| Quetiapin | |
|---|---|
| Quetiapinum | |
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | 2-(2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil)-etoxi)-etanol (beleértve só-fumarát (2:1) formájában) . |
| Bruttó képlet | C 21 H 25 N 3 O 2 S |
| Moláris tömeg | 383,5 |
| CAS | 111974-69-7 |
| PubChem | 5002 |
| gyógyszerbank | 01224 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| Pharmacol. Csoport | neuroleptikumok , atípusos antipszichotikumok |
| ATX | N05AH04 |
| ICD-10 | F 20 , F 21 , F 22 , F 23 , F 25 , F 29 , F 30 , F 31 , F 32 [1] |
| Adagolási formák | |
| tabletta (25, 50, 100, 200, 300, 400 mg) | |
| Más nevek | |
|
Quetiapine IR: Seroquel, Ketilept, Quentiax, Lakvel, Gedonin, Ketiap, Kutipin, Nantarid, Quetiron Quetiapin XR: Seroquel Prolong, Quentiax SR |
|
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A kvetiapin egy atipikus neuroleptikum , amelyet a produktív és negatív tünetekkel járó krónikus és akut skizofrénia kezelésére alkalmaznak, bipoláris affektív zavar , major depressziós rendellenesség ( antidepresszánsokkal kombinálva ) és néhány más mentális betegség kezelésére . A kvetiapin nem kevésbé hatékony a produktív tünetek kezelésében, mint a tipikus antipszichotikumok , miközben sokkal kevesebb mellékhatást okoz (például extrapiramidális rendellenességeket és megemelkedett prolaktinszintet ) [1] . Ennek a gyógyszernek az antipszichotikus hatása hasonló a haloperidolhoz [2] .
A kvetiapin antagonista hatást fejt ki az agy számos neurotranszmitter receptorára. Affinitása van a szerotonin (5HT 1A és 5HT 2 ), a dopamin (D 1 és D 2 ) , a hisztamin (H 1 ) és az adrenerg (A α1 és A α2 ) receptorokhoz; erősebben gátolja az 5-HT 2 receptorokat az agyban, mint a D 1 és D 2 dopamin . Ezenkívül nagy affinitása van a hisztaminerg H 1 és α 1 -adrenerg receptorokhoz, és alacsonyabb az affinitása az α 2 -adrenerg receptorokhoz . Nem mutat észrevehető affinitást a muszkarin kolinerg , benzodiazepin és GABA receptorokhoz.
Az anyag antipszichotikus és ritka extrapiramidális hatása feltehetően a receptorokra kifejtett antagonista hatások sajátos kombinációjának köszönhető.
A kvetiapin szedése közben jelentkező álmosság a hisztamin (H 1 ) receptorokhoz való nagy affinitása miatt jelentkezik. Hasonlóképpen, a gyógyszer nagy dózisai során fellépő ortosztatikus hipotenzió okai annak tudhatók be, mert meglehetősen nagy affinitása van az α 1 -adrenerg receptorokhoz.
Az esetleges extrapiramidális tünetek azonosítására végzett állatkísérletek nagyon enyhe katalepsziát mutattak a kvetiapin olyan dózisai mellett, amelyek hatékonyan blokkolják a dopamin D 2 receptorokat. A kvetiapin szelektíven hat a mezolimbikus rendszerre . Ezt bizonyítja, hogy képes szelektíven csökkenteni az A 10 mezolimbikus neuronok kisülési gyakoriságát az A 9 nigrostriatális neuronokhoz képest (amelyek a motoros funkcióban vesznek részt). Három placebo-kontrollos vizsgálat, köztük a kvetiapin széles dózistartományával (75-750 mg/nap) végzett vizsgálat nem mutatott ki különbséget a kvetiapin és a placebo csoport között az extrapiramidális tünetek gyakoriságában vagy az egyidejű kolinerg gyógyszerek alkalmazásában.
