Az endogén gáz, a nitrogén-monoxid (II) számos különböző szerepet játszik a biológiai szervezetekben .
A nitrogén-monoxid-szintáz ( NOS ) enzim a metastabil szabadgyök nitrogén-oxidot (II) ( NO ) szintetizálja . Ennek az enzimfehérjének három izoformája van: az endoteliális forma (eNOS vagy NOS-3), a neuronális forma (nNOS vagy NOS-1) és az indukálható forma (iNOS vagy NOS-2). Mindegyikük ellátja élettani funkcióit. A neuronális izoforma (NOS-1, nNOS) és az endoteliális izoforma (NOS-3, eNOS) kalciumfüggőek, és viszonylag kis mennyiségű nitrogén-monoxidot képesek jelzőmolekulaként (gáztranszmitterként) képezni .
A nitrogén-monoxid-szintáz indukálható izoformája (iNOS vagy NOS-2) kalciumfüggetlen, és nagy mennyiségű nitrogén-oxidot képes termelni, amely citotoxikus, baktericid, gombaellenes és protozoaellenes aktivitást mutathat.
A nitrogén-monoxid-szintáz oxidálja az L-arginin guanidincsoportját egy olyan folyamat során, amely öt elektront veszít el, és nitrogén-oxidot (II) és ekvimoláris mennyiségű L-citrullint termel. Ez a folyamat magában foglalja a NADP-H + oxidációját és a molekuláris oxigén redukcióját. Ez az átalakulás az enzim katalitikus helyén megy végbe, amely a specifikus L-arginin kötőhely közelében található. [egy]
A nitrogén-monoxid (II) a legfontosabb szabályozó és közvetítő számos folyamatban az idegrendszerben , az immunrendszerben és a szív- és érrendszerben . Az általa szabályozott folyamatok közé tartozik különösen az érfalak simaizomzatának ellazulása, ami értágulathoz és véráramlás fokozódáshoz vezet. [2]
A nitrogén-monoxid (II) szintén fontos neurotranszmitter , és hatását a neuronok aktiválásával és különféle fiziológiai funkciókkal, például az elkerülő tanulással hozták összefüggésbe. A nitrogén-monoxid (II) részben közvetíti a makrofágok citotoxicitását mikroorganizmusokkal és rosszindulatú sejtekkel szemben . Amellett, hogy a nitrogén-monoxid közvetíti a normál élettani funkciókat, a nitrogén-monoxid (II) anyagcsere zavarai szerepet játszanak a különböző kóros állapotok, például szepszis és szeptikus sokk, artériás magas vérnyomás , koszorúér-betegség , stroke , szívelégtelenség , diabetes mellitus patogenezisében. , neurodegeneratív betegségek. [3]
A nitrogén-monoxid (II) külső forrásai, mind a légkörben általában kis mennyiségben található nitrogén-monoxid (II), mind az élelmiszerekből származó nitrogén-monoxid-donorok, valamint prekurzorai (nitrátok és nitritek) szintén szerepet játszanak. fontos szerepet játszik normál anyagcseréjében. A klinikai gyakorlatban is fontosak, különösen olyan betegségekben, amelyekben a szervezet nem képes elegendő mennyiségű endogén nitrogén-monoxidot szintetizálni ahhoz, hogy kielégítse a megfelelő értágulat fiziológiai szükségleteit (például szívkoszorúér-betegség, szívelégtelenség, pulmonális hipertónia, magas vérnyomás, cukorbetegség, cukorbetegség, érelmeszesedés, merevedési zavar). Ezért a tudósok folyamatosan kutatnak különféle módszereket annak érdekében, hogy a nitrogén-oxidot (II) hatékonyabban juttathassák el a hiányában és az elégtelen értágulatban szenvedő szervekbe, mint például az NO új donorai és prekurzorai (különösen a nitrátok és nitritek új változatai), az NO. A már meglévő NO-donorok és prekurzorok dózisformáinak javított biológiai hozzáférhetősége, felszívódása és egyéb farmakológiai tulajdonságai. [4] Fontos megjegyezni, hogy egyes endogén és exogén vegyületek az L-arginin mellett, amely a NO prekurzora a „normális” bioszintetikus folyamatban, az NO donoraként vagy prekurzoraként szolgálhat, vagy akár közvetlenül NO-t is okozhat. -szerű fiziológiai reakciók a szervezetben. Ilyen vegyületek fontos példái az S-nitrozotiolok, bizonyos szerves és szervetlen nitrátok és nitritek, nitrozilált átmenetifém-komplexek, különösen a dinitrozil-vaskomplexek, hipoxiás körülmények között pedig a nitrit-ionok (NO 2 − ). [5] [6] Ezen túlmenően néhány egyéb endogén gáznemű vegyület, mint például az endogén szén-monoxid , az endogén hidrogén-szulfid és az endogén kén(IV)-oxid , sajátos NO-utánzóként, gyenge NO-agonistaként működhetnek, különösen alacsony koncentrációban NO-t okozva. az NO-hoz hasonló fiziológiai változások, különösen az értágulat. Ugyanakkor ezek egy része (például a szén-monoxid) magasabb NO koncentrációban ellentétes, antagonista hatást fejthet ki az értónusra, versenyezve az NO-val a guanilát-ciklázhoz való kötődésért, és ezáltal korlátozza az NO-válasz erősségét.
