Dendritikus sejtek

Dendritikus sejtek (DC, eng.  Dendritic cells, DC ) - a leukociták antigének bemutatására specializálódtak, jellegzetes folyamatmorfológiával. A dendritikus sejteket "professzionális" antigénprezentáló sejteknek nevezik . A dendritikus sejtek kritikus szerepet játszanak az immunrendszer működésében , mivel szükségesek a T-sejtes válasz aktiválásához. A dendritikus sejtek fő hisztokompatibilitási komplex I ( MHC-I ) és II ( MHC-II ) molekulákat expresszálnak, amelyeken az antigén fragmentumokat bemutatják a T-sejteknek. Az antigénprezentáló sejtek részvétele nélkül a T-sejtek nem ismerik fel az antigént.

Szinte minden dendritesejt csontvelő eredetű, kivéve a follikuláris dendritikus sejteket , amelyek mezenchimális eredetűek. A csontvelő eredetű dendrites sejtek lehetnek mieloidok vagy limfoidok. Dendritikus sejtek nyerhetők fibroblasztokból , valamint perifériás vér monocitákból vagy csontvelői őssejtekből . A dendritikus sejteknek számos fajtája létezik: mieloid dendritikus sejtek, plazmacitoid dendritikus sejtek , follikuláris dendritikus sejtek és Langerhans sejtek .

A dendritikus sejtek fontos szerepet játszanak az autoimmun betegségek , a rák és más betegségek kialakulásában és kezelésében. Számos vírus esetében, mint például a HIV , a dendritikus sejtek célpontként működnek. Néha maguk a dendritikus sejtek válnak a rák okozójává, és rosszindulatú átalakuláson mennek keresztül.

A dendrites sejteket először Paul Langerhans írta le 1868-ban. Ezt követően az általa talált különféle dendrites sejteket Langerhans-sejteknek nevezték. A dendrites sejtek funkcionális szerepét a 20. század második felében állapították meg. 1973-ban Ralph Steinman és Cohn megalkotta a "dendrites sejtek" kifejezést. 2011-ben Steinman fiziológiai és orvosi Nobel-díjat kapott a dendrites sejtek felfedezéséért .

Épület

A dendritikus sejtek mozgékony, nagy ( 15-20 µm átmérőjű ) ovális vagy sokszögű sejtek excentrikusan elhelyezkedő maggal [1] [2] és hosszú citoplazmatikus kinövésekkel , néhány citoplazmatikus kinövés pedig meghaladja a 10 µm-t. A dendritikus sejtek citoplazmája kis mennyiségben tartalmaz intracelluláris organellumokat [3] , de meglehetősen sok mitokondriumot [4] . A folyamatok morfológiája, a pszeudopodiák és bolyhok jelenléte minden érett dendrites sejtben rejlik, függetlenül azok specializációjától. A dendritikus sejtek a folyamatok jelenlétének köszönhetik a nevüket [5] . Az összes dendritikus sejt számára univerzális tulajdonságok közé tartozik a fő hisztokompatibilitási komplex I ( MHC-I ) és II ( MHC-II ) osztályának fokozott expressziója , valamint a kostimulátor CD80 és CD86 molekulák . Ezenkívül minden dendritikus sejt pinocitózison vagy kisebb mértékben fagocitózison keresztül képes befogni az antigént további feldolgozás céljából és bemutatni a T-sejteknek, ami utóbbiak aktiválódásához vezet [6] .

Egészséges emberek vérében a dendritikus sejtek CD83 , CD80, CCR7 molekulák expressziója alacsony szinten van , sejttípustól függetlenül [2] [7] .

Fejlesztés

A dendritikus sejtek hematopoietikus őssejtekből származnak , vagyis a dendritikus sejtek, a follikuláris dendritikus sejtek kivételével, amelyek mezenchimális eredetűek, a csontvelőből származnak. A dendritikus sejtek mieloid és limfoid sorozatú prekurzor sejtekből képződnek, és a prekurzorok dendritikus sejtekké differenciálódása már a fejlődés korai szakaszában is lehetséges. Ugyanakkor a dendrites sejtek speciális prekurzor sejtjének létezése megengedett [6] .

A legtöbb dendritikus sejt a mieloid sorozatba tartozik. Úgy gondolják, hogy in vivo dendritikus sejtek képződhetnek granulocita-monocita progenitorokból és monocitákból egyaránt . Tenyészetben mieloid dendritikus sejtek nyerhetők csontvelősejtekből GM-CSF és más citokinek jelenlétében, valamint monocitákból GM-CSF és IL-4 jelenlétében . A limfoid sorozat dendrites sejtjei a csecsemőmirigyben (DN1-sejtek) fejlődésük legkorábbi szakaszában különböznek a közös limfoid prekurzoroktól, valamint a T- és B-sejtek prekurzoraitól , különösen a timocitáktól A limfoid és mieloid dendritikus sejtek prekurzorai osztoznak a citokin receptor FLT3 expressziójában , ami megkülönbözteti őket más immunsejtek prekurzoraitól . Így dendrites sejtek 6-7 sejtforrásból képződhetnek [8] .

A perifériás vérben éretlen dendrites sejtek vannak jelen, amelyek a véráramban lévő összes leukociták számának kevesebb mint 0,5%-át teszik ki, és a mieloid és limfoid sorozat dendrites sejtjeinek, valamint a Langerhans-sejteknek az előfutáraiként működnek. A mieloid progenitor sejtek markerei a és az MHC-II molekulák. A véráramban az éretlen dendrites sejtek többsége az úgynevezett plazmacitoid dendrites sejtek, amelyek a limfoid sorozatba tartoznak. Az éretlen dendritikus sejtek a perifériás vérből a szövetekbe vándorolnak, mivel szinte az összes β - kemokin receptora a felszínükön található . Bár a dendrites sejtek számos szövetben és szervben jelen vannak , számuk kicsi, ezért viszonylag későn fedezték fel őket. A makrofágokhoz hasonlóan a dendritikus sejtek rezidens sejtekre oszlanak, amelyek főleg a barrier szövetekben ( a bőrben és a nyálkahártyákban ) vannak jelen, és gyulladásos sejtekre [9] .