Egy 302 akut mániás állapotú beteg bevonásával végzett vizsgálatban a kvetiapint jobban tolerálták a betegek, mint a haloperidolt, és hatékonyabbnak bizonyult [3] .
A kvetiapin hangulatstabilizátorokkal kombinálva megakadályozza a mániás és depressziós epizódok kiújulását I. típusú bipoláris zavarban; a depressziós epizód kialakulásának kockázata különösen hangsúlyos [4] .
Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer hatásos, ha naponta kétszer veszik be. Ezt támasztja alá az a tény is, hogy a PET adatok szerint a kvetiapin hatása az 5-HT 2 és D 2 receptorokra akár 12 óráig is tart [5] .
SzívásOrálisan alkalmazva a kvetiapin jól felszívódik. A táplálékfelvétel nem befolyásolja jelentősen a kvetiapin biohasznosulását. A vérplazmában a maximális koncentráció 1,5 óra elteltével figyelhető meg.
terjesztésA kvetiapin körülbelül 83%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A kvetiapin látszólagos megoszlási térfogata 10±4 l/kg.
AnyagcsereA kvetiapin nagymértékben metabolizálódik a májban; a biotranszformáció fő módjai a szulfoxidáció és az oxidáció. In vitro azt találták, hogy a kvetiapin metabolizmusának fő enzime a CYP3A4. citokróm P 450 rendszerek . A keletkező fő metabolitok nem rendelkeznek kifejezett farmakológiai aktivitással.
A kvetiapin és metabolitjai csak 10-50-szer magasabb koncentrációban gátolják a citokróm P 450 izoenzimeket emberben, mint a hagyományos, emberben alkalmazott hatékony dózisok után. Ezen in vitro vizsgálatok alapján valószínűtlennek tűnik, hogy a kvetiapin más gyógyszerekkel történő együttadása klinikailag jelentős gyógyszergátlást eredményezne egy másik gyógyszer citokróm P 450 által közvetített metabolizmusában .
tenyésztésT 1/2 körülbelül 7 óra. A 14 C-vel jelölt kvetiapin egyszeri adagjának orális beadása után a beadott mennyiség kevesebb, mint 5%-a ürül változatlan formában. A metabolitok hozzávetőleg 73%-a a vizelettel és 21%-a a széklettel ürül.
A kvetiapin farmakokinetikája lineáris a terápiás dózistartományban, és nincs jelentős nemi vagy rasszbeli különbség.
Farmakokinetika speciális klinikai helyzetekbenA kvetiapin átlagos clearance -e idős betegeknél 30-50%-kal kisebb, mint a 18-65 éves betegeknél.
A kvetiapin átlagos plazma-clearance-e megközelítőleg 25%-kal csökkent súlyosan károsodott veseműködésű ( kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc/1,73 m²) és májkárosodásban ( kompenzált alkoholos cirrhosis
A kvetiapin hosszú távú relapszus elleni terápiára alkalmazható idős betegeknél és terápiás rezisztenciával rendelkező betegeknél [8] .
A gyógyszer bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység.
A vérképző rendszer betegségei (ma és a múltban is), diabetes mellitus , károsodott máj- és veseműködés, pajzsmirigy- túlműködés [8] .
Egyidejű alkalmazás citokróm P 450 3A4 inhibitorokkal, például HIV proteáz inhibitorokkal, azol gombaellenes szerekkel, eritromicinnel , klaritromicinnel és nefazodonnal .
Használata terhesség és szoptatás alattA kvetiapin biztonságosságáról és hatásosságáról terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat. Ezért a kvetiapin terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot.
Nem ismert, hogy a kvetiapin milyen mértékben választódik ki az anyatejbe. Ha szoptatás alatt kvetiapin felírása szükséges , a szoptatást fel kell függeszteni. Kísérleti vizsgálatok során nem azonosították a kvetiapin mutagén, klasztogén vagy teratogén hatását.
