der Universität Leiden. – 2006.
  15. ↑ Lina Stern . Letöltve: 2010. július 1. Az eredetiből archiválva : 2010. április 11.
  16. ↑ Die Struktur Der Blut-Hirn-Und Der Blut-Liquor-Schranke-eine Literaturstudie, 6. o . Letöltve: 2010. július 1. Az eredetiből archiválva : 2011. január 11.
  17. ↑ L. Stern, E. Rothlin . Effets de l'action directe du curare sur les différentes party du cervelet. Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie 3:234-254, 1918.
  18. ↑ L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien III: Arch Intern Physiol 18:403-436, 1923; L. Stern . La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et dans les conditions patologiques. Schweiz Arch Neurol Psychiat 13:604-616, 1923.
  19. ↑ 1 2 Vér-agy gát // Big Medical Encyclopedia / Ch. szerk. B. V. Petrovszkij. - 3. kiadás - M .:: Szovjet Enciklopédia, 1977. - T. V (Gambusia-Hypothiazid). - S. 127-129. — 576 p.
  20. ↑ JJ Dreifuss, N. Tikhonov "Lina Stern (1878-1968): Physiologin und Biochemikerin, erste Professorin an der Universität Genf und Opfer stalinistischer Prozesse"
  21. ↑ FK Walter. Die allgemeinen Grundlagen des Stoffaustausches zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1930. - 101. sz . – S. 195–230 .
  22. ↑ H. Spatz. Die Bedeutung der vitalen Färbung für die Lehre vom Stoffaustausch zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1933. - S. 267-358 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 S. Wolf, B. Seehaus, Minol K. und andere. Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems  // Naturwissenschaften. - 1996. - 83. sz . - S. 302-311 .  (nem elérhető link)
  24. ↑ Reese TS, Karnovsky MJ. Az exogén peroxidáz vér-agy gátjának finom szerkezeti lokalizációja  // J Cell Biol. - 1967. - 34. sz . – S. 207–217 .
  25. ↑ 1 2 3 4 S. Ohtsuki. A vér-agy gát transzporterek új szempontjai; Fiziológiai szerepe a központi idegrendszerben  // Biológiai és Gyógyszerészeti Értesítő. - 2004. - 27. szám (10) . - S. 1489-1496 .  (nem elérhető link)
  26. ↑ W. Risau, B. Engelhardt, H. Wekerle. A vér-agy gát immunfunkciója: a fehérje (auto-) antigének hiányos bemutatása a patkány agy mikrovaszkuláris endotéliumában in vitro  // The Journal of Cell Biology. - 1990. - 110. sz . - S. 1757-1766 .
  27. ↑ 1 2 3 B. Bauer. In vitro Zellkulturmodelle der Blut-Hirn-Schranke zur Untersuchung der Permeation und P-Glykoprotein-Interaktion von Arzneistoffen  // Értekezés. Heidelbergi Egyetem. Ruprecht-Karl . - 2002.  (elérhetetlen link)
  28. ↑ 1 2 M. Bundgaard, NJ Abbott. Minden gerinces glia vér-agy gáttal indult 4-500 millió évvel ezelőtt  // Glia. - 2008. - 56. sz . — S. 699–708 .
  29. ↑ 1 2 3 4 W. M. Pardridge. A vér-agy gát molekuláris biológiája  // Mol Biotechnol. - 2005. - 30. szám (1) . – S. 57–70 .
  30. ↑ JC Lee. Evolúció a vér-agy gát jelenség fogalmában // Progress in neuropathology. - Verlag Grune und Stratton, 1971. - T. 1. - S. 84-145. — ISBN 0-88167-188-6 .
  31. ↑ 1 2 3 4 M. Pavelka, J. Roth. Funktionelle Ultrastructure. Verlag Springer. – S. 234–235. — ISBN 3-211-83563-6 ..
  32. ↑ J. Cervos-Navarro. Elektronenmikroskopische Befunde an den Kapillaren der Hirnrinde  // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1963. - 204. sz . – S. 484–504 .
  33. ↑ RS el-Bacha, A. Minn. A cerebrovaszkuláris endoteliális sejtekben lévő gyógyszert metabolizáló enzimek metabolikus védelmet nyújtanak az agynak  // Cell Mol Biol. - 1999. - 45. sz . – S. 15–23 .
  34. ↑ Chat M, Bayol-Denizot C, Suleman G, Roux F, Minn A. Gyógyszert metabolizáló enzimaktivitások és szuperoxid képződés primer és immortalizált patkány agy endothel sejtjeiben  // Life Sci. - 1998. - 62. sz . – S. 151–163 .
  35. ↑ Minn A, Ghersi-Egea JF, Perrin R, Leininger B, Siest G. Drug metabolizing enzims in the brain and cerebralis microvessels  // Life Sci. - 1991. - 116. sz . – S. 65–82 .
  36. ↑ 1 2 3 4 Takakura Y, Audus KL, Borchardt RT. Vér-agy gát: transzportvizsgálatok izolált agyi kapillárisokban és tenyésztett agyi endotélsejtekben  // Adv Pharmacol. - 1991. - 22. sz . – S. 137–165 .
  37. ↑ Méresse S, Dehouck MP, Delorme P, Bensaïd M, Tauber JP, Delbart C, Fruchart JC, Cecchelli R. A szarvasmarha agy endoteliális sejtjei szűk kötéseket és monoamin oxidáz aktivitást fejeznek ki hosszú távú tenyészetben  // J Neurochem. - 1989. - 53. sz . - S. 1363-1371 .