A nitrogén-monoxid (II) kritikus fontosságú a normál értónus szabályozásában, mint az értágulat (vazodilatáció) közvetítője. A nitrogén-monoxid (II) termelése megnövekszik különféle tényezők hatására, mint például a hipoxia , a szövetkárosodás (különösen a vaszkuláris endotélium károsodása), stb. Ez számos köztes szakaszon keresztül az aktivitás megváltozásához vezet. a simaizomsejtek összehúzódó fehérjéi. Ennek végeredménye a simaizomsejtek ellazulása, értágulása és fokozott véráramlás. [2] A nitrogén-monoxid értágító hatása a vese glomerulusaiban kulcsszerepet játszik a szervezet extracelluláris folyadéktartalmának renális szabályozásában és a megfelelő glomeruláris filtrációs ráta fenntartásában, ami viszont fontos a teljes keringés szabályozásában. vértérfogat (CBV), szisztémás véráramlási sebesség és vérnyomásszint. [7] A nitrogén-monoxid értágító hatása szintén fontos a pénisz erekciójához .
A vérlemezkék által kiválasztott különféle faktorok , különösen egyes prosztaglandinok , az ér endotéliumának mechanikai károsodása, hipoxia, endogén értágító szerek, például acetilkolin , adenozin , hisztamin , számos citokin expozíciója , β-adrenerg receptorok vagy 5-HT 1A receptorok stimulálása az erek fala az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) aktivitásának növekedéséhez és a nitrogén-monoxid (II) bioszintézisének fokozásához vezet. Így az acetilkolin, a hisztamin, az adenozin és a prosztaglandinok értágító hatása részben a NO bioszintézis fokozásán keresztül valósul meg (bár értágító hatásuknak nem ez az egyetlen mechanizmusa). Ezzel szemben az α-adrenerg receptorok vagy 5-HT 2 receptorok stimulálása az erek falában az NO bioszintézisének csökkenéséhez vezet, ami a katekolaminok és a szerotonin által okozott érszűkület egyik mechanizmusa , bár ismét nem az egyetlen. .
Az endoteliális nitrogén-monoxid szintáz nitrogén-oxidot (II) szintetizál az L-arginin terminális guanidin nitrogénjéből, és a reakció melléktermékeként L-citrullin képződik. A nitrogén-monoxid (II) endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz általi képzéséhez tetrahidrobiopterin, NADP, kalcium és kalmodulin , valamint számos más kofaktor részvétele szükséges.
A nitrogén-monoxid (II) egy nagyon reaktív szabad gyök, amely átdiffundál az erek simaizomsejtjeinek sejtmembránjain, és kölcsönhatásba lép az oldható guanilát-cikláz hem protézis csoportjával , nitrozilálva azt, és a hem vas-kötés felszakadásához vezet a proximálissal. valint, és megváltoztatja az enzim konfigurációját, ami aktiválódásához vezet. A guanilát-cikláz aktiválása egy másodlagos hírvivő - ciklikus GMP ( cGMP ) - (3',5'-guanozin-monofoszfát) képződéséhez vezet a sejtben a GTP -ből (guanozin-trifoszfát). Ezenkívül a nitrogén-monoxid (II) más fontos vastartalmú enzimek hemcsoportjait is nitrozilálja, különösen a citokrómokat és a citokróm-oxidázokat, ami gátolja ezek aktivitását, lassítja az oxidatív anyagcsere sebességét a mitokondriumokban és csökkenti az oxigénfogyasztást a zökkenőmentesen . izomsejtek (ami hipoxiás körülmények között fontos). A sejtben felhalmozódó cGMP aktiválja a cGMP-függő proteinkináz G-t és számos más cGMP-függő fehérjét és enzimet. A protein-kináz G pedig számos fontos intracelluláris fehérjét foszforilál, amelyek szabályozzák az intracelluláris kalciumkoncentrációt és a káliumcsatorna aktivitását. Ez a citoplazmából a kalcium újrafelvételének növekedéséhez vezet a mitokondriumokban és az endoplazmatikus retikulumban lévő intracelluláris raktározásig, a citoplazmatikus kalcium szintjének csökkenéséhez és a sejtek kalciumjelekre való érzékenységének csökkenéséhez (a sejtek kalcium iránti érzéketlensége), valamint a kalciumfüggő sejtek megnyitásához. káliumion csatornák és a káliumionok bejutása a sejtbe. A káliumionok bejövő árama pedig a sejt hiperpolarizációjához és bioelektromos aktivitásának csökkenéséhez vezet. Az intracelluláris kalcium koncentrációjának csökkenése pedig a kalciumfüggő aktin és miozin kinázok dezaktiválásához vezet, aminek következtében a miozin nem redukálható, az aktin mikrofilamentumok pedig nem szerveződnek újra. Az akció végeredménye a simaizomsejtek ellazulása, értágulat és fokozott véráramlás, a szöveti hipoxia megszűnése, a magas vérnyomás csökkentése. [nyolc]