Kísérleti állatokon végzett kísérletek során a kvetiapin termékenységre gyakorolt hatását tárták fel (férfi termékenység csökkenése, pszeudo-terhesség, két ivarzás közötti időszak növekedése, prekotalis intervallum növekedése és a terhesség gyakoriságának csökkenése), de a kapott adatok nem lehet közvetlenül átvinni az emberre, mivel a hormonális szaporodás szabályozásában sajátos különbségek vannak.
Egyes becslések szerint a kvetiapin a legkedvezőbb gyógyszer az atípusos antipszichotikumok között a biztonsági paraméterek tekintetében. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szedáció , álmosság , ortosztatikus hipotenzió , szédülés, dyspepsia , azaz viszonylag enyhe megnyilvánulások, amelyek általában a gyógyszer adagjának csökkentésével megszűnnek. [9] .
Az alábbiakban felsoroljuk azokat a mellékhatásokat, amelyek a placebo-kontrollos vizsgálatok során a kvetiapint szedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, mint a placebót szedő betegeknél .
A lehetséges mellékhatások listájaEzenkívül a kvetiapin szedése közben ritkán neuroleptikus malignus szindróma előfordulásáról számoltak be .
A kvetiapin-kezelés során a koleszterin- és a szérum trigliceridszint enyhe emelkedését figyelték meg .
A kvetiapin-kezelés időtartama alatt a pajzsmirigyhormonok , különösen a teljes és a szabad T4 szintje enyhe dózisfüggő csökkenést mutat . A teljes és a szabad T4 maximális csökkenését a kvetiapin terápia 2. és 4. hetében regisztráltuk, a hormonszint további csökkenése nélkül a hosszú távú kezelés során. A pajzsmirigy-stimuláló hormon szintjében nem volt klinikailag jelentős változás. A kvetiapin-terápia abbahagyása után szinte minden esetben a teljes és a szabad T4 szintje visszatért a kiindulási értékre, függetlenül a kezelés időtartamától.
A kvetiapin, más antipszichotikumokhoz hasonlóan, QT-szakasz megnyúlást okozhat , de klinikai vizsgálatokban nem találtak összefüggést a kvetiapin és a tartós QT-szakasz megnyúlása között.
A kvetiapin szignifikánsan kisebb kockázatot jelent a klinikailag jelentős súlygyarapodásra, mint a klozapin és az olanzapin (amelyek szintén az atípusos antipszichotikumok csoportjába tartoznak), de lényegesen nagyobb, mint az atípusos antipszichotikumok, a ziprasidon és az aripiprazol [11] . Egy év terápia után ezzel a gyógyszerrel a súlygyarapodás átlagosan 2,2 kg. [12]
Az antipszichotikumok szedése közben fellépő súlygyarapodás szorosan összefügg a hiperglikémiával , az inzulinrezisztenciával és a diabetes mellitus kialakulásával [12] . A klozapin és az olanzapin mellett a kvetiapin a cukorbetegség leggyakoribb oka, összehasonlítva más antipszichotikumokkal [13] .
A diabetes mellitus mellett az antipszichotikumok által kiváltott elhízás következményei közé tartozik a szívkoszorúér-betegség , az artériás magas vérnyomás , a rák , az osteoarthritis , az alvási apnoe [14] , az epehólyag , a szívinfarktus és a stroke [15] fokozott kockázata .
Állatkísérletekben kimutatták, hogy a kvetiapin hosszú távú alkalmazása káros hatással lehet a kognitív funkciókra. A kísérlet során felnőtt patkányokat ivóvízben 30 vagy 90 napig kevertek kvetiapinnel (25 mg/ttkg/nap). Az idő múlásával patkányokon laboratóriumilag számos agyi rendellenességet regisztráltak, beleértve a BDNF -hez kapcsolódókat is , amihez rosszabb eredmények társultak az új objektumok felismerésére irányuló tesztekben [16] .
A kvetiapin nem befolyásolja a lítium farmakokinetikáját .
A gyógyszer nem befolyásolja az antipirin metabolizmusát .