  38. ↑ Perrin R, Minn A, Ghersi-Egea JF, Grassiot MC, Siest G. A citokróm P450 aktivitásának megoszlása ​​az alkoxiresorufin származékok irányában patkány agyi régiókban, szubcelluláris frakciókban és izolált agyi mikroerekben  // Biochem Pharmacol. - 1990. - 40. sz . – S. 2145–2151 .
  39. ↑ Bendayan R, Lee G, Bendayan M. A P-glikoprotein funkcionális expressziója és lokalizációja a vér-agy gáton  // Res Tech. - 2002. - 57. sz . – S. 365–380 .
  40. ↑ Su Y, Sinko PJ. Gyógyszerszállítás a vér-agy gáton: miért nehéz? hogyan lehet mérni és javítani?  // Expert Opin Drug Deliv. - 2006. - 3. sz . – S. 419–435 .
  41. ↑ 1 2 Fischer H, Gottschlich R, Seelig A. Vér-agy gát permeáció: passzív diffúziót szabályozó molekuláris paraméterek  // J Membr Biol. - 1998. - 165. sz . — S. 201–211 .
  42. ↑ U. Fagerholm. A nagy áteresztőképességű vér-agy gát: az agy felvételi kapacitásáról szóló jelenlegi vélemények értékelése  // J Membr Biol. - 2007. - 12. sz . – S. 1076–1082 .
  43. ↑ Nico B, Frigeri A, Nicchia GP, Quondamatteo F, Herken R, Errede M, Ribatti D, Svelto M, Roncali L. Role of aquaporin-4 water channel in the development and integrity of the blood-brain barrier  // J Cell sci. - 2001. - 114. sz . - S. 1297-1307 .
  44. ↑ Butt AM, Jones HC, Abbott NJ. Elektromos ellenállás a vér-agy gáton át érzéstelenített patkányokban: fejlődési vizsgálat  // J Physiol. - 1990. - 429. sz . - S. 47-62 .
  45. ↑ P. Claude, D. A. Goodenough. A zonulae occludentes törései a "szoros" és "szivárgó" hámból  // J Cell Biol. - 1973. - 58. sz . - S. 390-400 .
  46. ↑ Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, Krauss B, Schmid EM, Ocalan M, Farrell C, Risau W. Modulation of tight junction structure in blood-brain barrier endothelial cells. A szövettenyésztés, a másodlagos hírvivők és az együtttenyésztett asztrociták hatásai  // J Cell Sci. - 1994. - 107. sz . - S. 1347-1357 .
  47. ↑ 12 H. B. Newton . Az agydaganatok gyógyszerbejuttatásának javítására irányuló stratégiák fejlődése  // Expert Rev Neurother. - 2006. - 6. sz . - S. 1495-1509 .
  48. ↑ JL Madara. Feszes csomóponti dinamika: szabályozott-e a paracelluláris transzport?  // sejt. - 1988. - 53. sz . – S. 497–498 .
  49. ↑ HC Bauer et al. A vér-agy gát szoros csomópontjainak fehérjéi // Blood-spinal Cord and Brain Barriers in Health and Disease. - Verlag Elsevier, 2004. - S. 1-10.
  50. ↑ Cecchelli R, Berezowski V, Lundquist S, Culot M, Renftel M, Dehouck MP, Fenart L. Modeling of the blood-brain barrier in drug discovery and development  // Nat Rev Drug Discov. - 2007. - 6. sz . – S. 650–661 .
  51. ↑ Matter K, Balda MS. Lyukas gát: claudinok és az agy endoteliális permeabilitásának szabályozása  // J Cell Biol. - 2003. - 161. sz . — S. 459–460 .
  52. ↑ Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N, Furuse M, Tsukita S. A vér-agy gát méret-szelektív lazítása claudin-5-hiányos egerekben  // J Cell Biol. - 2003. - 161. sz . — S. 653–660 .
  53. ↑ P. Dore-Duffy. Periciták: a vér-agy gát pluripotens sejtjei  // Curr Pharm Des. - 2008. - 14. sz . - S. 1581-1593 .
  54. ↑ Balabanov R, Dore-Duffy P. Role of the CNS microvascular pericyte in the blood-brain barrier  // J Neurosci Res. - 1998. - 53. sz . - S. 637-644 .
  55. ↑ 1 2 3 4 Rucker HK, Wynder HJ, Thomas W.E. A központi idegrendszeri periciták sejtmechanizmusai  // Brain Res Bull. - 2000. - 51. sz . - S. 363-369 .
  56. ↑ P. A. D'Amore. Periciták kultúra és tanulmányozása // Sejtkultúra-technikák a szív- és érkutatásban. - Verlag Springer, 1990. - P. 299. - ISBN 3-540-51934-3 ..
  57. ↑ NJ Abbott. Neurobiológia. Glia és a vér-agy gát  // Természet. - 1987. - 325. sz . - S. 195 .
  58. ↑ Lai CH, Kuo KH. A kritikus komponens az in vitro BBB modell létrehozásához: Pericyte  // Brain Res Brain Res Rev. - 2005. - 50. sz . - S. 258-265 .
  59. ↑ 1 2 Shepro D, Morel NM. Pericita fiziológia  // FASEB. - 1993. - 7. sz . – S. 1031–1038 .