Funkciók

A dendritikus sejtek fő funkciója az antigének prezentálása a T-limfociták számára, ezért "professzionális" antigénprezentáló sejteknek nevezik őket. A prezentáció hatékonyságát tekintve két nagyságrenddel jobbak a makrofágoknál az MHC, különösen az MHC-II fokozott expressziója, valamint a kostimuláló molekulák miatt. A dendritikus sejtek antigénprezentációja a naiv T-sejteknek immunválaszt vált ki [10] .

A dendritikus sejtek a Toll-szerű receptorok segítségével aktívan és folyamatosan ismerik fel a kórokozókat (pontosabban a patogén-asszociált molekuláris mintákat , PAMP [11] ), és pinocitózissal, kisebb mértékben fagocitózissal veszik fel a megfelelő antigéneket [ 6] . Ha a dendritesejt körül nincsenek idegen antigének, akkor a szervezet saját szöveteinek anyagát felszívja és bemutatja a T-sejteknek, de coreceptor inger nélkül, és nem alakul ki immunválasz a szervezet saját szövetei ellen. Az antigénaktiválás előtt a dendritikus sejtek éretlenek maradnak, és alacsony a prezentációs képességük. A dendrites sejt érése akkor következik be, amikor a kórokozót a Toll-szerű receptorok felismerik. A mieloid dendritikus sejtek a makrofágokhoz hasonlóan mannózt , lipopoliszacharidot , valamint TLR2 és TLR4 receptorokat hordoznak , amelyek lehetővé teszik a Gram-negatív és Gram -pozitív baktériumok felismerését . A plazmacitoid dendritikus sejtek TLR7 -et és TLR9 -et hordoznak , amelyek felismerik a vírusok és baktériumok DNS-ét [12] .

A dendritikus sejtekben a kórokozó felismerése után megnövekszik a citokinek és kemokinek termelése, valamint az adhezív molekulák expressziója , amelyek az antigének bemutatásához és a T-sejtek stimulálásához szükségesek [13] . A legtöbb esetben a feldolgozott antigén fragmenseit dendrites sejtek képviselik MHC-II-vel komplexben. Más antigénprezentáló sejtektől eltérően a dendritikus sejtek MHC-I-vel komplexben képesek antigént prezentálni a citotoxikus CD8 + T limfocitáknak. Ezt a folyamatot keresztprezentációnak nevezik [14] . Egy érett dendritikus sejt 100-3 ezer T-sejtet képes aktiválni [15] .

A CCL19 , CCL21 és CXCL12 kemokinek hatására az érett dendrites sejtek az integumentáris szövetekből vándorolnak, és a szövetfolyadékon keresztül a nyirokerekbe jutnak , ahonnan a regionális nyirokszervekbe , például a a nyirokcsomók parakortikális zónája . A migráció során a dendritesejt gyakorlatilag elveszíti endocitózis képességét, és az antigént úgy dolgozza fel, hogy fragmenseit tovább prezentálja az MHC-ben. A dendritikus sejtek bejutását a nyirokcsomók T-függő zónájába a kemokin receptorok expressziójának megváltozása biztosítja. A kemokinek receptorai helyett, amelyeket a gátszövetek sejtjei termelnek, a dendritikus sejtek a CCR7 és CXCR4 receptorokat kezdik kifejezni , amelyek felismerik a nyirokcsomók T-függő zónáinak stromasejtjei által felszabaduló kemokineket. Ezekben a zónákban az antigének a dendritikus sejtek által a T-limfociták felé prezentálódnak, és ez utóbbiak aktiválódnak a CD40 , CD80 és CD86 társreceptorokon keresztül. A dendrites sejt és a T-sejt közötti érintkezést az MHC-II-ben bemutatott antigénen keresztül immunológiai szinapszisnak nevezik . Immunológiai szinapszis nélkül az immunválasz továbbfejlődése lehetetlen [16] . Az érett dendritikus sejtek felszínén található nagy mennyiségű MHC-II, valamint CD80 és CD86 teszi azokat antigénprezentálóvá [17] . Az aktivált dendrites sejtek CD154 -et termelnek , amely a dendrites sejtek felszínén lévő CD40-hez kötődik [3] . Az érett dendritikus sejtek, amelyek az antigént a nyirokcsomó T-függő zónájába szállították, a strómájának részévé válnak, és interdigitális dendritikus sejteknek nevezik, mivel a T-limfociták ujjszerű folyamataik között helyezkednek el [11] .

A rezidens mieloid dendritikus sejtek a progenitor sejtek vagy az éretlen dendrites sejtek állapotában benépesítik a szerveket, és már a szervben befejezik fejlődésüket, amelyet később sem hagynak el. Sok rezidens dendritesejt található a csecsemőmirigyben, a csíraközpontokban , a lép marginális zónájában a májban és más szervekben [11] .

A mandula és a gasztrointesztinális hámsejtek termelik a MIP-3α kemokint, amely az éretlen dendrites sejtek felszínén lévő CCR6 receptorral való kölcsönhatás révén vonzza az éretlen dendritikus sejteket. Ennek a kemokinnek a szintézise aktiválódik a gyulladás során. Az érés során a dendritikus sejtek nem fejezik ki a CCR6-ot, és nem reagálnak a MIP-3α-ra, de egy másik kemokin receptor, a CCR7 megjelenik a felületükön . Az érő dendritikus sejtek reagálni kezdenek a másodlagos limfoid szövetek által termelt MIP-3β és SLC kemokinekre , amelyek a dendritikus sejteket a nyirokcsomókhoz vonzzák [3] .

Egyes tényezők szisztémásan megváltoztathatják, sőt megzavarhatják a dendritikus sejtek működését. Így a diszlipidémia megváltoztatja az antigénprezentáció funkcióját, a nikotin pedig károsítja a T-sejt-proliferációt és a citokineket termelő képességüket [ 18] .