A nitrogén-monoxid (II) értágító hatása szerepet játszik a pénisz erekció kialakulásában és további fenntartásában maszturbáció vagy közösülés során . A pénisz barlangos testeit ellátó erek kitágulása a vénás kiáramlás egyidejű gátlásával a barlangi testek vérrel való megtelését, bőségét és ennek következtében erekciót okoz. A szildenafil (Viagra) és analógjai fokozzák az erekciót a foszfodiészteráz-5 (PDE-5) izoenzim blokkolásával, amely főleg a pénisz ereinek simaizomsejtjeiben van jelen, és a cGMP-t GTP-vé alakítja vissza (ez az átalakulás csökkenéshez vezet a protein kináz G aktivitásában az NO által közvetített szignál megszűnése, az intracelluláris kalciumkoncentráció növekedése és a káliumkoncentráció csökkenése, az aktin és a miozin foszforilációja, a simaizomsejtek összehúzódása és ennek következtében érszűkület, csökkent véráramlás és az erekció leállása ). Így a szildenafil növeli a cGMP koncentrációját a pénisz ereinek simaizomsejtjeiben azáltal, hogy gátolja a cGMP pusztulását, és fokozza az NO által közvetített jelet, ezáltal fokozza az értágulást, a pénisz véráramlását és végső soron az erőt és időtartamot. az erekció.
Jelentős mennyiségű PDE-5 található a pulmonalis vaszkuláris simaizomsejtekben is , így a szildenafil és más foszfodiészteráz-5 gátlók egy másik felhasználási területe a pulmonalis hypertonia és a magassági betegség kezelése.
A makrofágok és az immunrendszer más sejtjei nagy mennyiségű nitrogén-monoxidot (II) termelnek, hogy elpusztítsák a behatoló kórokozókat, például baktériumokat, gombákat, protozoonokat, valamint elpusztítsák a szervezetben képződött rosszindulatú sejteket. Ezért a nitrogén-monoxid-szintáz másik izoformája, az úgynevezett indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) a felelős.
A baktériumok, gombák, protozoonok és rosszindulatú daganatok sejtjeit a nitrogén-monoxid (II) okozó károsodásának mechanizmusai közé tartozik a szuperoxiddal vagy hidrogén-peroxiddal való reakció, amely nagyon mérgező, erős oxidálószert, peroxinitrit képződik , szabad gyökök keletkezése, fémtartalmú fehérjék oxidatív nitrozilációja ( különösen enzimek), különösen vastartalmú vagy hem tartalmú , kéntartalmú aminosavmaradékok S-nitrozilációja különböző fehérjékben, nitrozotiolok és nitrozaminok képződése, és ennek eredményeként a fehérjék és a DNS károsodása. Válaszul sok mikroorganizmusban kialakult a nitrogén-monoxiddal (II) szembeni rezisztencia mechanizmusa.
A metronidazol és más nitroimidazol-származékok anaerob és mikroaerofil mikroorganizmusokra (például Helicobacter pylori ) és protozoonokra (például amőba , lamblia ) kifejtett baktericid és protozoaellenes hatásának mechanizmusa az , hogy a vegyület metabolizmusa során egy baktérium vagy protozoon sejtben történik. , szabad oxid képződik nitrogén (II). Az aerob mikroorganizmusok természetesen ellenállóak a nitroimidazolokkal szemben, mivel a nitroimidazolok metabolizmusa során nem képződik bennük NO, valamint azért is, mert a baktériumsejtben képződő, vagy az immunsejtek aktivitása következtében kívülről kapott NO gyorsan viszonylag ártalmatlan nitrátokká oxidálódik. . Ugyanez a mechanizmus, amely a sejtekben a szabad NO képződését fokozza, a nagy dózisú metronidazol (az anaerob fertőzések kezelésénél általában használtnál kb. 10-szerese) jól ismert tulajdonságának hátterében, hogy sugárérzékenyítőként hat és növeli a rosszindulatú daganatok érzékenységét. daganatos sejteket a sugárterápiára . Részben ez a mechanizmus (szabad NO képződése) szerepet játszik a nitrofurán-származékok, így a furatsilin , furazolidon baktericid hatásának mechanizmusában is, bár ezeknél nem ez a mechanizmus a fő.