  60. ↑ 12 Sims DE. Sokféleség a pericitákon belül  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2000. - 27. sz . – S. 842–846 .
  61. ↑ Engelhardt B. A vér-agy gát fejlődése  // Cell Tissue Res. - 2003. - 314. sz . – S. 119–129 .
  62. ↑ Fujimoto K. Pericita-endotheliális rés junctions in fejlődő patkány agyi hajszálerek: finom szerkezeti vizsgálat  // Anat Rec. - 1995. - 242. sz . - S. 562-565 .
  63. ↑ Díaz-Flores L, Gutiérrez R, Varela H, Rancel N, Valladares F. Microvascular pericytes: A review of their morphological and funkcionális jellemzők  // Histol Histopath. - 1991. - 6. sz . – S. 269–286 .
  64. ↑ DE Sims. A pericita biológiájában elért közelmúltbeli fejlemények – következmények az egészségre és a betegségekre  // Can J Cardiol. - 1991. - 7. sz . – S. 431–443 .
  65. ↑ Herman IM, D'Amore PA. A mikrovaszkuláris periciták izom és nem izom aktinokat tartalmaznak  // J Cell Biol. - 1985. - 101. sz . – 43–52 .
  66. ↑ Hirschi KK, D'Amore PA. Periciták a mikroérrendszerben  // Cardiovasc Res. - 1996. - 32. sz . - S. 687-698 .
  67. ↑ Mato M, Ookawara S, Sugamata M, Aikawa E. Bizonyíték az agyban lévő fluoreszcens szemcsés perithelsejtek lehetséges funkciójára, mint a nagy molekulatömegű hulladéktermékek scavengerei  // Experientia. - 1984. - 40. sz . - S. 399-402 .
  68. ↑ Balabanov R, Washington R., Wagnerova J, Dore-Duffy P. A CNS mikrovaszkuláris periciták makrofágszerű funkciót, sejtfelszíni integrin alfaM-et és ED-2 makrofág markert fejeznek ki  // Microvasc Res. - 1996. - 52. sz . - S. 127-142 .
  69. ↑ Hickey WF, Kimura H. A központi idegrendszer perivaszkuláris mikroglia sejtjei csontvelőből származnak, és in vivo antigént jelenítenek meg  // Science. - 1988. - 239. sz . - S. 290-292 .
  70. ↑ Fabry Z, Sándor M, Gajewski TF, Herlein JA, Waldschmidt MM, Lynch RG, Hart MN. A Th1 és Th2 CD4+ sejtek differenciális aktiválása rágcsáló agyi mikroerek endotélsejtek és simaizom/periciták által  // J Immunol. - 1993. - 151. sz . - S. 38-47 .
  71. ↑ Krause D, Kunz J, Dermietzel R. Cerebrális periciták - a második védelmi vonal a vér-agy gát peptid metabolizmusának szabályozásában  // Adv Exp Med Biol. - 1993. - 331. sz . - S. 149-152 .
  72. ↑ Thomas W.E. Agyi makrofágok: a periciták és a perivaszkuláris sejtek szerepéről  // Brain Res Brain Res Rev. - 1999. - 31. sz . - S. 42-57 .
  73. ↑ Iadecola C. Neurovascularis szabályozás a normál agyban és az Alzheimer-kórban  // Nat Rev Neurosci. - 2004. - 5. sz . - S. 347-360 .
  74. ↑ Johanson C.E. A fejlődő agy permeabilitása és vascularitása: kisagy vs agykéreg  // Brain Res. - 2004. - 190. sz . – S. 3–16 .
  75. ↑ Neuhaus J, Risau W, Wolburg H. Vér-agy gát jellemzőinek indukciója szarvasmarha agy endothel sejtjeiben patkány asztrogliasejtek által transzfilteres kokultúrában  // Ann NY Acad Sci. - 1991. - 633. sz . – S. 578–580 .
  76. ↑ Stewart PA, Wiley MJ. Az idegszövet fejlődése a vér-agy gát jellemzőinek kialakulását idézi elő a behatoló endoteliális sejtekben: egy vizsgálat fürj-csibe transzplantációs kimérákkal  // Dev Biol. - 1981. - 84. sz . – S. 183–192 .
  77. ↑ Raub TJ, Kuentzel SL, Sawada GA. A szarvasmarha agyi mikroerek endothel sejtjeinek permeabilitása in vitro: a gát szigorítása az asztroglioma sejtekből felszabaduló faktor által  // Exp Cell Res. - 1992. - 199. sz . — S. 330–340 .
  78. ↑ 1 2 3 4 Abbott NJ. Asztrocita-endothel kölcsönhatások és vér-agy gát permeabilitás  // J Anat. - 2002. - 200. sz . – S. 629–638 .
  79. ↑ Paulson OB, Newman EA. Az asztrocita véglábakból felszabaduló kálium szabályozza-e az agyi véráramlást?  // Tudomány. - 1987. - 237. sz . - S. 896-898 .
  80. ↑ Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Astrocyte -endoteliális interakciók a vér-agy gáton  // Nat Rev Neurosci. - 2006. - 7. sz . – 41–53 .
  81. ↑ Björkhem I, Meaney S. Brain koleszterin: hosszú titkos élet a barrier mögött  // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2004. - 24. sz . - S. 806-815 .
  82. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Az emberi anatómia atlasza 4 kötetben. T.4. - M .:: Orvostudomány, 1996. - S. 82. - 320 p. — ISBN 5-225-02723-7 .