A kvetiapin és a fenitoin (a mikroszomális májenzimek induktora) egyidejű alkalmazása a kvetiapin clearance -ének növekedéséhez vezet . Ezért a kvetiapin és fenitoin (vagy más májenzim-induktorok, például karbamazepin , barbiturátok , rifampicin ) egyidejű alkalmazása esetén a kvetiapin adagjának emelése válhat szükségessé. Ennek megfelelően szükség lehet a gyógyszer adagjának csökkentésére, ha a fenitoint megszüntetik, és olyan gyógyszerrel helyettesítik, amely nem indukál mikroszomális májenzimeket (például nátrium-valproát ).
A kvetiapin farmakokinetikája nem változik jelentősen, ha riszperidonnal vagy haloperidollal adják együtt . A kvetiapin és a tioridazin egyidejű alkalmazása azonban a kvetiapin clearance-ének növekedéséhez vezet.
Kvetiapin és antidepresszánsok együttes alkalmazása: az imipramin ( a CYP2D6 inhibitoraként ismert ) vagy a fluoxetin (a CYP3A4 és a CYP2D6 inhibitoraként ismert) nem befolyásolta jelentősen a kvetiapin farmakokinetikáját.
A CYP3A4 kulcsenzim a kvetiapin metabolizmusában. Óvatosság javasolt, ha a kvetiapin potenciális CYP3A4-gátlókkal (például ketokonazollal vagy eritromicinnel ) szisztémás alkalmazást ad.
Egyszeri 2 mg lorazepam adaggal, miközben naponta kétszer 250 mg kvetiapint szed, a lorazepam clearance - e körülbelül 20%-kal csökken.
A kvetiapin csökkenti a levodopa és a dopamin agonisták hatását [8] .
Kvetiapint szedő betegeknél álpozitív szűrővizsgálatokat jelentettek a metadon és a triciklikus antidepresszánsok enzim immunoassay segítségével . A szűrési eredmények megerősítéséhez kromatográfia javasolt.
Óvatosan kell eljárni, ha más, a központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel, valamint alkohollal együtt alkalmazzák.
A grapefruitlé nem javasolt a kvetiapin-terápia során [17] .
Kevés információ áll rendelkezésre a kvetiapin túladagolásával kapcsolatban. Amikor a kvetiapint a klinikai vizsgálatok szakaszában 10 g-ot meghaladó dózisban szedték, nem jegyeztek fel halálesetet, minden beteg következmények nélkül felépült. A gyógyszer klinikai alkalmazása során nagyon ritkán számoltak be a kvetiapin túladagolásáról izolált használat során, amely halált, kómát vagy a QT-szakasz veszélyes megnyúlását eredményezte.
Általánosságban elmondható, hogy a túladagolás tünetei a gyógyszer ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából erednek - álmosság, szedáció, tachycardia és hipotenzió.
KezelésA kvetiapin specifikus ellenszere nem ismert.
A létfontosságú funkciók (légzés és keringés) folyamatos monitorozása és fenntartása, valamint tüneti terápia szükséges. A gondos orvosi felügyeletet és monitorozást addig kell folytatni, amíg a gyógyszer túladagolásának tünetei teljesen megszűnnek.
A túladagolás kezelésénél figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy a beteg egyszerre több gyógyszert is szedjen.
A kvetiapin kezelés során nem kívánatos olyan munkát végezni, amely gyors reakciót igényel; alkoholos italok fogyasztása sem javasolt [8] .
A kvetiapin-terápia kezdetén az adag lassú emelése javasolt a májenzimek átmeneti emelkedése , a szédülés és az ortosztatikus hipotenzió lehetősége miatt [8] .