A dendrites sejtek típusai

Az érett dendritikus sejteket két típusra osztják: DC1 (mieloid) és DC2 (limfoid). Az ilyen típusú cellák főbb tulajdonságait az alábbi táblázat mutatja be [17] :

Az éretlen limfoid dendritikus sejteket a plazmacitoid dendrites sejtek képviselik. Kiemelkedőek a Langerhans-sejtekként ismert epidermális dendrites sejtek és a follikuláris dendritikus sejtek, amelyek inkább mezenchimális, mint csontvelő eredetűek. A csecsemőmirigy főként limfoid dendritikus sejteket tartalmaz, de vannak mieloid sejtek is. A lépben és a mesenterialis nyirokcsomókban a mieloid limfoid sejtek populációi dominálnak eltérő arányban. A bőrhöz kapcsolódó nyirokcsomókban a mieloid dendritikus sejtek mellett Langerhans sejtek is nagy számban vannak jelen [19] .

Egy alternatív osztályozás szerint a dendritikus sejteket klasszikus és plazmacitoidra osztják (lásd alább). A klasszikus dendritikus sejtek stimulálják a T-sejtes választ. A klasszikus dendritikus sejtek a nyirokszövetekben a dendrites sejtek túlnyomó csoportját alkotják. A klasszikus dendritikus sejteket tovább osztják fő- és keresztbemutatókra [20] . A plazmacitoid dendritikus sejtek olyan éretlen sejtek, amelyek ugyanabból a prekurzorból származnak, mint a klasszikus dendritikus sejtek, és főként a véráramban, kisebb mértékben a nyirokszervekben lokalizálódnak. A klasszikus dendritikus sejtekkel ellentétben a plazmacitoid dendritikus sejtek gyakorlatilag nem képesek fagocitózisra, és nem szívják fel az antigéneket. A plazmacitoid sejtek fő funkciója az interferon termelés [21] .

Mieloid dendritikus sejtek

A mieloid dendritikus sejtek (MDC) hematopoietikus eredetű dendritikus prekurzor sejtek. Az MDC-k hasonló morfológiával, valamint endocitikus és enzimatikus aktivitással rendelkeznek a makrofágokkal és monocitákkal. Az epidermiszben, a dermiszben , a légzőrendszerben , a belekben , a csecsemőmirigyben , a lépben, a májban és a nyirokszövetben lokalizálódik. Alacsony MHC-expresszió, valamint kostimuláló és adhezív molekulák jellemzik őket. Pinocitózis és fagocitózis segítségével az MDC-k befogják az idegen antigéneket, majd az MHC-II molekulákkal kombinálva expresszálják az antigéndeterminánst. Ezután a helyi nyirokcsomókba vándorolnak, ahol stimulálják az antigén-specifikus T-limfociták proliferációját és differenciálódását, kiváltva és stimulálva az immunválaszt. Az érésinduktorokkal történő stimulációra válaszul az MDC -k túlnyomórészt T-Helper 1-es típusú citokineket termelnek, beleértve az IL-6- ot , IL12RB1 -et , a tumornekrózis faktort és az interferon-y-t. Az MDC markerek a CD1c és CD141 molekulák [4] [7] [22] .

Plasmacytoid dendritikus sejtek

A plazmacitoid dendritikus sejtek (PDC) limfoid eredetű éretlen sejtek, amelyek morfológiailag hasonlítanak a plazmasejtekre . Az MPC a vérben keringő éretlen dendrites sejtek domináns változata. Az MPC kisebb, mint a monociták (8-10 mikron), sejtmagjuk kevésbé kifejezett bevágással rendelkezik. A véráramlás mellett az MPC-k a limfoid szövetek, a mandulák , a csecsemőmirigy, a máj, a tüdő és a bőr T-sejt zónáiban lokalizálódnak. IL-3 és bakteriális antigének jelenlétében az MPC-k érett limfoid dendritikus sejtekké differenciálódnak. Felületükön az MPC-k nem hordoznak CD83 , CD11b és CD11c molekulákat, amelyek a mieloid dendritikus sejtekre jellemzőek, valamint a legtöbb mieloid sejtre jellemző CD13 és CD14 molekulákat. A RAG gének a PDC-ben expresszálódnak , amelyek szükségesek az antigén-felismerő receptorok gének átrendeződéséhez. A CD45R0 és IL-3 receptorok a PDC-k felületén , míg az MHC-II kisebb mértékben, mint a mieloid dendritikus sejteken, az MHC-II molekulák pedig nemcsak a felszínen, hanem a citoplazmában is jelen vannak. A PDC genomokban a T-sejt-receptor gének átrendeződésének jelei mutatkoznak, amelyek a T-sejtekre jellemzőek. A PDC-k nagy mennyiségben választanak ki I-es típusú interferonokat (α, β és ω), amelyek a vérsejtek fő interferonszállítói, ezért a PDC-ket interferontermelő sejtekként is ismerik. A PDC-k nagy mennyiségű interferont választanak ki, főleg a vírus eredetű nukleinsavakkal történő stimulációt követő első napon . Ők felelősek az IL-4 és IL-10 citokinek termeléséért is, amelyek a naiv T helperek differenciálódását 2-es típusú T helperré váltják át. A PDC által kifejezett Toll-szerű receptorok spektrumát a citoplazmatikus granulátumokon elhelyezkedő, nukleinsavakat felismerő receptorok uralják. Különösen a TLR9 expressziója, amelynek ligandumai a bakteriális DNS CpG oligonukleotidjai , lehetővé teszi számukra a kórokozók kimutatását. Az MPC markerek a CD303 , CD304 , CD141 molekulák, az IL-3 receptor CD123, valamint az immunglobulinszerű receptorok , a CD85k és CD85g [4] [13] [22] [23] [24] .

Az MPC-k ugyanúgy bejutnak a nyirokcsomókba, mint a T-sejtek, mégpedig a kapilláris utáni venulák magas endotéliumán keresztül . Ugyanakkor a mieloid dendritikus sejtek prekurzor sejtjei az afferens nyirokáramlással együtt bejutnak a nyirokcsomókba . Mint fentebb említettük, a vírusokkal vagy IL-3-mal végzett stimulációt követő első napokban az MPC-k túlzottan expresszálják az interferonokat. A második napon a limfoid sorozat érett dendrites sejtjévé differenciálódnak. Ahogy az MPC érik, az MHC-II molekulák száma növekszik a felszínen, és megjelennek a kostimuláló CD80 és CD86 molekulák. Az érlelés során az MPC-k továbbra is interferonokat választanak ki, de kisebb mennyiségben. Vírusstimuláció hatására az érő PDC elősegíti az 1-es típusú T-helper (Th1 sejtek) γ-interferont termelő, míg IL-3-mal történő stimuláció esetén a 2-es típusú T-helper (Th2 sejtek) IL-4-et termelő differenciálódását [25] .