  83. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Az emberi anatómia atlasza 4 kötetben. T.4. - M .:: Orvostudomány, 1996. - S. 56. - 320 p. — ISBN 5-225-02723-7 .
  84. ↑ Duvernoy HM, Risold PY. A cirkumventrikuláris szervek: az összehasonlító anatómia és vaszkularizáció atlasza  // Brain Res Rev. - 2007. - 56. sz . - S. 119-147 .
  85. ↑ C. Lohmann. Die Blut-Hirn-Schranke in vitro: Regulation der Permeabilität durch Matrixmetalloproteasen  // Értekezés. Vesztfáliai Wilhelm Egyetem . - 2003. Archiválva : 2013. február 24.
  86. ↑ W. M. Pardridge. Peptid gyógyszer bejuttatása az agyba . - Raven Press, 1991. -  123. o . - ISBN 0-88167-793-0 .
  87. ↑ Chiou WL, Barve A. 64 gyógyszer orális dózisának abszorbeált hányadának lineáris korrelációja emberek és patkányok között  // Pharm Res. - 1998. - 15. sz . - S. 1792-1795 .
  88. ↑ Goodwin JT, Clark D.E. A vér-agy gáton való áthatolás in silico előrejelzései: „szem előtt tartandó” szempontok  // J Pharmacol Exp Ther. - 2005. - 315. sz . - S. 477-483 .
  89. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. Az allometria használata emlősök anatómiai és fiziológiai paramétereinek előrejelzésében  // Lab Anim. - 2002. - 36. sz . - S. 1-19 .
  90. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. A javasolt vérkeringési modell a referenciaember számára  // Health Phys. - 1995. - 69. sz . - S. 187-201 .
  91. ↑ Willmann S, Schmitt W, Keldenich J, Lippert J, Dressman JB. Fiziológiai modell az emberben felszívódó dózis töredékének becslésére  // J Med Chem. - 2004. - 47. sz . - S. 4022-4031 .
  92. ↑ Fagerholm U, Johansson M, Lennernäs H. Permeabilitási együtthatók összehasonlítása patkányban és humán jejunumban  // J Med Chem. - 1996. - 13. sz . - S. 1336-1342 .
  93. ↑ Leggett RW, Williams LR. Javasolt referenciaértékek a regionális vértérfogatokhoz emberekben  // Health Phys. - 1991. - 60. sz . - S. 139-154 .
  94. ↑ GB Wislocki. Kísérleti vizsgálatok a magzati felszívódásról. I. A vitálisan festett magzat // Contrib Embryol Carnegie Inst. - 1920. - 5. sz . - S. 45-52 .
  95. ↑ Wakai S, Hirokawa N. A torma-peroxidáz vér-agy gátjának fejlesztése a csirke embrióban  // Cell Tissue Res. - 1978. - 195. sz . - S. 195-203 .
  96. ↑ Risau W, Hallmann R, Albrecht U. A proteinek differenciálástól függő expressziója az agy endotéliumában a vér-agy gát fejlődése során  // Dev Biol. - 1986. - 117. sz . - S. 537-545 .
  97. ↑ Reynolds ML, Evans CA, Reynolds EO, Saunders NR, Durbin GM, Wigglesworth JS. Intrakraniális vérzés a koraszülött juhmagzatban  // Early Hum Dev. - 1979. - 3. sz . - S. 163-186 .
  98. ↑ L. Stern, R. Peyrot. Le fonctionnement de la barrière hémato-encephalique aux divers stades de développement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu des Societe de Biologie (Párizs). - 1927. - 96. sz . - S. 1124-1126 .
  99. ↑ L. Stern et al. Le fonctionnement de la barrière hémato-encephalique aux divers stades de développement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu Soc Biol. - 1929. - 100. sz . – S. 231–233 .
  100. ↑ Saunders NR, Habgood MD, Dziegielewska KM. Barrier mechanizmusok az agyban, II. Éretlen agy  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 1999. - 26. sz . – S. 85–91 .
  101. ↑ 12 N. R. Saunders . A vér-agy gát fejlesztése a makromolekulák felé // A szem és az agy folyadékai és akadályai / MB Segal. Verlag Macmillan. - Raven Press, 1991. - S. 128-155. - ISBN 0-8493-7707-2 .
  102. ↑ Schumacher U, Mollgård K. A multidrug-rezisztencia P-glikoprotein (Pgp, MDR1) a vér-agy gát fejlődésének korai markere a fejlődő emberi agy mikroereiben  // Histochem Cell Biol. - 1997. - 108. sz . – S. 179–182 .
  103. ↑ Dziegielewska KM, Evans CA, Malinowska DH, Møllgård K, Reynolds JM, Reynolds ML, Saunders NR. Az agyi gátrendszerek lipidben oldhatatlan molekulákra történő fejlesztésének tanulmányozása juhmagzatban  // J Physiol. - 1979. - 292. sz . – S. 207–231 .
  104. ↑ Ferguson RK, Woodbury DM. A 14C-inulin és a 14C-szacharóz penetrációja fejlődő patkányok agyába, agy-gerincvelői folyadékába és vázizomzatába  // Exp Brain Res. - 1969. - 7. sz . – S. 181–194 .
  105. ↑ Habgood MD, Knott GW, Dziegielewska KM, Saunders NR. A vér-cerebrospinális folyadék gátcsere csökkenésének természete a posztnatális agyfejlődés során patkányban  // J Physiol. - 1993. - 468. sz . – 73–83 .