Bizonyos körülmények között az immunválasz, gyulladás vagy fertőzés következtében megnövekedett szabad NO termelés káros következményekkel járhat. Súlyos fulmináns szepszis, súlyos tüdőgyulladás vagy más hasonló súlyos fertőzés a nitrogén-monoxid (II) képződésének nagyon erős növekedéséhez vezet, ami túlzott értágulathoz és éles vérnyomáseséshez, azaz hipotenzió , összeomlás kialakulásához vezet. , bakteriális toxikus sokk és a létfontosságú szervek ( agy , máj , vese , szív ) vérellátásának romlása többszörös szervi elégtelenség kialakulásával . A túlzott NO-termelés ráadásul nemcsak a kórokozó mikroorganizmusokat, hanem a gazdasejteket is károsítja, ami a gennyes folyamatok során túlzott gyulladáshoz vagy a nekróziszóna túlzott kiterjedéséhez vezethet.
A nitrogén-monoxid (II) szintén neurotranszmitter , azaz részt vesz a neuronok közötti jelátvitelben . Ez része gázátadó funkciójának és a redox jelzőrendszer résztvevőjének. Ellentétben a legtöbb más neurotranszmitterrel, amelyek csak egy irányba képesek információt továbbítani a kémiai szinapszisokban - a preszinaptikus neurontól a posztszinaptikus neuronig speciális transzmembrán sejtreceptorokon keresztül , a nitrogén-monoxid (II), nagyon kicsi, töltés nélküli, vízben egyformán oldódik, és a lipidekben a molekulának nincs szüksége speciális transzmembrán receptorokra, mivel könnyen és szabadon diffundálhat és behatolhat a sejtekbe a biológiai membránokon keresztül, és mindkét irányban képes információt szállítani . Sőt, a nitrogén-monoxid (II) nagy oldhatósága és áthatoló képessége miatt nemcsak két, szinapszissal közvetlenül összekapcsolt sejt között tud információt továbbítani, hanem egyidejűleg több, sőt akár teljes, egymáshoz közel elhelyezkedő idegsejt-csoport között is. Ugyanakkor az NO magas kémiai reaktivitása és nagyon rövid felezési ideje szabad állapotban hozzájárul ahhoz, hogy hatása szorosan elhelyezkedő idegsejtek egy meglehetősen szűk csoportjára korlátozódik egy bizonyos kis sugárban, anélkül, hogy szükség lenne rá. specifikus enzimatikus hasítási mechanizmusok a sejtekben (mint a monoaminok esetében - monoamin-oxidáz vagy acetilkolin esetében kolinészteráz által ), vagy specifikus újrafelvételi mechanizmusok a relevanciáját vesztett jel leállítására. A nitrogén-monoxid (II) könnyen reagál más szabad gyökökkel, lipidekkel és fehérjékkel, ezért hatása magától megszűnik.
A jelátviteli kaszkád nitrogén-monoxid (II) - guanilát cikláz - cGMP - protein kináz G - a kalcium és kálium cseréje a sejtben - részt vesz a tanulás és a memória mechanizmusaiban , mivel elősegíti a hosszú távú potenciálok fenntartását. [9] [10]
Ezenkívül a nitrogén-monoxid (II) szintén fontos nem adrenerg és nem kolinerg mediátor a gyomor-bélrendszerben , a légzőrendszerben és más simaizom szervekben. Különösen hörgőtágítást okoz, enyhíti a hörgőgörcsöt és javítja a gázcserét edzés közben, hipoxiát és más olyan helyzetekben, ahol fokozott oxigénfogyasztásra van szükség. A gyomor-bél traktus simaizomzatára is görcsoldó hatást fejt ki (elősegíti azok ellazulását). Különösen a gyomorban segít ellazítani a szemfenékét, és növeli a kapacitását és képességét, hogy több ételt és folyadékot tartson.
A nitrogén-monoxid (II) erős görcsoldó hatása a belső szervek (és nem csak az erek) simaizomzatára az oka a nitrátok, például a nitroglicerin és a nitroszorbid gyakori hatékonyságának, nemcsak angina pectoris, hanem vese esetén is. máj- , bélkólika, asztmás rohamok , megnövekedett méhtónus és vetélés vagy koraszülés veszélye , valamint az ezekben az akut állapotokban való off-label használatának okai.
A nitrogén-monoxid (II) görcsoldó hatása a végbélnyílás belső záróizmának simaizomzatára szolgál a nitroglicerin kenőcs helyi alkalmazásának alapjául anális repedések esetén .
Az étrendi nitrátok és nitritek szintén fontos forrásai a nitrogén-monoxid (II) bioszintézisének emlősökben. A zöld leveles zöldségek és a kulináris zöldségek (fűszer), mint például a saláta , spenót , sóska , zöldhagyma hajtások , fokhagyma , petrezselyem , kapor , koriander , zeller , valamint egyes gyökérzöldségek, például a cékla , különösen gazdagok nitrátokban és nitritekben [11 ] . Lenyelés és a szisztémás keringésbe való felszívódás után a nitrátok és nitritek felhalmozódnak a nyálban , ahol koncentrációjuk körülbelül 10-szerese a vérben lévőnek. Ott a nitrátok anaerob redukción mennek keresztül nitritté, majd nitrogén-monoxiddá (II) a szájüregben élő szaprofita fakultatív anaerob baktériumok által, különösen a nyelv hátsó garatfelszínén, ahol vékony biofilmet képeznek [12] . A nyálban lévő nitrogén-monoxid (II) tartalma az IgA osztályú antitestek , a lizozim és más biológiailag aktív anyagok jelenléte mellett a nyál magas baktericid aktivitásának oka. Így a szájüregben élő szaprofita mikroorganizmusok és az általuk az élelmiszer-nitrátokból előállított nitrit és nitrogén-monoxid (II) hozzájárulnak az állat bakteriális kórokozók elleni védelméhez, amikor az állat nyalogatja a sebet. A nitrátok, és különösen a nitritek, amelyeket a száj mikrobái nem alakítottak át nitrogén-monoxiddá (II), a nyállal lenyelik, és a gyomorba kerülve reakcióba lépnek a gyomor sósavával és redukálószerekkel, például aszkorbinsavval , ami nagy mennyiségű nitrogén-monoxid képződése (II). Ennek a mechanizmusnak az a biológiai jelentősége, hogy a gyomorban képződő NO baktériumölő hatása kémiailag sterilizálja az élelmiszereket, és megakadályozza az ételmérgezést és a toxikus fertőzéseket, míg az NO értágító hatása fokozza a véráramlást a gyomor- és bélnyálkahártyában (ami fontos a gyorsított felszívódáshoz). táplálék hidrolízise során képződő tápanyagok) és fokozza mind a védő nyálka, mind az emésztőenzimek, valamint a sav (a gyomorban) vagy a lúg (a belekben) szekrécióját - mert elégtelen vérellátás mellett az emésztőanyagok szekréciója rosszul megy. Ezenkívül a nitrogén-monoxid (II) görcsoldó hatása ellazítja a gyomorfenék falát, és elősegíti a felszívódást és a visszatartást anélkül, hogy a gyomorban teltségérzet, túlzott jóllakottság és hányás, több táplálék keletkezne [13] .
Úgy gondolják, hogy egy hasonló mechanizmus segít megvédeni a bőrt a gombás és bakteriális fertőzésektől: a verejtékben és a faggyúban (a vérben lévőnél tízszer nagyobb koncentrációban) kiválasztódó nitrátokat a bőrön élő szaprofita mikrobák nitritté és nitrogén-monoxiddá (II) redukálják. , majd a nitritek nitrogén-monoxiddá (II) alakulnak az izzadságban lévő redukálószerek, például az aceton , valamint a bőrfelület általában enyhén savas reakciója miatt (pH körülbelül 5,5). Ezenkívül a napfénynek kitett bőrfelületen lévő nitritek UV-sugárzás hatására fotolízisen mennek keresztül, és szabad nitrogén-monoxid (II) képződik [14] . A nitrogén-monoxid (II) könnyen felszívódik a bőr felszínéről, és szisztémás hatást fejthet ki, értágulatot és görcsoldó hatást okozva a bőrtől távol eső szervekben. Ezt terápiásan alkalmazzák mind napozás, mind UV-besugárzás formájában, ami bizonyítottan jótékony hatású szívbetegek, cukorbetegek és más, szervezetben NO-hiányban szenvedő betegek számára, valamint transzdermális alkalmazások, tapaszok és kenőcsök formájában. oxid-leadó anyagok, nitrogén (II), különösen szerves nitrátok, például nitroglicerin, nitroszorbid [15] .
A nitrogén-monoxid (II) a szívizomra is hatással van . Alacsony koncentrációjú nitrogén-monoxid növeli a szívizom összehúzódási funkcióját, a perctérfogatot (mind a szívfrekvenciát , mind a stroke-ot, mind a szívtérfogatot), ami kompenzálja az általa az értágulat következtében fellépő hipotenziót, valamint az ér- és hörgőtágulattal kombinálva. nitrogén-monoxid, lehetővé teszi a hipoxia megszüntetését, javítja a szövetek oxigénellátását. A nitrogén-monoxid magasabb koncentrációja éppen ellenkezőleg, korlátozza a szív munkáját, csökkenti a szív összehúzódási funkcióját, a szívösszehúzódások gyakoriságát és erősségét, valamint csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását a koszorúér-véráramlás növekedésével egyidejűleg. Ezek a tulajdonságok szolgálják a szerves nitrátok felhasználásának alapját koszorúér-betegségben és szívelégtelenségben. Fiziológiás körülmények között a nitrogén-monoxid (II) a szívizom kontraktilis működésének és a szívizom oxigénfogyasztásának egyik fontos szabályozója. A felgyülemlett bizonyítékok arra utalnak, hogy a koszorúér-betegség és a szívelégtelenség egyaránt összefügg a nitrogén-monoxid metabolizmus (II) rendellenességeivel vagy annak szervezetre gyakorolt hatásával [16] . Az ipari és gépjárművek kipufogógázaiból származó levegőszennyezésben a kilégzett endogén nitrogén-monoxid szintje csökken, ami káros hatással lehet a szervezetre, különösen a szív- és érrendszerre (érszűkület, fokozott szív- és érrendszeri betegségek kockázata) és a légzőrendszerre (hörgőgörcs) [17] .