Follikuláris dendritikus sejtek

A follikuláris dendritikus sejtek (FDC) érett sejtek, ellentétben más dendritikus sejtekkel, mezenchimális eredetűek. A folyamatok dezmoszómái által szilárdan összekapcsolódva stabil hálózatot alkotnak, aminek köszönhetően nem vándorolnak más területekre. Az FDC-k a nyirokcsomók és a lép celluláris zónáiban lokalizálódnak. Antigént mutatnak be a B-limfocitáknak a másodlagos limfoid szervekben. Az FDC felületén lévő antigén passzív, megtartja az antigén és az antitest eredeti konformációját . Ezek a sejtek egy speciális mikrokörnyezet, amelyben az antitesteket kódoló gének variábilis szegmenseinek a B-limfocitákra jellemző szomatikus hipermutációja és az antigénhez a legnagyobb affinitással rendelkező ellenanyag-változatok szelekciója megy végbe. Nem expresszálnak MHC-II fehérjéket, de számos Fcy receptort , CR1 és CR2 molekulát hordoznak, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy immunkomplexeket kötődjenek és a komplexekben lévő antigént a B-limfocitáknak mutassák be. Amikor egy antigén ismét belép a szervezetbe, amikor már korábban termelt antitestekhez kötődik, az FDC-k stimulálják a memória B-sejteket [4] [26] .

Langerhans-sejtek

A Langerhans-sejtek mieloid epidermális dendritikus sejtek. A Langerhans sejtek a felfedező Paul Langerhans tiszteletére kapták nevüket , aki a 19. század végén az epidermisz folyamatsejtjeiként írta le őket, de az immunsejtekhez való tartozásukat később állapították meg. A Langerhans-sejtek számos olyan tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek megkülönböztetik őket az összes többi dendrites sejttől. Citoplazmájuk réteges zárványokat tartalmaz, amelyek Birbeck granulátumként ismertek , a felszínen pedig egy langerin receptor ( CD208 ), amely a lektinekhez tartozik, és már jelen van a véráramban keringő progenitor sejteken, valamint egy "nem klasszikus" MHC. molekula - CD1a , amely lipid antigének bemutatására szolgál . A Birbeck-szemcsék ovális, hosszúkás szerkezetek, középen elhelyezkedő töredezett rúddal, amelyek atipikus szemcsékből származnak, és alakjukban teniszütőre hasonlítanak . A Birbeck-granulátumok valószínűleg endoszómák , amelyek részt vesznek az antigénfelvételben [3] . A Langerhans-sejtek atipikus granulumai morfológiailag abban különböznek a lizoszómáktól , hogy a szemcse külső membránját és központi zónáját elválasztja egy átlátszó halo [4] . A Langerhans-sejtek citoplazmájában is van egy tubuláris-vezikuláris rendszer - egy módosított és hipertrófizált Golgi-komplex kapcsolata egy sima endoplazmatikus retikulummal [4] . A fent említett langerin és CD1a mellett olyan molekulák is jelen vannak a Langerhans-sejtek felszínén, mint az E-cadherin , CD20 , CD11c , CD13 , CD14 és CD33 . A Langerhans-sejtek fejlődése nem teljesen ismert. Úgy gondolják, hogy túlnyomórészt a tojássárgája hematopoietikus sejtjeiből , valamint, bár kisebb mértékben, a csontvelői progenitorokból is fejlődnek [27] . A Langerhans-sejtek az epidermiszben, a faggyú- és verejtékmirigyekben , a szőrtüszőkben , a szájüreg hámjában, az orrban, a nyelőcsőben , a tüdőben, a hüvelyben és a vastagbélben lokalizálódnak . A Langerhans-sejtek fő funkciója az egész szervezet homeosztázisának szabályozása és a bőr védőreakcióinak megvalósítása [28] . A folyamatok segítségével összekapcsolódnak az epidermisz idegvégződéseivel és a papilláris dermis hemomicrocirculatory ágyával . Ennek köszönhetően 3 szabályozó rendszer zárva van a Langerhans-sejteken - immun-, ideg- és endokrin . A Langerhans-sejtek egyedülálló tulajdonsága, hogy a kórokozó antigénjét immunogén formában hosszú ideig megőrzik [29] . Az antigénfelvétel után a Langerhans-sejtek az antigén peptideket a központi nyirokereken keresztül a helyi nyirokcsomókba transzlokálják, és részt vesznek a naiv T-limfociták T-helperekké történő differenciálódásában [4] [13] .

Klinikai jelentősége

A dendritikus sejtek részt vesznek a szervezet számos vírus elleni immunválaszában, és néhányuk hatással lehet rájuk. Így a Langerhans-sejtek részt vesznek a gyors HIV - fertőzésben. A sejtek expresszálják a HIV- CD4 és a kemokin receptorok receptorszerkezetét. Antigénbefogás vagy HIV-fertőzés után 30 perc elteltével a Langerhans-sejtek a nyirokcsomókba vándorolnak, ezáltal hozzájárulnak a HIV gyors terjedéséhez a szervezetben [4] . A dendritikus sejtek interferonokat termelnek, ha vírusokkal, például citomegalovírussal és influenzavírussal fertőződnek [30] . A Hantavírus a szervezetbe jutva hatékonyan megfertőzi a dendritikus sejteket anélkül, hogy lízist vagy apoptózist okozna . A hantavírus aktiválja az éretlen sejteket, ami az MHC, valamint a kostimuláló és adhéziós molekulák fokozott expresszióját eredményezi. A hantavírussal fertőzött sejtek fokozzák a gyulladást elősegítő citokinek , különösen a tumor nekrózis faktor és az interferon-alfa felszabadulását. Így a hantavírusok erős immunválaszt indukálnak, ami a vírusfertőzés patogenezisének része [31] . Kimutatták, hogy a follikuláris dendritikus sejtek hozzájárulhatnak a prionok szaporodásához surlókórban [32] .