  106. ↑ C.E. Johanson. A vér-agy gát ontogénje // A vér-agy gát és annak manipulálásának következményei / EA Neuwelt. - Plenum Press, 1989. - S. 157-198.
  107. ↑ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH. Az újszülött nyúl vér-agy gátja szelektíven permeábilis, és lényegesen különbözik a felnőttekétől  // J Neurochem. - 1980. - 34. sz . – S. 147–152 .
  108. ↑ Cornford EM, Braun LD, Oldendorf WH. A vér-agy gát permeabilitásának fejlődési modulációi, mint az agy változó táplálkozási igényeinek mutatója  // Pediatr Res. - 1982. - 16. sz . – S. 324–328 .
  109. ↑ Brenton DP, Gardiner RM. L-fenilalanin és rokon aminosavak szállítása a juh vér-agy gáton  // J Physiol. - 1988. - 402. sz . – S. 497–514 .
  110. ↑ Frank HJ, Jankovic-Vokes T, Pardridge WM, Morris WL. Fokozott inzulinkötődés a vér-agy gáthoz in vivo és az agyi mikroerekhez in vitro újszülött nyulakban  // Cukorbetegség. - 1985. - 34. sz . – S. 728–733 .
  111. ↑ Saunders NR, Knott GW, Dziegielewska KM. Akadályok az éretlen agyban  // Cell Mol Neurobiol. - 2000. - 20. sz . – S. 29–40 .
  112. ↑ Abbott NJ, Bundgaard M. Elektronsűrű nyomkövető bizonyíték a vér-agy gátra a tintahal Sepia officinalisban  // J Neurocytol. - 1992. - 21. sz . – S. 276–294 .
  113. ↑ Abbott NJ, Pichon Y. A rákfélék és fejlábúak gliális vér-agy gátja: áttekintés  // J Physiol (Párizs). - 1982. - 21. sz . – S. 304–313 .
  114. ↑ 12 Abbott NJ. A központi idegrendszeri akadályok dinamikája: evolúció, differenciálódás és moduláció  // Cell Mol Neurobiol. - 2005. - 25. sz . – S. 5–23 .
  115. ↑ NJ Abbott. A vér-agy gát összehasonlító fiziológiája // A vér-agy gát fiziológiája és farmakológiája / MWB Bradbury. - Springer-Verlag, 1992. - S. 371-396. — ISBN 0-387-54492-5 .
  116. ↑ N. Hettenbach. Einfluss chronischer elektromagnetischer Befeldung mit Mobilfunkstrahlen (GSM und UMTS) auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke von Ratten // Disszertáció. Ludwig Maximilian Müncheni Egyetem . – 2008.
  117. ↑ S.I. Rapoport. Vér-agy korlát az élettanban és az orvostudományban . - Raven Press, 1976. - ISBN 0-89004-079-6 .
  118. ↑ 1 2 3 M. Fromm. Physiologie des Menschen // Transport in Membranen und Epithelien / RF Schmidt, F. Lang. Verlag Springer. - S. 41-54. — ISBN 978-3-540-32908-4 .
  119. ↑ I. Sauer. Apolipoprotein E abgeleitete Peptide als Vektoren zur bberwindung der Blut-Hirn-Schranke  // Értekezés. Berlini Szabadegyetem . - 2004. Archiválva : 2011. november 10.
  120. ↑ 1 2 Egleton RD, Davis TP. A vér-agy gáton áthaladó neuropeptid gyógyszerek fejlesztése  // NeuroRx. - 2005. - 2. sz . - S. 44-53 .
  121. ↑ Oldendorf W.H. Lipidoldékonyság és gyógyszerpenetráció a vér-agy gáton  // Proc Soc Exp Biol Med. - 1974. - 147. sz . - S. 813-815 .
  122. ↑ 1 2 R. Kaliszan, M. Markuszewski. Az agy/vér eloszlás a megoszlási hányados és a molekulatömeg kombinációjával írható le // International Journal of Pharmaceutics. - 1996. - 145. sz . - S. 9-16 .
  123. ↑ Träuble H. Hordozók és specificitás a membránokban. 3. Fuvarozó által könnyített szállítás. Kinks as carriers in membránok  // Neurosci Res Program Bull. - 1971. - 9. sz . - S. 361-372 .
  124. ↑ Träuble H. Fázisátmenetek lipidekben. Lehetséges váltási folyamatok biológiai membránokban  // Naturwissenschaften. - 1971. - 58. sz . - S. 277-284 .
  125. ↑ O. Vostowsky. Chemie der Naturstoffe - Lipoproteine ​​​​und Membranen  // Erlangeni Egyetem . - 2005. - 58. sz . - S. 42 .
  126. ↑ W. Hoppe, R. D. Bauer. Biophysik. - Verlag Birkhäuser, 1982. - S. 447-448. - ISBN 0-387-11335-5 .
  127. ↑ Seelig A, Seelig J. A zsíracilláncok dinamikus szerkezete foszfolipid kettősrétegben deutérium mágneses rezonanciával mérve  // ​​Biokémia. - 1974. - 13. sz . - S. 4839-4845 .
  128. ↑ A. Albert. Die Permeation kleiner polarer Moleküle durch Phospholipidmodellmembranen  // Disszertáció. Kaiserslautern Egyetem . - 1999. Archiválva : 2011. november 10.
  129. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. Módszer a gyógyszerek vér-agy gáton való átdiffundálási képességének meghatározására  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1994. - No. 91 . - S. 68-72 .