A Deinococcus radiodurans baktérium extrém mértékű sugárzást képes ellenállni, több tucatszor magasabb, mint a legtöbb más mikroorganizmus elpusztulása (e baktériumok 37%-a képes túlélni a 15 000 Gy dózisú besugárzást , míg a 4000 Gy dózis majdnem elpusztítja 100%-ban E. coli ) és emellett rendkívül ellenálló számos egyéb káros hatásnak, mint például a környezet szélsőséges pH-értéke, vákuum, szárítás, fagyasztás, melegítés. Így ez a baktérium poliextremofil. 2009-ben kimutatták, hogy a nitrogén-monoxid (II) fontos szerepet játszik ezeknek a baktériumoknak a túlélésében ultranagy dózisú ionizáló sugárzás után. Ennek a gáznak a kialakulása szükségesnek bizonyult a baktériumok osztódási és szaporodási képességének fenntartásához, miután az ionizáló sugárzás által okozott DNS-károsodást helyreállították. Ezekben a baktériumokban leírtak egy gént, amely ultraibolya vagy ionizáló sugárzás után növeli a nitrogén-monoxid (II) termelését. Egy e gént nem tartalmazó baktérium rendkívül nagy dózisú sugárzás után képes volt túlélni és helyreállítani a DNS-t, de ezt követően nem volt képes szaporodni [18] .
A cukorbetegeknél általában alacsonyabb az endogén nitrogén-monoxid (II) szintje, mint az egészséges egyénekben vagy a nem cukorbetegeknél. [19] A csökkent nitrogén-monoxid (II) termelés az egyik oka a vaszkuláris endotélium károsodásának és gyulladásának, különösen a vesék , a retina , a koszorúerek és az alsó végtagok ereinek károsodásának és gyulladásának egyik oka diabetes mellitusban. a cukorbetegség olyan jól ismert szövődményeinek kialakulásának okai, mint a diabéteszes nefropátia, diabetikus retinopátia, diabetikus láb, polyneuropathia, diabetikus kardiomiopátia, nem gyógyuló trofikus fekélyek. Ez viszont megnöveli a végtagamputáció kockázatát az ilyen betegeknél .
A nitroglicerin , nátrium-nitroprusszid , nitroszorbid (izoszorbid-dinitrát), amil-nitrite ("poppers") és analógjai, mint az izopropil-nitrit, izobutil-nitrit stb., valamint egyéb nitrátok és nitritek széles körben használatosak a szívkoszorúér kezelésében. betegségek és krónikus szívelégtelenség, valamint hipertóniás krízisek (nitroglicerin vagy nátrium-nitroprusszid oldat intravénás infúziója), tüdőödéma, akut szívelégtelenség, vese-, máj-, bélkólika, súlyos bronchiális asztmás rohamok gyors enyhítésére, az asztma megelőzésére. vetélés fenyegetett. Ezek a vegyületek a szervezetben nitrogén-monoxiddá (II) alakulnak (a pontos anyagcsere-útvonalak még nem teljesen tisztázottak). A keletkező nitrogén-monoxid (II) kitágítja a szív koszorúereit, miközben csökkenti a szívizom kontraktilitását, a szívösszehúzódások gyakoriságát és erősségét, valamint a szívizom oxigénfogyasztását, ami segít megszüntetni a vérellátás és annak szükségessége közötti egyensúlyhiányt, megszünteti az ischaemiát, ill. enyhíti a fájdalmat, javítja az edzéstűrést. Ugyanakkor a perifériás erek, különösen a vénák kitágulnak, ami segít csökkenteni a teljes perifériás vaszkuláris ellenállást, csökkenti a vérnyomást, csökkenti a vénás vér visszaáramlását a szívbe, valamint csökkenti a szívizom elő- és utóterhelését, csökkenti a kamrai vérrel járó puffadást (ami , viszont az oxigénfogyasztás csökkentését is segíti szívizom). Ez a perifériás értágító és a vénás visszatérést csökkentő hatás, elő- és utóterhelés javítja az akut és krónikus szívelégtelenségben szenvedők állapotát, és hozzájárul a tüdőödéma enyhítéséhez. A NO erős görcsoldó hatása segít enyhíteni a bronchiális asztma, a vese-, máj- és bélkólikás rohamokat, ellazítja a méhet és megelőzi a vetélést vagy a koraszülést. [húsz]
A gáznemű nitrogén-oxidot (II) nagyon alacsony koncentrációban, oxigénnel kevert, kész palackokban használják bizonyos helyzetekben, amikor a kezelés hatékonyságának függősége egy „prodrug”, például a nitroglicerin metabolizmusának aktivitásától függ. A farmakológiailag aktív NO elfogadhatatlan, és a hatás gyorsan szükséges - különösen újszülötteknél és csecsemőknél (akiknek a nitrát- és nitritanyagcseréje még mindig tökéletlen), veleszületett "kék" szívhibákkal, veleszületett pulmonális hipertóniával, tüdőödémával. Néha vészhelyzetekben és felnőtteknél – minden olyan esetben, amikor nitroglicerin vagy más nitrátok és nitritek alkalmazhatók – oxigénnel kevert gáznemű nitrogén-oxidot (II) alkalmaznak.
Egyes gyógyszerek terápiás aktivitása részben vagy egészben annak köszönhető, hogy ugyanarra az intracelluláris jelátviteli kaszkádra hatnak, amelyet az endogén nitrogén-monoxid (II) érint. Így különösen a szildenafil és analógjai gátolják a foszfodiészteráz-5-öt, és így növelik a cGMP szintjét (ugyanúgy, mint a NO), és fokozzák a NO-jelre adott értágító választ, ezáltal javítva az erekciót és csökkentve a nyomást a tüdőartériákban, ahol a foszfodiészteráznak ez az izoformája túlnyomórészt előfordul. A koffein , az aminofillin , a pentoxifillin , a teofillin és más metil-xantinok nem szelektív gátlói a különböző típusú foszfodiészterázoknak, és pontosan ez okozza értágító, hörgőtágító, vizelethajtó hatásukat. A Drotaverin egy foszfodiészteráz-4 inhibitor, amely részben meghatározza értágító és görcsoldó tulajdonságait. Egy másik jól ismert értágító, a vinpocetin egy foszfodiészteráz-1 inhibitor. A dipiridamol, a szildenafilhez és analógjaihoz hasonlóan, egyebek mellett foszfodiészteráz-5 inhibitor, amely szintén hozzájárul értágító és vérlemezke-gátló hatásához. Egyes foszfodiészteráz-4 inhibitorokat, például az ibudilasztot, az apremilasztot gyulladáscsökkentőként, vérlemezke-gátlóként, neuroprotektív ágensként és immunmodulátorként alkalmazzák (lásd az NO kapcsolódó tulajdonságait).
A szalbutamol és más β-agonisták hörgőtágító és méhrelaxáló hatása részben (nem ez az egyetlen mechanizmus) összefügg a nitrogén-monoxid-szintáz, a NO-termelés és a guanilát-cikláz aktivitásának növekedésével.
A kalciumcsatorna-blokkolók erős vérnyomáscsökkentő, görcsoldó, hörgőtágító, méhrelaxáló és anginás gátló hatása összefügg azzal a képességgel, hogy csökkentik az intracelluláris kalcium szintjét, ezáltal csökkentik az aktin és a miozin foszforilációját, ami az összehúzódásuk ellehetetlenítéséhez és a simaizomsejtek ellazulása, értágulat, artériás vérnyomás csökkenés, nyomás, hörgőgörcs megszüntetése, méhtónus csökkenés, szívizom vérellátásának javítása és oxigénigényének csökkentése. Így a kalciumcsatorna-blokkolók az NO-közvetített jelátviteli kaszkád egyik terminális linkjére hatnak.
A minoxidil vérnyomáscsökkentő gyógyszer NO-gyököt tartalmaz, és amellett, hogy közvetlenül befolyásolja a káliumcsatornák aktivitását, NO agonistaként is képes hatni.
A sómentes diéta és a diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása többek között a keringő vér térfogatának csökkenése, az érfalak érzékenységének csökkenése és a nátriumtartalom csökkenése a nyomást kiváltó hatásokra vezethető vissza. , mint például az angiotenzin , a noradrenalin ), az is, hogy az erek falának nátriumtartalmának csökkenésével megnövekszik bennük a NO képződése. Részben hasonló mechanizmus (az NO képződésének növekedése az erek endotéliumában az α-adrenerg vagy szimpatikus stimuláció csökkenésével) az α-blokkolók, szimpatolitikumok, ganglioblokkolók stb. hipotenzív és értágító aktivitásának köszönhető, bár ez nem az egyetlen mechanizmusa vérnyomáscsökkentő és értágító hatásuknak.
Mivel a hidrogén-szulfid és a nitrogén-monoxid (II) intracelluláris jelátviteli kaszkádjai nagymértékben átfedik egymást (keresztkommunikáció), és mivel a hidrogén-szulfid értágító, kardioprotektív, angioprotektív, vérlemezke- és gyulladáscsökkentő hatással is rendelkezik, ezért a kardiovaszkuláris "hidrogén-szulfidos terápia" fokhagymával vagy olyan anyagokkal , amelyek fokozzák az endogén hidrogén-szulfid képződését a szervezetben, mint például a diallil-triszulfid, bizonyos fokú konvencionális jelleggel szintén NO-terápia által közvetítettnek tekinthetők.