A dendritikus sejtek számos autoimmun betegség patogenezisében vesznek részt . A szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél a dendritikus sejtek aktivitása kórosan megnövekszik, aminek következtében megnő az interferonok felszabadulása, amelyek serkentik a dendritikus sejtek progenitor sejtjeinek differenciálódását. Az érett dendrites sejtek felszívják a DNS-t, amelynek a vér tartalma szisztémás lupus erythematosusban megnövekszik, és megindul az immunválasz: a szervezetben antitestek képződnek saját DNS-e ellen, amelyek a betegséget okozzák [4] . Kimutatták a dendritikus sejtek szerepét az allergiák , valamint a gyulladásos bélbetegségek , például a Crohn -betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás [33] [34] [35] kialakulásában .

Néha a dendritikus sejtek rosszindulatú átalakuláson mennek keresztül. Például a follikuláris dendritesejtes eredetű szarkómák általában limfoid szöveteket érintenek, de érinthetik a májat, az epevezetékeket , a hasnyálmirigyet , a pajzsmirigyet és más szerveket is [36] . A daganatban megnövekedett dendritesejt-tartalom jobb prognózissal korrelál, így a dendrites sejtek befolyásolhatják a daganatok kialakulását [37] [38] . A dendritikus sejtek aktiválják a segítő T-sejteket és a citotoxikus T-sejteket, amelyek elnyomhatják a tumor fejlődését. Ezenkívül a dendritikus sejtek befolyásolhatják a rák immunterápia sikerét , különösen az ellenőrzőpont-inhibitorok alkalmazása alapján [39] [40] .

Orvosi alkalmazások

A dendritikus sejtek azon képessége, hogy szabályozzák az immunfolyamatokat, valamint a meghatározott paraméterekkel rendelkező sejtek beszerzésére szolgáló rendszerek fejlesztésében elért előrelépések a rák és egyes autoimmun betegségek , valamint az atherosclerosis immunterápiájában való alkalmazásukhoz vezettek [18] . A dendritesejt-célzott rák immunterápiát sikeresen tesztelték hepatocelluláris karcinómában , vesekarcinómában , melanomában és limfómában szenvedő betegeknél . A dendritesejtes aktiválás alkalmazása a rák immunterápiájában azon alapul, hogy képesek aktiválni a daganat elleni immunválaszt [41] . A dendritikus sejtek aktiválására tumorantigénekkel térhálósított citokineket használnak [42] . A daganatokban általában kevés dendritesejt található, azonban a dendritesejt-populációk megnövekedett sűrűsége a kedvező prognózis markere [37] [38] . A daganatok részét képező dendritikus sejtek aktiválhatják a T-helpereket és a citotoxikus T-sejteket, amelyek viszont elnyomhatják a tumor növekedését [40] [43] .

Az immunválasz erősségét módosító képessége miatt a dendritikus sejtek felhasználhatók autoimmun betegségek, különösen a rheumatoid arthritis kezelésére . A dendritikus sejtek elnyomhatják az autoreaktív T-sejteket, és így megzavarhatják az autoimmun folyamatok kialakulását [44] [45] . A dendritikus sejtek működési zavarai más autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus , Crohn -betegség és fekélyes vastagbélgyulladás , valamint allergiák kialakulásával is összefüggenek [33] [34] [35] .

A dendritikus sejtek maguk is rosszindulatú átalakuláson eshetnek át. Különösen a plazmacitoid dendritesejtes blasztikus neoplázia esetén a rosszindulatú plazmacitoid dendrites sejtek behatolnak a bőrbe , a csontvelőbe, az idegszövetbe és más szövetekbe és szervekbe . Leukémia is előfordul, amelyet a plazmacitoid dendrites sejtek rosszindulatú degenerációja okoz. Ebben az esetben a rosszindulatú plazmacitoid dendritikus sejtek nagy számban (az összes magos vérsejt legalább 2%-ában ) vannak jelen a véráramban [46] .

A dendritikus sejteket nem csak a kórokozók aktiválják, hanem mesterséges stimulánsok is aktiválhatják. A VSL#3 probiotikus koktél képes megváltoztatni az antigénexpressziót és a citokintermelést. Nagy dózisokban a probiotikum a CD80, CD86, CD40 és MHC molekulák expresszióját is fokozza. A probiotikumok segítségével szabályozható a dendrites sejtek száma, hozzájárulva ezzel a bélbetegségek kezeléséhez [47] .

2018-ban lehetőség nyílt a fibroblasztok közvetlen átprogramozására antigénprezentáló dendrites sejtekké, melynek során humán és egér fibroblasztokból nyerték ki az antigéneket képviselő dendrites sejteket . A tanulmányban transzkripciós faktorok mesterséges expresszióját alkalmazták a differenciált sejtek pluripotencia felé történő átprogramozására . 18 sejtben expresszált transzkripciós faktor kombinációjával azonosították a PU.1 , IRF8 és BATF3 transzkripciós faktorokat, amelyek mind az egér, mind a humán fibroblasztokat átprogramozzák indukált dendritikus sejtekké. A normál dendritikus sejtekhez hasonlóan ezek is képesek citokineket felszabadítani, és elnyelni és bemutatni az antigéneket. Az egér által indukált dendritikus sejtek képesek antigéneket keresztezni a CD8+ T-sejtekkel szemben [48] .

A dendritikus sejtek az emberi immunhiányos vírus egyik célpontja . A HIV dendritikus sejtekbe való behatolását elősegítő egyik molekula a DC-SIGN felszíni fehérje [49] . Néhány más vírus is képes bejutni a dendritikus sejtekbe, például a SARS , amely szintén DC-SIGN-t használ a dendritikus sejtekbe [50] .