  130. ↑ 1 2 Dhopeshwarkar GA, Mead JF. A zsírsavak felvétele és szállítása az agyba, valamint a vér-agy gát rendszer szerepe  // Adv Lipid Res. - 1973. - 11. sz . - S. 109-142 .
  131. ↑ Gerebtzoff G, Seelig A. A vér-agy gát permeációjának in silico előrejelzése a számított molekuláris keresztmetszeti terület fő paraméterének felhasználásával  // J Chem Inf Model. - 2006. - 46. sz . - S. 2638-2650 .
  132. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. Módszer a gyógyszerek vér-agy gáton való átdiffundálási képességének meghatározására  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - 91. sz . - S. 68-72 .
  133. ↑ Pardridge W.M. A vér-agy gát: szűk keresztmetszet az agyi gyógyszerfejlesztésben  // NeuroRx. - 2005. - 2. sz . - 3-14 . o .
  134. ↑ W. H. Oldendorf. Radioaktívan jelölt anyagok agyi felvételének mérése triciált víz belső standarddal  // Brain Res. - 1970. - 24. sz . – S. 372–376 .
  135. ↑ Dolman D, Drndarski S, Abbott NJ, Rattray M. Aquaporin 1 but not aquaporin 4 messenger RNA induction of aquaporin 1 but not aquaporin 4 messenger RNA in patkány primer agy microvessel endothelial cells in Culture  // J Neurochem. - 2005. - 93. sz . - S. 825-833 .
  136. ↑ Bloch O, Manley GT. Az aquaporin-4 szerepe az agyi vízszállításban és az ödémában  // Neurosurg Focus. - 2007. - 22. szám (E3) .
  137. ↑ Verkman AS. Több, mint pusztán vízcsatornák: az akvaporinok váratlan celluláris szerepei  // J Cell Sci. - 2005. - 118. sz . - S. 3225-3232 .
  138. ↑ Badaut J, Brunet JF, Regli L. Aquaporins in the brain: from aqueduct to "multi-duct"  // Metab Brain Dis. - 2007. - 3-4. sz . - S. 251-263 .
  139. ↑ Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, Golde DW. A C-vitamin oxidált formában átjut a vér-agy gáton a glükóz transzportereken keresztül  // J Clin Invest. - 1997. - 100. sz . - S. 2842-2848 .
  140. ↑ Dahlin A, Royall J, Hohmann JG, Wang J. Az oldott hordozó géncsalád expressziós profilozása az egér agyában  // J Pharmacol Exp Ther. - 2009. - 329. sz . - S. 558-570 .
  141. ↑ Cornford EM, Hyman S. A vér-agy gát permeabilitása kis és nagy molekulákhoz  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - 36. sz . - S. 145-163 .
  142. ↑ Zloković BV, Lipovac MN, Begley DJ, Davson H, Rakić L. Transport of leucin-enkephalin through the blood-brain barrier in the perfused guinea pig brain  // J Neurochem. - 1987. - 49. sz . - S. 310-315 .
  143. ↑ Zlokovic BV, Mackic JB, Djuricic B, Davson H. Leucin-enkefalin celluláris felvételének kinetikai elemzése egy in situ perfundált tengerimalac agy vér-agy gátjának luminális oldalán  // J Neurochem. - 1989. - 53. sz . - S. 1333-40 .
  144. ↑ Zlokovic BV, Hyman S, McComb JG, Lipovac MN, Tang G, Davson H. Az arginin-vazopresszin felvétel kinetikája a vér-agy gáton  // Biochim Biophys Acta. - 1990. - 1025. sz . - S. 191-198 .
  145. ↑ Thomas SA, Abruscato TJ, Hruby VJ, Davis TP. A [D-penicillamin2,5 enkefalin bejutása a központi idegrendszerbe: telítési kinetika és specificitás] // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - 280. sz . - S. 1235-1240 .
  146. ↑ Begley DJ. ABC transzporterek és a vér-agy gát  // Curr Pharm Des. - 2004. - 10. sz . - S. 1295-1312 .
  147. ↑ Rao VV, Dahlheimer JL, Bardgett ME, Snyder AZ, Finch RA, Sartorelli AC, Piwnica-Worms D. Az MDR1 P glikoprotein choroid plexus epithelialis expressziója és a multidrug rezisztenciával összefüggő fehérje hozzájárul a vér-cerebrospinalis-fluid gyógyszer-permeabilitás gáthoz  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. - 96. sz . - S. 3900-5 .
  148. ↑ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Immunhisztokémiai lokalizáció a P170 multidrog transzportfehérje különböző epitópjainak normál szöveteiben: bizonyíték az agyi kapillárisokban történő lokalizációra és az egyik antitest izomfehérjével való keresztreaktivitására  // J Histochem Cytochem. - 1989. - 37. sz . - S. 159-164 .
  149. ↑ Seetharaman S, Barrand MA, Maskell L, Scheper RJ. Multidrug rezisztenciával kapcsolatos transzportfehérjék izolált emberi agyi mikroerekben és ezekből az izolátumokból tenyésztett sejtekben  // J Neurochem. - 1998. - 70. sz . - S. 1151-1159 .
  150. ↑ Cooray HC, Blackmore CG, Maskell L, Barrand MA. Az emlőrák rezisztencia fehérje lokalizációja az emberi agy mikroerek endotéliumában  // Neuroreport. - 2002. - 13. sz . - S. 2059-2063 .