Amint már említettük, a nitroimidazolok, például a metronidazol baktericid és protozoaellenes aktivitása a szabad nitrogén-monoxid (II) képződésével függ össze anaerob körülmények között egy bakteriális vagy protozoon sejtben. Ez a mechanizmus bizonyos mértékig szerepet játszik a nitrofuránok, például a furazolidon esetében is.
Az 1990-es évek elején számos fontos felfedezés született a nitrogén-monoxid (II) növényekben betöltött szerepével kapcsolatban, amelyek egyértelművé tették, hogy a nitrogén-monoxid (II) a növényekben is fontos jelzőmolekula. [21] A nitrogén-monoxid (II) a növény nagyszámú különböző élettani folyamatának szabályozásában vesz részt, mint például a növény védekező reakcióinak szabályozásában a kórokozó mikroorganizmusok - baktériumok, vírusok, gombák, rovarok, mechanikai támadásokra. károsodás, növényi túlérzékenység indukálása, szimbiotikus kölcsönhatás szabályozása (például hüvelyesek gyökérgumójában nitrogénmegkötő baktériumokkal vagy egyes fafajoknál szimbiotikus gombával), gyökerek és gyökérszőrök, szárak, virágok, levelek fejlődése . A növényekben a nitrogén-oxidot (II) különféle intracelluláris organellumok termelik , beleértve a mitokondriumokat , a peroxiszómákat és a kloroplasztiszokat . Szerepet játszik mind az antioxidáns védelemben (redukáló tulajdonsága miatt, azaz tovább oxidálódik nitráttá), mind pedig fordítva, a szabad gyökök és reaktív oxigénfajták képződésében (tulajdonságaiból adódóan oxidálószerként működnek, különösen a nitrozilát hemcsoportok és más átmeneti fémionok). [22] A nitrogén-monoxid kölcsönhatásba lép számos fontos fitohormon jelátviteli útvonalával , mint például az auxinokkal , [23] citokininekkel . [24] Ezek a felfedezések ösztönözték a nitrogén-monoxid (II) növényélettanban betöltött szerepének további tanulmányozását.
A légköri nitrogén-monoxid (II) behatol a gyökerekbe, a szárakba, a levelekbe és a növények egyéb részeibe, és kis koncentrációban segít növelni a növények vitalitását (például a vágott virágok tovább állnak és nem fakulnak ki). Magas koncentrációban azonban negatív hatást fejthet ki, az adagtól és az expozíció időtartamától függően, a levelek és szirmok egyszerű hervadásától, csavarodásától vagy lehullásától a növényi növekedés gátlásáig vagy savas égési sérülések és nekrózis gócok előfordulásáig. , sőt a növény teljes halála is. [25]
Az eredeti "endotheliális értágító faktor" elnevezést számos kémiai vegyület általános nevére javasolták, amelyek feltételezhetően az ér endotélium által termelt endogén értágító faktorok, mint például a prosztaglandinok (amelyek kémiai természete akkor még nem volt teljesen tisztázva). Később kiderült, hogy a vaszkuláris endotélium által termelt fő, fő endogén értágító faktor a nitrogén-monoxid (II), és számos egyéb endogén értágító hatása értágító hatású, mindkettőt maga az ér endotélium termeli (például prosztaglandinok). , és az idegsejtekből vagy a vérárammal érkező (például acetilkolin, hisztamin) nagymértékben vagy az NO bioszintézisének indukcióján keresztül, vagy ugyanazon intracelluláris guanilát-cikláz-protein-kináz-kalcium jelátviteli kaszkádon keresztül közvetítődik. Azóta az "endotheliális értágító faktor" kifejezést nem használják.
Az endogén nitrogén-monoxid (II) fontos biológiai szerepének felfedezése, sőt a magasabbrendű állatok (nem pedig baktériumok) szervezetében való termelésének ténye váratlan volt. Ennek eredményeként 1992-ben a befolyásos Science folyóirat a nitrogén-monoxidot (II) "Az év molekulájának" titulálta, megalakult a "Nitrogén-oxid-kutatók Társasága" ( Nitrogén-oxid Társaság ) és egy speciális tudományos folyóirat, amely teljes egészében a témával kapcsolatos publikációkkal foglalkozik. a nitrogén-monoxid biológiai szerepe (II), farmakológiája stb. 1998-ban a Nobel-bizottság élettani és orvosi Nobel-díjat adományozott Ferid Muradnak, Robert Farchgotnak és Luis Ignarrónak a nitrogén-monoxid jelátviteli tulajdonságainak felfedezéséért (II. ). Főleg bürokratikus okokból nem ítélték oda Salvador Moncada kutatót, aki az "endotheliális értágító faktort" is NO-molekulaként azonosította – a Nobel-bizottság politikája miatt nem szabad egy-egy felfedezésért háromnál több felfedezőt jutalmazni, még ha több is. emberek vagy több független kutatócsoport dolgozott rajta. Szakértők szerint évente mintegy 3000 cikk jelenik meg a nitrogén-monoxid (II) biológiai szerepéről.