Tanulmánytörténet

A dendritikus sejteket először 1868-ban fedezte fel Paul Langerhans , majd róla nevezte el a Langerhans-sejteket [4] . Langerhans még egyetemi hallgatóként fedezte fel a dendritikus sejteket az epidermisz nem pigmentált sejtjeinek kimutatására szolgáló módszerrel , amelyet Julius Conheim fejlesztett ki . Langerhans azonban nem állapította meg az általa felfedezett folyamatcellák funkcióját [51] .

1957-ben Frank McFarlane Burnet javasolta a klonális szelekció elméletét , azt feltételezve, hogy az immunválasz során csak azok a T-limfociták aktiválódnak és osztódnak , amelyek T-sejt receptora megköti az antigént [52] . A T-sejtek nem képesek önmagukban reagálni az antigénekre, de a mediátor, amely az antigéneket prezentálja a T-sejteknek, ismeretlen maradt [53] . Az 1960-as évek elején megfogalmazták az A-sejtek fogalmát – olyan kis sejtek, amelyek feldolgozzák az antigént és bemutatják a T-limfocitáknak. 1966-ban Robert Michell és Richard Dutton kimutatta, hogy a T-sejtek lépsejtek szuszpenziójának hozzáadásával aktiválhatók [54] . 1973-ban Ralph Steinman és Zanville Cohn alkalmazta a "dendritikus sejtek" kifejezést a nyirokszervekben található sejtek feldolgozására. 2011-ben Steinman fiziológiai és orvosi Nobel-díjat kapott a dendrites sejtek felfedezéséért [55] . Az 1980-as évek végére olyan adatok gyűltek össze, amelyek arra utalnak, hogy a dendritikus sejtek a „professzionális” antigénprezentáló sejtek [10] .