  151. ↑ Eisenblätter T, Galla HJ. Új multidrog rezisztencia fehérje a vér-agy gáton  // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - 293. sz . - S. 1273-1278 .
  152. ↑ Tanaka Y, Abe Y, Tsugu A, Takamiya Y, Akatsuka A, Tsuruo T, Yamazaki H, Ueyama Y, Sato O, Tamaoki N és mások. A P-glikoprotein ultrastrukturális lokalizációja a kapilláris endotélsejteken humán gliómákban  // Virchows Arch. - 1994. - 425. sz . - S. 133-138 .
  153. ↑ de Lange EC. Az ABC transzporterek lehetséges szerepe a vér-CSF gáton méregtelenítő rendszerként  // Adv Drug Deliv Rev. - 2004. - 56. sz . - S. 1793-1809 .
  154. ↑ Wolosker H, Panizzutti R, De Miranda J. Neurobiology through the look-glass: D-serine as a new glial-derived transmitter  // Neurochem Int. - 2002. - 41. sz . - S. 327-332 .
  155. ↑ Zorumski CF, Olney JW. Excitotoxikus idegkárosodás és neuropszichiátriai rendellenességek  // Pharmacol Ther. - 1993. - 59. sz . - S. 145-165 .
  156. ↑ Hosoya K, Sugawara M, Asaba H, Terasaki T. A vér-agy gát jelentős L-aszparaginsav-kiáramlást produkál, de D-aszparaginsavat nem: in vivo bizonyíték az agy kiáramlási index módszerével  // J Neurochem. - 1999. - 73. sz . - S. 1206-1211 .
  157. ↑ Palacín M, Estévez R, Bertran J, Zorzano A. Az emlősök plazmamembrán aminosav-transzportereinek molekuláris biológiája  // Physiol Rev. - 1998. - 78. sz . - S. 969-1054 .
  158. ↑ Löscher W, Potschka H. Blood-brain barrier active efflux transzporterek: ATP-kötő kazettás géncsalád  // NeuroRx. - 2005. - 2. sz . - S. 86-98 .
  159. ↑ Tishler DM, Weinberg KI, Hinton DR, Barbaro N, Annett GM, Raffel C. MDR1 génexpresszió orvosilag kezelhetetlen epilepsziában szenvedő betegek agyában  // NeuroRx. - 1995. - 36. sz . - S. 1-6 .
  160. ↑ Kusuhara H, Sekine T, Utsunomiya-Tate N, Tsuda M, Kojima R, Cha SH, Sugiyama Y, Kanai Y, Endou H. Molecular cloning and characterization of a new multispecific organic anion transporter from patkány agy  // J Biol Chem. - 1999. - 274. sz . - S. 13675-13680 .
  161. ↑ Gao B, Stieger B, Noé B, Fritschy JM, Meier PJ. A szerves aniont szállító polipeptid 2 (Oatp2) lokalizációja a patkány agy kapilláris endotéliumában és choroid plexus epitheliumában  // J Histochem Cytochem. - 1999. - 47. sz . - S. 1255-1264 .
  162. ↑ Roberts RL, Fine RE, Sandra A. A transzferrin receptor által közvetített endocitózisa a vér-agy gáton  // J Cell Sci. - 1993. - 104. sz . - S. 521-532 .
  163. ↑ Dehouck B, Dehouck MP, Fruchart JC, Cecchelli R. Az alacsony sűrűségű lipoprotein receptor felszabályozása a vér-agy gáton: interkommunikáció az agy kapilláris endoteliális sejtjeivel és asztrocitáival  // J Cell Biol. - 1994. - 126. sz . - S. 465-473 .
  164. ↑ Duffy KR, Pardridge WM, Rosenfeld RG. Humán vér-agy gát inzulinszerű növekedési faktor receptor  // Metabolizmus. - 1988. - 37. sz . - S. 136-140 .
  165. ↑ Tamai I, Sai Y, Kobayashi H, Kamata M, Wakamiya T, Tsuji A. Structure-internalization relation for adsorptive-mediated endocytosis of basic peptides at the blood-brain barrier  // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - 280. sz . - S. 410-415 .
  166. ↑ Smith MW, Gumbleton M. Endocytosis a vér-agy gáton: az alapvető ismeretektől a gyógyszerszállítási stratégiákig  // J Drug Target. - 2006. - 14. sz . - S. 191-214 .
  167. ↑ Hervé F, Ghinea N, Scherrmann JM. CNS-bejuttatás adszorptív transzcitózison keresztül  // J Drug Target. - 2008. - 10. sz . - S. 455-472 .
  168. ↑ Scherrmann JM. Kábítószer-szállítás az agyba a vér-agy gáton keresztül  // Vascul Pharmacol. - 2002. - 38. sz . - S. 349-354 .
  169. ↑ Bodor N, Buchwald P. A neuropharmaceuticals kémiai adagolórendszerek általi agyi célzásában elért közelmúltbeli előrelépések  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - 36. sz . - S. 229-254 .
  170. ↑ 1 2 3 Bickel U. Hogyan mérjük a gyógyszer transzportját a vér-agy gáton keresztül  // NeuroRx. - 2005. - 2. sz . - S. 15-26 .
  171. ↑ 1 2 J. Fenstermacher, L. Wei. A lokális agyi kapilláris permeabilitás felületi termékeinek mérése kvantitatív autoradiográfiával // Bevezetés a vér-agy gátba / WM Pardridge. - Cambridge University Press, 1998. - S. 122-132. - ISBN 0-521-58124-9 .