Más atípusos antipszichotikumokhoz képest a kvetiapint leggyakrabban rekreációs célra használják . Bizonyíték van arra, hogy az abúzus gyakoriságát tekintve a kvetiapint többet alkalmaznak, mint az összes többi atípusos antipszichotikumot együttvéve. Megfigyelték, hogy a kvetiapin keverhető más vényköteles gyógyszerekkel és utcai gyógyszerekkel, vagy önmagában is használható pszichoaktív hatás elérése érdekében. A kvetiapinnel való visszaélés különösen elterjedt az amerikai börtönökben, ami azzal magyarázható, hogy ezeken a helyeken más pszichoaktív anyagok is nehezen hozzáférhetők. Szinte minden kvetiapin-használónak van alkohol- vagy drogfüggősége [ 18] .
A kvetiapin-használók általában arról számolnak be, hogy kellemes nyugtató hatást tapasztalnak a gyógyszer hatása miatt. Bár nincs világos megértés arról, hogy pontosan milyen neurobiológiai mechanizmus teremti meg a kvetiapin visszaélés lehetőségét, a kutatók hajlamosak azt hinni, hogy az antihisztamin hatás elsődleges fontosságú. A kvetiapin kedvezően hat más atípusos antipszichotikumokhoz, amelyek szintén erős antihisztamin hatással rendelkeznek, alacsony számú extrapiramidális mellékhatással, valamint csekély hatással a dopaminreceptorokra. Úgy tűnik, az antipszichotikumok által kiváltott diszfória , amely a pszichotróp gyógyszerek ezen osztályának a dopamin D 1 és D 2 receptorokra gyakorolt hatásaihoz kapcsolódik, csökkenti az antipszichotikumokkal való visszaélés lehetőségét, és kevésbé vonzóvá teszi őket a rekreációs használatra [19] .
A kvetiapint dibenzotiazepinonból állítják elő. Először ezt a laktámot foszfor-oxi -kloriddal kezelik , így klórral szubsztituált dibenzotiazepint kapnak, amelybe a piperazin oldalláncát nukleofil szubsztitúciós reakcióval vezetik be :
A Seroquel (quetiapin) cég, az AstraZeneca 520 millió dollárt fizetett 2010- ben egy csalási ügy rendezéséért. A céget azzal vádolják, hogy illegálisan értékesítette a Seroquelt gyermekeknek, időseknek, veteránoknak és foglyoknak, az FDA által nem jóváhagyott indikációk miatt, beleértve az agressziót, Alzheimer-kórt , kontrollálhatatlan haragot, szorongást, figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességet , hangulati zavarokat (beleértve a depressziót is), poszttraumás stressz zavar és álmatlanság . A cég olyan orvosok számára ajánlotta fel a Seroquelt, akik általában nem kezelnek pszichotikus betegeket, és néhányuknak csúszópénzt fizettek. Más orvosok számára a vállalat drága utazásokat fizetett üdülőhelyekre, hogy ösztönözze őket a gyógyszer felírására nem jóváhagyott indikációk esetén [20] .
A vállalat visszatartott adatokat a seroquel mellékhatásairól. Így 1999-ben az AstraZeneca az Amerikai Pszichiátriai Társaság konferenciáján és egy európai pszichiátriai konferencián mutatott be adatokat ; e jelentések következtetései azt mutatták, hogy a seroquel segít a pszichotikus betegek fogyásában . Ez a következtetés az AstraZeneca által szponzorált tanulmányon alapul, amelyet egy chicagói pszichiáter végzett, aki 65 olyan beteg jelentéseit vizsgálta meg, akiket Seroquel-re váltottak át. A dokumentumok azonban azt mutatják, hogy az AstraZeneca nem bízott teljesen ennek a pszichiáternek a módszereiben, és nem bánt vele mélységes tisztelettel. Még 1997-ben egy "Study 15" nevű tanulmány megállapította, hogy a szeroquel klinikailag veszélyes súlygyarapodást okoz - ám ennek a vizsgálatnak az adatait a vállalat eltitkolta. A 15. vizsgálat részleteit bírósági ügyekben tárták fel, amelyek arra utalnak, hogy a szeroquel súlygyarapodást, hiperglikémiát és cukorbetegséget okozott több ezer betegnél, akik szedték [21] .