Jegyzetek

1. ↑ Reis e Sousa C. Dendritikus sejtek érett korban.  (angol)  // Nature Reviews. Immunológia. - 2006. - június ( 6. köt. , 6. sz. ). - P. 476-483 . doi : 10.1038 / nri1845 . — PMID 16691244 .
2. ↑ 1 2 Talaev Vlagyimir Jurjevics. A mieloid dendritikus sejtek és a Langerhans sejtek migrációjának szabályozási mechanizmusai  // Immunológia. - 2012. - T. 33 , sz. 2 . – S. 104–112 . — ISSN 0206-4952 . Archiválva az eredetiből 2021. augusztus 8-án.
3. ↑ 1 2 3 4 Burmester, Petzutto, 2014 , p. 54.
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Grishchenko E. A. Dendritikus sejtek: alapötletek  // Allergology and Immunology in Pediatrics. - 2015. - Kiadás. 2 (41) . — P. 9–17 . — ISSN 2500-1175 . Az eredetiből archiválva : 2021. július 30.
5. ↑ Dendritikus sejtek | Brit  Immunológiai Társaság . www.immunology.org . Letöltve: 2021. augusztus 13. Az eredetiből archiválva : 2021. augusztus 13.
6. ↑ 1 2 3 Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 76.
7. ↑ 1 2 Falaleeva S.a., Kurilin V.v., Shkaruba N.s., Chumasova O.a., Sizikov A.e. A perifériás vér dendritesejt-altípusainak jellemzése rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél  // Orvosi Immunológia. - 2013. - T. 15 , sz. 4 . – S. 343–350 . — ISSN 1563-0625 . Az eredetiből archiválva : 2021. augusztus 1.
8. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 76-77.
9. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 77-78.
10. ↑ 1 2 Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 75.
11. ↑ 1 2 3 Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 79.
12. ↑ Haitov, 2019 , p. 194-195.
13. ↑ 1 2 3 Talaev Vladimir Jurjevics, Plehanova Maria Vladimirovna. Dendrites sejtek migrációjának és antigénforgalmának vizsgálata az immunprofilaxis eszközeinek javítása érdekében  // Journal of MediAl. - 2014. - Kiadás. 2 (12) . – S. 154–171 . Az eredetiből archiválva : 2021. augusztus 1.
14. ↑ Haitov, 2019 , p. 193-194.
15. ↑ British Society for Immunology: Dendritic Cells . Letöltve: 2021. augusztus 13. Az eredetiből archiválva : 2021. augusztus 13. (határozatlan)
16. ↑ Haitov, 2019 , p. 195-196.
17. ↑ 1 2 Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 80.
18. ↑ 1 2 Bobryshev Yu. V., Orekhov A. N. Dendritikus sejtek és potenciális jelentőségük az atherosclerosis immunterápiájában  // Ateroszklerózis és diszlipidémia. - 2013. - Kiadás. 4 . — P. 4–15 . — ISSN 2219-8202 . Archiválva az eredetiből 2021. július 31-én.
19. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 81.
20. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 112.
21. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 110-111.
22. ↑ 1 2 Tsvetkov V. V., Sologub T. V., Tokin I. I. Az emberi dendrites sejtek biológiája és szerepük a fertőző patológiában  // Orosz Orvosi és Biológiai Értesítő, I. P. Pavlov akadémikus. - 2014. - Kiadás. 3 . – S. 68–74 . — ISSN 0204-3475 . Archiválva az eredetiből 2021. augusztus 6-án.
23. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 78.
24. ↑ Haitov, 2019 , p. 194.
25. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 79-80.
26. ↑ Follikuláris dendritikus sejtek és csíraközpontok  //  International Review of Cytology. - 1996-01-01. — Vol. 166 . — P. 139–179 . — ISSN 0074-7696 . - doi : 10.1016/S0074-7696(08)62508-5 . Az eredetiből archiválva : 2021. július 30.
27. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 78-79.
28. ↑ Myadelets O. D., Kichigina T. N., Myadelets V. O., Stefanenko E. V., Abletsova Yu  . - 2008. - 7. évf. , szám. 1 . – S. 12–23 . — ISSN 1607-9906 . Archiválva az eredetiből 2021. augusztus 8-án.
29. ↑ Flohé S , Lang T , Moll H. A fő hisztokompatibilitási komplex II. osztályú molekulák szintézise, ​​stabilitása és szubcelluláris eloszlása ​​Leishmania majorral fertőzött Langerhans-sejtekben  //  Fertőzés és immunitás. - 1997. - augusztus ( 65. évf. , 8. sz.). - P. 3444-3450 . — ISSN 0019-9567 . - doi : 10.1128/iai.65.8.3444-3450.1997 .
30. ↑ Yun Tae Jin , Igarashi Suzu , Zhao Haoquan , Perez Oriana A. , Pereira Marcus R. , Zorn Emmanuel , Shen Yufeng , Goodrum Felicia , Rahman Adeeb , Sims Peter A. , ​​Farber Donna L. , Reizis Boris. A humán plazmacitoid dendritikus sejtek határozott vírusellenes választ adnak a vírussal fertőzött sejtekre  //  Science Immunology. - 2021. - április 2. ( 6. évf. , 58. sz.). — ISSN 2470-9468 . doi : 10.1126 / sciimmunol.abc7302 .
31. ↑ Raftery Martin J. , Kraus Annette A. , Ulrich Rainer , Krüger Detlev H. , Schönrich Günther. Dendritikus sejtek Hantavírus fertőzése  (angol)  // Journal of Virology. - 2002. - november ( 76. évf. , 21. sz.). - P. 10724-10733 . — ISSN 0022-538X . doi : 10.1128/ JVI.76.21.10724-10733.2002 .
32. ↑ Montrasio F. , Frigg R. , Glatzel M. , Klein MA , Mackay F. , Aguzzi A. , Weissmann C. Károsodott prionreplikáció funkcionális follikuláris dendritikus sejteket nem tartalmazó egerek lépében.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2000. - május 19. ( 288. évf. , 5469. sz.). - P. 1257-1259 . - doi : 10.1126/tudomány.288.5469.1257 . — PMID 10818004 .
33. ↑ 1 2 Baumgart DC , Metzke D. , Schmitz J. , Scheffold A. , Sturm A. , Wiedenmann B. , Dignass AU Az aktív gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél hiányoznak éretlen perifériás vérplazmacitoid és mieloid dendritikus sejtek.  (angol)  // Gut. - 2005. - február ( 54. évf . 2. sz .). - P. 228-236 . - doi : 10.1136/gut.2004.040360 . — PMID 15647187 .
34. ↑ 1 2 Baumgart DC , Thomas S. , Przesdzing I. , Metzke D. , Bielecki C. , Lehmann SM , Lehnardt S. , Dörffel Y. , Sturm A. , Scheffold A. , Schmitz J. , Radbruch A. Túlzott gyulladás Az elsődleges humán mieloid dendrites sejtek lipopoliszacharidra adott válasza gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél.  (angol)  // Klinikai és kísérleti immunológia. - 2009. - szeptember ( 157. évf. , 3. sz.). - P. 423-436 . - doi : 10.1111/j.1365-2249.2009.03981.x . — PMID 19664152 .
35. ↑ 1 2 Baumgart DC , Carding SR Gyulladásos bélbetegség: okok és immunbiológia.  (angol)  // Lancet (London, Anglia). - 2007. - május 12. ( 369. évf. , 9573. sz.). - P. 1627-1640 . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60750-8 . — PMID 17499605 .
36. ↑ van Nierop K. , de Groot C. Humán follikuláris dendritikus sejtek: működés, eredet és fejlődés.  (angol)  // Seminars In Immunology. - 2002. - augusztus ( 14. évf. , 4. sz.). - P. 251-257 . - doi : 10.1016/s1044-5323(02)00057-x . — PMID 12163300 .