  172. ↑ C. Crone, D. G. Levitt. Kapilláris permeabilitás kis oldott anyagokhoz // Élettani kézikönyv. - American Physiological Society, 1984. - S. 375-409.
  173. ↑ Lasbennes F, Gayet J. Az energiametabolizmus kapacitása patkányagyból izolált mikroerekben  // Neurochem Res. - 1984. - 9. sz . - S. 1-10 .
  174. ↑ Miller DS, Nobmann SN, Gutmann H, Toeroek M, Drewe J, Fricker G. Konfokális mikroszkóppal tanulmányozott xenobiotikus transzport izolált agyi mikroereken keresztül  // Mol Pharmacol. - 2000. - 58. sz . - S. 1357-1367 .
  175. ↑ Huwyler J, Pardridge W.M. A vér-agy gát transzferrin receptorának vizsgálata nem rögzített izolált patkány agykapillárisok konfokális fluoreszcens mikroszkópiával  // J Neurochem. - 1998. - 70. sz . - S. 883-886 .
  176. ↑ 1 2 Banks WA A vér-agy gáttól a vér-agy interfészig: új lehetőségek a központi idegrendszeri gyógyszerszállításban   // Nat . Fordulat. Drug Discov . - 2016. - Kt. 15 , sz. 4 . - P. 275-292 . - doi : 10.1038/nrd.2015.21 .
  177. ↑ 1 2 3 4 5 Az Egészségügyi Világszervezet honlapja . Hozzáférés dátuma: 2010. május 15. Az eredetiből archiválva : 2013. március 25.
  178. ↑ De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik SI. Hibás glükóztranszport a vér-agy gáton keresztül tartós hypoglycorrhachia, görcsrohamok és fejlődési késleltetés okaként  // NEJM. - 1991. - 325. sz . - S. 703-709 .
  179. ↑ Horani MH, Mooradian Kr. u. A cukorbetegség hatása a vér-agy gátra  // Curr Pharm Des. - 2003. - 9. sz . - S. 833-840 .
  180. ↑ Correale J, Villa A. The blood-brain-barrier in sclerosis multiplex: funkcionális szerepek és terápiás célzás  // Autoimmunity. - 2007. - 40. sz . - S. 148-160 .
  181. ↑ Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Az ischaemiás stroke patobiológiája: integrált nézet  // Trends Neurosci. - 1999. - 22. sz . - S. 391-397 .
  182. ↑ Kuroda S, Siesjo BK. Fokális ischaemiát követő reperfúziós károsodás: patofiziológia és terápiás ablakok  // Clin Neurosci. - 1997. - 4. sz . - S. 199-212 .
  183. ↑ Planas AM, Gorina R, Chamorro A. Signaling pathways mediating inflammatorical responses in brain ischaemia  // Biochem Soc Trans. - 2006. - 34. sz . - S. 1267-1270 .
  184. ↑ 1 2 3 4 Weiss N, Miller F, Cazaubon S, Couraud P.O. A vér-agy gát az agy homeosztázisában és a neurológiai betegségekben  // Biochim Biophys Acta. - 2009. - 1788. sz . - S. 842-857 .
  185. ↑ Zysk G, Schneider-Wald BK, Hwang JH, Bejo L, Kim KS, Mitchell TJ, Hakenbeck R, Heinz HP. A pneumolizin a Streptococcus pneumoniae által okozott citotoxicitás fő indukálója az agy mikrovaszkuláris endothel sejtjeiben  // Infect Immun. - 2001. - 69. sz . - S. 845-852 .
  186. ↑ Banks WA, Freed EO, Wolf KM, Robinson SM, Franko M, Kumar VB. Az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus pszeudovírusainak transzportja a vér-agy gáton keresztül: a burokfehérjék szerepe és az adszorptív endocitózis  // J Virol. - 2001. - 75. sz . - S. 4681-4691 .
  187. ↑ Kvitnitsky-Ryzhov Yu. N. Az ödéma és az agy duzzanata modern doktrínája. - Egészséges vagyok. - Kijev, 1988.
  188. ↑ A. V. Kuznyecov, O. N. Dreval. Poszttraumás meningitis és meningoencephalitis // Klinikai útmutató a traumás agysérüléshez / Szerkesztette: A. N. Konovalov , L. B. Likhterman, A. A. Potapov. - M .:: "Antidore", 2002. - T. 3. - S. 420. - 632 p. - 1100 példány.  - ISBN 5-900833-13-5 .

Irodalom

  • Vér-agy gát / Kassil G. N.  // Gaslift - Gogolevo. - M .  : Szovjet Enciklopédia, 1971. - ( Great Soviet Encyclopedia  : [30 kötetben]  / főszerkesztő A. M. Prohorov  ; 1969-1978, 6. v.).
  • Stern L. S. Vér-agy gát. M.-L.: Biomedgiz, 1935.
  • Mayzelis M. Ya. Hemato-agy gát és szabályozása. - M  .: Orvostudomány, 1961.
  • Kassil G. N. Vér-agy gát: anatómia, élettan. Kutatási módszerek. Klinika .. - M .  : A Szovjetunió Tudományos Akadémia Kiadója, 1963.
  • Kassil G. N. Brain barrier // Tudomány és élet  : folyóirat. - 1986. - 11. sz. - S. 97-101.

Linkek