37. ↑ 1 2 Broz ML , Binnewies M. , Boldajipour B. , Nelson AE , Pollack JL , Erle DJ , Barczak A. , Rosenblum MD , Daud A. , Barber DL , Amigorena S. , Van't Veer LJ , Sperling Wolf DM , Krummel MF A tumor mieloid kompartmentjének feldarabolása ritka aktiváló antigénprezentáló sejteket tár fel, amelyek kritikusak a T-sejtes immunitás szempontjából.  (angol)  // Cancer Cell. - 2014. - november 10. ( 26. évf. , 5. sz.). - P. 638-652 . - doi : 10.1016/j.ccell.2014.09.007 . — PMID 25446897 .
38. ↑ 1 2 Binnewies M. , Mujal AM , Pollack JL , Combes AJ , Hardison EA , Barry KC , Tsui J. , Ruhland MK , Kersten K. , Abushawish MA , Spasic M. , Giurintano JP , ChanAI V. , Daud Ha P. , Ye CJ , Roberts EW , Krummel MF Unleashing Type-2 Dendritic Cells to Drive Protective Antitumor CD4 + T Cell Immunity.  (angol)  // Cell. - 2019. - április 18. ( 177. évf. , 3. sz.). - P. 556-571 . - doi : 10.1016/j.cell.2019.02.005 . — PMID 30955881 .
39. ↑ Moynihan KD , Opel CF , Szeto GL , Tzeng A. , Zhu EF , Engreitz JM , Williams RT , Rakhra K. , Zhang MH , Rothschilds AM , Kumari S. , Kelly RL , Kwan BH , Hubraham K. , Mehta NK , Kauke MJ , Suh H. , Cochran JR , Lauffenburger DA , Wittrup KD , Irvine DJ Nagy, kialakult daganatok felszámolása egerekben kombinált immunterápiával, amely veleszületett és adaptív immunválaszokat vált ki.  (angol)  // Természetgyógyászat. - 2016. - december ( 22. évf. , 12. sz.). - P. 1402-1410 . - doi : 10.1038/nm.4200 . — PMID 27775706 .
40. ↑ 1 2 Garris CS , Arlauckas SP , Kohler RH , Trefny MP , Garren S. , Piot C. , Engblom C. , Pfirschke C. , Siwicki M. , Gungabeesoon J. , Freeman GJ , Warren SE , Browning S. E. , Twitty CG , Pierce RH , Le MH , Algazi AP , Daud AI , Pai SI , Zippelius A. , Weissleder R. , Pittet MJ Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytok -y és IL-12.  (angol)  // Immunity. - 2018. - december 18. ( 49. évf. , 6. sz.). - P. 1148-1161 . - doi : 10.1016/j.immuni.2018.09.024 . — PMID 30552023 .
41. ↑ La Universidad de Navarra ensayará vacunas con células dendríticas en pacientes con cancer (hozzáférhetetlen link – történelem ) . (határozatlan) 
42. ↑ Células Dendriticas que Atacan al Cancer . (határozatlan)
43. ↑ Moynihan KD , Opel CF , Szeto GL , Tzeng A. , Zhu EF , Engreitz JM , Williams RT , Rakhra K. , Zhang MH , Rothschilds AM , Kumari S. , Kelly RL , Kwan BH , Hubraham K. , Mehta NK , Kauke MJ , Suh H. , Cochran JR , Lauffenburger DA , Wittrup KD , Irvine DJ Nagy, kialakult daganatok felszámolása egerekben kombinált immunterápiával, amely veleszületett és adaptív immunválaszokat vált ki.  (angol)  // Természetgyógyászat. - 2016. - december ( 22. évf. , 12. sz.). - P. 1402-1410 . - doi : 10.1038/nm.4200 . — PMID 27775706 .
44. ↑ Martin E. , O'Sullivan B. , Low P. , Thomas R. Az interleukin-10-et szekretáló szabályozó T-sejtek által közvetített dendritikus sejtek által előidézett immunválasz antigén-specifikus szuppressziója.  (angol)  // Immunity. - 2003. - január ( 18. évf. , 1. sz.). - 155-167 . o . - doi : 10.1016/s1074-7613(02)00503-4 . — PMID 12530984 .
45. ↑ McDowell, N. A sejt-átképzés visszafordítja az autoimmun támadást . Letöltve: 2021. december 28. Az eredetiből archiválva : 2015. május 14. (határozatlan)
46. ↑ Kim MJ , Nasr A. , ​​Kabir B. , de Nanassy J. , Tang K. , Menzies-Toman D. , Johnston D. , El Demellawy D. Pediatric Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm: A Systematic Literature Review.  (angol)  // Journal Of Pediatric Hematology/oncology. - 2017. - október ( 39. évf. , 7. sz.). - P. 528-537 . - doi : 10.1097/MPH.0000000000000964 . — PMID 28906324 .
47. ↑ Drakes Maureen , Blanchard Thomas , Czinn Steven. Dendritikus sejtek bakteriális probiotikus modulációja  (angol)  // Fertőzés és immunitás. - 2004. - június ( 72. évf. , 6. sz.). - P. 3299-3309 . — ISSN 0019-9567 . - doi : 10.1128/IAI.72.6.3299-3309.2004 .
48. ↑ Rosa Fábio F. , Pires Cristiana F. , Kurochkin Ilia , Ferreira Alexandra G. , Gomes Andreia M. , Palma Luís G. , Shaiv ​​​​Kritika , Solanas Laura , Azenha Cláudia , Papatsenko Dmitri , Schulz Caet Oliver , Reisa Sous , Pereira Carlos Filipe. Fibroblasztok közvetlen átprogramozása antigénprezentáló dendritikus sejtekké  (angol)  // Science Immunology. - 2018. - december 14. ( 3. évf . 30. sz .). — ISSN 2470-9468 . doi : 10.1126 / sciimmunol.aau4292 .
49. ↑ Cavrois M. , Neidleman J. , Kreisberg JF , Greene WC Az in vitro eredetű dendritikus sejtek elsősorban felülethez kötött HIV-1 virionokkal fertőzik meg a CD4 T sejteket.  (angol)  // PLoS Pathogens. - 2007. - január ( 3. köt . 1. sz .). -P.e4-4 . _ - doi : 10.1371/journal.ppat.0030004 . — PMID 17238285 .
50. ↑ Yang ZY , Huang Y , Ganesh L , Leung K , Kong WP , Schwartz O , Subbarao K , Nabel GJ A súlyos akut légúti szindróma koronavírus pH-függő bejutását a tüske glikoprotein közvetíti, és fokozza a dendrites sejt transzfer a DC-SIGN-en keresztül .  (angol)  // Journal Of Virology. - 2004. - június ( 78. évf. , 11. sz.). - P. 5642-5650 . - doi : 10.1128/JVI.78.11.5642-5650.2004 . — PMID 15140961 .
51. ↑ Langerhans, P. Uber die nerven der menschlichen haut. - 1868. - T. 1868 , 44. sz . - S. 325-337 .
52. ↑ Burnet FM Jerne antitest-termelési elméletének módosítása a klonális szelekció fogalmával.  (angol)  // CA: A Cancer Journal For Clinicians. - 1976. - március ( 26. évf. , 2. sz.). - 119-121 . o . - doi : 10.3322/canjclin.26.2.119 . — PMID 816431 .
53. ↑ Katsnelson A. Az adaptív immunitás elindítása: a dendrites sejtek felfedezése.  (angol)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 2006. - július 10. ( 203. évf. , 7. sz.). - P. 1622-1622 . - doi : 10.1084/jem.2037fta . — PMID 16886239 .
54. ↑ Mishell RI , Dutton RW Normál egér lépsejt-szuszpenziók immunizálása in vitro.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 1966. - augusztus 26. ( 153. évf. , 3739. sz.). - P. 1004-1006 . - doi : 10.1126/tudomány.153.3739.1004 . — PMID 5917547 .
55. ↑ Ralph M. Steinman - Életrajzi  . nobel média. Letöltve: 2011. október 3. Az eredetiből archiválva : 2012. augusztus 30..

Irodalom

• Burmester G.-R., Petsutto A. Visual Immunology. — M. : BINOM. Tudáslaboratórium, 2014. - 320 p. — ISBN 978-5-9963-1731-8 .
• Immunológia Yarilin szerint / Nedospasov S. A., Kuprash D. V .. - M . : GEOTAR-Media, 2021. - 808 p. - ISBN 978-5-9704-4552-2 . - doi : 10.33029/9704-4552-5-IA-2021-1-808 .
• Khaitov R. M. Immunológia: az immunrendszer szerkezete és funkciói. - M. : GEOTAR-Média, 2019. - 328 p. - ISBN 978-5-9704-4962-2 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Sejt- és molekuláris immunológia . - Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .