A gáznemű anyagok jelmolekulái olyan kémiai vegyületek kis molekulái , amelyek testhőmérsékleten és normál légköri nyomáson gáz halmazállapotú aggregációban lennének, szabad formában izolálva. A gáznemű anyagok jelzőmolekulái a szervezetben , szövetben vagy sejtben jelzőfunkciókat látnak el , fiziológiai vagy biokémiai változásokat okozva és/vagy részt vesznek a fiziológiai és biokémiai folyamatok szabályozásában és modulálásában. A gáznemű anyagok (SMGS) jelzőmolekuláinak egy része endogén módon , azaz magában a szervezetben képződik, mások, például az oxigén kívülről jönnek.
A test körülményei között az SMHF intracelluláris és/vagy extracelluláris folyadékban, biológiai folyadékokban, például vérplazmában oldódik . Gázhalmazállapotban azonban kikerülnek a külső környezetbe (például kilélegzett levegővel, böfögéssel vagy bélgázokkal ).
A gáznemű anyagok jelzőmolekulái közé tartozik különösen a nitrogén-monoxid , a szén-monoxid , a hidrogén-szulfid és esetleg néhány más. Egyes endogén módon (magában a testben) előállított SMGS-eket a szakirodalom néha " endogén gázoknak " nevezi. A gáztávadók , gázmodulátorok kifejezéseket is használják . A gáznemű anyagok egyes jelzőmolekulái, nevezetesen a nitrogén-monoxid (II), a szén-monoxid és a hidrogén-szulfid molekulái tekintetében jelenleg (2015. március) a szakértők egyetértenek abban, hogy mindkét „endogén gáznak” minősülnek-e. és gázadók. Bizonyos egyéb gáznemű anyagok (például dinitrogén-oxid ) molekuláinak képződése élő szervezetben (és nem szövettenyészetet vagy enzimfehérjéket és azok szubsztrátjait tartalmazó kémcsőben) fiziológiás vagy patofiziológiás körülmények között, továbbá élettanilag jelentős, releváns koncentrációkban, és/vagy részvételük bizonyos élettani folyamatok szabályozásában (azaz élettani jelentőségükben és jelátviteli funkciójukban) megkérdőjeleződik, vagy nincs pontosan megállapított, vagy nem minden szerző ismeri fel, és ezek molekulái Az anyagokat inkább „endogén gázok potenciális jelöltjeinek” vagy „gázadók potenciális jelöltjeinek”, „gáz-halmazállapotú anyagok jelzőmolekuláinak potenciális jelöltjeinek” tekintik. Ugyanakkor az „endogén gázok potenciális jelöltjei” vagy a „gázadók/gáz-halmazállapotú anyagok jelzőmolekuláinak potenciális jelöltjei” listája a különböző szerzők között eltérő. Így például L. Li és PK Moore 2007-es cikkében az ammóniát , az acetaldehidet , a kén-oxidot (IV) és a dinitrogén-oxidot az endogén gázok lehetséges jelöltjei között említi . [1] Egy másik tudós, Rui Wang egy 2014-es tanulmányában a metánt és az ammóniát potenciális gázátvivő jelöltként sorolja fel, de nem említi a kén-dioxidot vagy az acetaldehidet. [2]
A gáznemű anyagok egyes jelzőmolekulái minden vagy több birodalomban közösek, azaz jelző szerepet töltenek be az emberekben és az állatokban, valamint a növényekben és számos prokarióta fajban. Némelyiknek éppen ellenkezőleg, fontos fiziológiai jelértéke van például a növények számára (például etilén ), de nagyon kis mennyiségben képződnek, és láthatóan nem játszanak jelentős élettani szerepet az emberekben és az állatokban. fordítva. Ezért a biológiai jelek átvitelét gáznemű anyagok jelmolekuláinak segítségével birodalmakonként csak külön-külön érdemes figyelembe venni.
A gáztranszmitterek az emberekben és állatokban szintetizált gáznemű anyagok jelzőmolekulái. Hagyományosan a gázadók közé tartozik a nitrogén-oxid, a szén-monoxid és a hidrogén-szulfid. [3] [4]
A gázadókat szokás a gáznemű anyagok jelzőmolekuláinak alcsaládjának nevezni, ideértve a nitrogén-oxidot (II), a szén-monoxidot , a hidrogén-szulfidot . [3] [4] . Az említett NO, CO, H 2 S a szervezet fiziológiájára gyakorolt hatásukban sok közös vonást mutatnak, azonban funkciójukat egyedülálló módon látják el, ami megkülönbözteti őket az emberi és állati szervezet "klasszikus" jelzőmolekuláitól. , mint például a hormonok , citokinek vagy adrenalin típusú neurotranszmitterek és acetilkolin . A dinitrogén-oxid hatásának klinikai megfigyelései alapján először 1981-ben terjesztették elő azt az elképzelést, hogy a biológiai folyadékokban oldott gáznemű anyag közvetlen hatással lehet az ismert farmakológiai receptorcélpontokra , és így neurotranszmitterként működhet. [5] [6] [7] In vitro kísérletek megerősítették ezeket a megfigyeléseket, [8] amelyeket később egy másik kutatócsoport megismételt tengerimalacokkal. [9]
A "gáztávadó" fogalmát és a megfelelő terminológiát, valamint egyes endogén gázok vagy gáznemű anyagok jelmolekuláinak "gázadóként" történő osztályozásának kritériumait először 2002-ben javasolták [10] . A javasolt kritériumok szerint ahhoz, hogy egy endogén gázhalmazállapotú anyag molekuláit „gáztranszmitternek” lehessen minősíteni, a következő feltételeknek kell teljesülniük velük kapcsolatban: [11] [10]
2011-ben megalakult a European Gas Transmitter Research Network (ENOG) [12] . A szervezet célja, hogy ösztönözze az endogén nitrogén-monoxid, endogén szén-monoxid, endogén hidrogén-szulfid, mint gáztranszmitter biológiai szerepével kapcsolatos kutatásokat annak érdekében, hogy jobban megértsük ezt a szerepet, és meghatározzuk mindegyikük sajátos szerepét az egészség megőrzésében. és kóros állapotokban. Ezen túlmenően a szervezet céljai között szerepel a gáztranszmitterek biokémiai és élettani alapismereteinek gyakorlati használható terápiás és klinikai diagnosztikai eszközökké alakítása is.
Az ismert endogén gázok közül nem mindegyik gázadó: a szervezetben keletkező endogén gáznemű vegyület nem mindegyike felel meg a fenti feltételek mindegyikének. Különösen nem mindenki kap szerepet az intracelluláris vagy intercelluláris jelek továbbításában és/vagy bizonyos élettani funkciók szabályozásában. Továbbá, nem mindenkinek mutatnak oktatást az emberi vagy állati test sejtjeiben. Egy részüket tehát elsősorban vagy kizárólag a bél mikroflóra alakítja ki , ami azonban nem zárja ki azt a tényt, hogy részben felszívódnak a vérben, és bizonyos élettani hatásokkal is járhatnak, vagyis nem biztos, hogy élettanilag semlegesek. Egyeseknél a kémcsőben történő képződés bizonyított - szövettenyészetben , vagy amikor az enzim kölcsönhatásba lép egy szubsztráttal, de élő szervezetben történő képződés és/vagy a keletkező koncentrációknak való kitettség következtében jelentős élettani hatás nem bizonyított. . Így az "endogén gázok" kifejezés sokkal tágabb, mint a "gázadók". Az alábbiakban csak azoknak a gázoknak a biológiai szerepét vizsgáljuk, amelyek vagy általánosan elismert gáznemű anyagok szignálmolekulái, vagy az egyik szerző által javasolt jelöltek gáznemű anyagok jelmolekuláira.
A nitrogén-monoxid a kevés ismert gáztranszmitter egyike, emellett kémiailag nagyon reaktív szabad gyök, amely oxidálószerként és redukálószerként is képes működni. A nitrogén-monoxid kulcsfontosságú másodlagos hírvivő a gerinces szervezetekben, és fontos szerepet játszik az intercelluláris és intracelluláris jelátvitelben , és ennek eredményeként számos biológiai folyamatban. [13] Ismeretes, hogy nitrogén-monoxidot szinte minden típusú élő szervezet termel, a baktériumoktól, gombáktól és növényektől az állati sejtekig. [tizennégy]
A nitrogén-oxidot, eredetileg endothel értágító faktorként ismerték (amelynek kémiai természete még nem volt ismert) a szervezetben oxigén és NADP részvételével szintetizálódik argininből a nitrogén-monoxid-szintáz enzim által . A szervetlen nitrátok visszanyerése felhasználható endogén nitrogén-monoxid termelésére is a szervezetben. A vaszkuláris endotélium nitrogén-monoxidot használ jelzésként a környező simaizomsejtek felé, hogy ellazuljanak, ami értágulatot és fokozott véráramlást eredményez. A nitrogén-monoxid egy rendkívül reaktív szabad gyök, amelynek élettartama néhány másodperc körüli, de nagy a biológiai membránokon való áthatolási képessége. Ez a nitrogén-monoxidot ideális jelzőmolekulává teszi a rövid távú autokrin (sejten belül) vagy parakrin (közel elhelyezkedő vagy szomszédos sejtek közötti) jelátvitelhez. [tizenöt]
A nitrogén-monoxid-szintáz aktivitásától függetlenül a nitrogén-monoxid bioszintézisének van egy másik útja, az úgynevezett nitrát-nitrit-oxid út, amely az étrendi nitrátok és a növényi élelmiszerekből származó nitritek egymás utáni redukciójából áll. [16] A nitrátban gazdag zöldségek, különösen a leveles zöldek, mint a spenót és a rukkola , valamint a cékla , kimutatták, hogy növelik az endogén nitrogén-monoxid-szintet, és védelmet nyújtanak a szívizomnak az ischaemia ellen, valamint csökkentik a vérnyomást azoknál az egyéneknél, akik hajlamosak a nitrogén-monoxidra. artériás hipertónia vagy a magas vérnyomás kezdeti kialakulása. [17] [18] Ahhoz, hogy a szervezet nitrogén-monoxidot állítson elő az élelmiszer-nitrátokból a nitrát-nitrit-oxid útvonalon keresztül, a nitrátot először nitritté kell redukálni a szájban élő szaprofita baktériumoknak (kommenzális baktériumoknak). [19] A nyál nitrogén-monoxid-tartalmának monitorozása lehetővé teszi a növényi nitrátok nitritté és nitrogén-monoxiddá történő biotranszformációjának kimutatását. A leveles zöldségekben gazdag étrendeknél a nyálban megnövekedett nitrogén-monoxid-szintet figyeltek meg. A leveles zöldek viszont gyakran elengedhetetlen összetevői számos vérnyomáscsökkentő és „szív” diétának, amelyet magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegség és szívelégtelenség kezelésére terveztek. [húsz]
A nitrogén-monoxid termelése megnövekszik a hegyekben élő emberekben, különösen nagy magasságban. Ez hozzájárul a szervezet alkalmazkodásához az oxigén parciális nyomásának csökkenése körülményeihez, és csökkenti a hipoxia valószínűségét a tüdőben és a perifériás szövetekben a véráramlás növekedése miatt. A nitrogén-monoxid ismert hatásai közé tartozik nemcsak az értágulat, hanem a neurotranszmisszióban , mint gáztranszmitterben való részvétel, a hajnövekedés aktiválása [21] , valamint a reaktív anyagcsere intermedierek képződése, valamint a pénisz erekció folyamatában való részvétel (a képességnek köszönhetően). nitrogén-monoxid a pénisz ereinek tágítására). A farmakológiailag aktív nitrátok, mint a nitroglicerin , amil-nitrit , nátrium-nitroprusszid , értágító, anginás (antiischaemiás), vérnyomáscsökkentő és görcsoldó hatásukat annak köszönhetik, hogy a szervezetben nitrogén-monoxid képződik belőlük. A minoxidil értágító vérnyomáscsökkentő gyógyszer NO-maradékot tartalmaz, és többek között NO-agonistaként is működhet. Hasonlóképpen, a szildenafil és hasonló gyógyszerek elsősorban azáltal javítják az erekciót, hogy növelik a NO-val kapcsolatos jelátviteli kaszkádot a péniszben.
A nitrogén-monoxid hozzájárul a vaszkuláris homeosztázis fenntartásához azáltal, hogy ellazítja az érfalak simaizmát, gátolja azok növekedését és a vaszkuláris intima megvastagodását (hipertóniás vaszkuláris remodelling), valamint gátolja a vérlemezkék adhézióját és aggregációját, valamint a leukociták adhézióját a vaszkuláris endotélium. A vaszkuláris atherosclerosisban, diabetes mellitusban vagy magas vérnyomásban szenvedő betegeknél gyakran tapasztalható károsodott nitrogén-monoxid-anyagcsere vagy rendellenességek az intracelluláris nitrogén-monoxid jelátviteli kaszkádokban. [22]
Azt is kimutatták, hogy a magas sóbevitel csökkenti a nitrogén-monoxid termelését a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, bár a nitrogén-monoxid biohasznosulása nem változik, de változatlan marad. [23]
A fagocitózis során a fagocitózisra képes sejtek, például monociták , makrofágok , neutrofilek is képződnek a fagocitózis során, a behatoló idegen mikroorganizmusok (baktériumok, gombák stb.) elleni immunválasz részeként . [24] A fagocitózisra képes sejtek indukálható nitrogén-monoxid-szintázt (iNOS) tartalmaznak, amelyet az interferon-γ vagy a tumor nekrózis faktor kombinációja aktivál egy második gyulladásos jellel. [25] [26] [27] Másrészt a β-transzformáló növekedési faktor (TGF-β) erősen gátló hatással van az iNOS aktivitására és a fagociták nitrogén-monoxid bioszintézisére. A 4-es és 10-es interleukinok gyengén gátolják az iNOS aktivitását és a megfelelő sejtek nitrogén-monoxid bioszintézisét. Így a szervezet immunrendszere képes szabályozni az iNOS aktivitását és a fagociták rendelkezésére álló immunválasz eszközök arzenálját, amely szerepet játszik a gyulladás szabályozásában és az immunválaszok erősségében. [28] A nitrogén-oxidot a fagociták választják ki az immunválasz során, mint a szabad gyökök egyikét, és rendkívül mérgező a baktériumokra és az intracelluláris parazitákra, beleértve a Leishmaniát [29] és a maláriás Plasmodiumot. [30] [31] [32] A nitrogén-monoxid baktericid, gomba- és protozoaellenes hatásának mechanizmusa magában foglalja a baktériumok, gombák és protozoonok DNS -ének károsodását [33] [34] [35] , valamint a vastartalmú fehérjék károsodását a vas-kén komplexek pusztulása és a nitrozilmirigyek képződése. [36]
Erre válaszul számos kórokozó baktérium, gomba és protozoa kifejlesztette a fagocitózis során kialakuló nitrogén-oxiddal szembeni rezisztencia mechanizmusait vagy a gyors semlegesítési mechanizmusokat. [37]
A nitroimidazol-származékok (mint például a metronidazol ) baktericid (anaerob mikroorganizmusokkal kapcsolatos) és protozoaellenes hatásának mechanizmusa többek között abban rejlik , hogy anaerob körülmények között bakteriális sejtben vagy protozoon sejtben, például amőba képződik. , szabad nitrogén-monoxid (II), amely toxikus szabad gyökök képződéséhez, fehérjék és DNS károsodásához vezet, és végső soron elpusztítja a mikroorganizmust. A nitrofurán-származékok, például a furatsilin (bár ebben az esetben nem az egyetlen és nem a fő) baktericid hatásának egyik mechanizmusa a szabad NO képződése is a baktériumsejtben.
Mivel az endogén nitrogén-monoxid fokozott termelése a gyulladás egyik markere, és mivel az endogén nitrogén-monoxid gyulladást elősegítő hatást fejthet ki olyan állapotokban, mint a bronchiális asztma és a broncho-obstruktív betegségek, fokozott érdeklődés mutatkozik az orvosi gyakorlat iránt a lehetséges a kilélegzett levegő nitrogén-monoxid-tartalmának elemzése egyszerű kilégzési tesztként a légúti megbetegedések gyulladásával együtt. A levegőszennyezésnek kitett dohányosok és kerékpárosok esetében csökkent az endogén kilégzett nitrogén-monoxid szintje. Ugyanakkor más populációkban (azaz nem kerékpárosoknál) a kilélegzett levegő endogén nitrogén-monoxid szintjének növekedése a légszennyezettségnek való kitettséggel járt. [38]
Az endogén nitrogén-monoxid hozzájárulhat a szövetkárosodáshoz az ischaemia és az azt követő reperfúzió során, mivel a reperfúzió során felesleges mennyiségű nitrogén-oxid képződhet, amely reakcióba léphet szuperoxiddal vagy hidrogén-peroxiddal , és erős és mérgező oxidálószert képezhet, amely károsítja a szöveteket - peroxinitrit . Éppen ellenkezőleg, paraquat-mérgezés esetén a nitrogén-monoxid belélegzése hozzájárul a betegek túlélésének növekedéséhez és a betegek jobb felépüléséhez, mivel a paraquat nagy mennyiségű szuperoxid és hidrogén-peroxid képződését okozza a tüdőben, ami csökkenti az NO biológiai hozzáférhetőségét kötődése miatt. a szuperoxid és a peroxinitrit képződése, valamint a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitás gátlása.
A két legfontosabb mechanizmus, amellyel az endogén nitrogén-oxid kifejti biológiai hatását a sejtekre, szervekre és szövetekre, a tiolvegyületek S-nitrozilációja (beleértve a kéntartalmú aminosavak, például a cisztein tiolcsoportjait ) és az átmeneti fémek nitrozilezése. ionok. Az S-nitroziláció a tiolcsoportok (például cisztein-maradékok a fehérjemolekulákban) reverzibilis átalakulását jelenti S-nitrozotiolokká (RSNO). Az S-nitroziláció fontos mechanizmus a dinamikus, reverzibilis poszttranszlációs módosításhoz és számos, ha nem az összes fő fehérjeosztály funkcióinak szabályozásához. [39] Az átmenetifém-ionok nitrozilálása magában foglalja az NO-nak egy átmenetifém-ionhoz való kötését, például vas- , réz- , cink- , króm- , kobalt- , mangán- , beleértve az átmenetifém-ionokat, amelyek protetikus csoportok vagy metalloenzimek aktív katalitikus központjai részei. Ebben a szerepben az NO egy nitrozil- ligandum . Az átmenetifém-ionok nitrozilációjának tipikus esetei közé tartozik a hem - tartalmú fehérjék, például a citokróm , a hemoglobin , a mioglobin nitrozilációja , amely fehérje működési zavarához vezet (különösen a hemoglobin nem képes ellátni szállítási funkcióját, vagy az enzimek inaktiválódnak). A vas nitrozilációja különösen fontos szerepet játszik, mivel a nitrozil ligandum kötődése a vasionhoz különösen erős, és nagyon erős kötés kialakulásához vezet. A hemoglobin fontos példa egy olyan fehérjére, amelynek funkciója NO hatására mindkét módon megváltoztatható: a NO közvetlenül kötődhet a vashoz a hemben a nitrozilezési reakcióban, és S-nitrozotiolokat képezhet a kéntartalmú vegyületek S-nitrozilációjában. aminosavak a hemoglobinban. [40]
Így számos mechanizmus létezik, amelyek révén az endogén nitrogén-monoxid befolyásolja az élő szervezetekben, sejtekben és szövetekben zajló biológiai folyamatokat. Ezek a mechanizmusok magukban foglalják a vastartalmú és más fémtartalmú fehérjék, például a ribonukleotid reduktáz, akonitáz oxidatív nitrozilációját, az oldható guanilát-cikláz aktiválását a cGMP képződésének fokozásával, az ADP-függő fehérje riboziláció stimulálását, az S-nitrozilációt az S-nitrozilációval. (tiol) fehérjék csoportjai, amelyek poszttranszlációs módosulásukhoz (aktiváláshoz vagy inaktivációhoz), a vas, réz és más átmeneti fémek szabályozott transzportfaktorainak aktiválásához vezetnek. [41] Az endogén nitrogén-monoxidról kimutatták, hogy képes aktiválni a kappa nukleáris transzkripciós faktort (NF-κB) a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. És ismert, hogy az NF-κB fontos transzkripciós faktor az apoptózis és a gyulladás szabályozásában, és különösen fontos transzkripciós faktor az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz génexpressziójának indukciós folyamatában. Így az endogén nitrogén-monoxid termelése önszabályozott - a NO-szint emelkedése gátolja az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz további expresszióját, és megakadályozza annak túlzott szintjének növekedését és a gazdaszövetek túlzott károsodását a gyulladás és az immunválasz során. [42]
Az is ismert, hogy a nitrogén-monoxid értágító hatását főként az oldható guanilát-cikláz aktivitásának stimulálása közvetíti, amely egy heterodimer enzim, amely nitroziláció hatására aktiválódik. A guanilát-cikláz aktivitás stimulálása ciklikus GMP felhalmozódásához vezet. A ciklikus GMP koncentrációjának növekedése a sejtben a protein kináz G aktivitásának növekedéséhez vezet. A protein kináz G viszont számos fontos intracelluláris fehérjét foszforilál, ami a kalciumionok visszavételéhez vezet a citoplazmából intracelluláris raktározáshoz és a kalcium által aktivált káliumcsatornák megnyitásához . A kalciumionok koncentrációjának csökkenése a sejt citoplazmájában ahhoz a tényhez vezet, hogy a kalcium által aktivált miozin könnyűlánc-kináz elveszíti aktivitását és nem tudja foszforilálni a miozint, ami a miozinban a „hidak” kialakulásának megzavarásához vezet. molekula és tömörebb szerkezetté való összehajtásának megzavarása (rövidítések), és ennek következtében a simaizomsejtek relaxációja. Az erek falának simaizomsejtjeinek ellazulása pedig értágulathoz (vazodilatációhoz) és a véráramlás fokozásához vezet. [43]
Szén-monoxidAz endogén szén-monoxidot (CO) normál körülmények között az emberi és állati szervezet sejtjei termelik, és jelzőmolekula szerepét tölti be. Fiziológiai szerepet játszhat a szervezetben, különösen neurotranszmitterként , és értágulatot okozhat . [44] Az endogén CO szervezetben betöltött szerepe miatt anyagcseréjének zavarai különféle betegségekhez kapcsolódnak, például neurodegeneratív betegségekhez, érelmeszesedésekhez , magas vérnyomáshoz , szívelégtelenséghez és különféle gyulladásos folyamatokhoz . [44]
Szén-monoxid képződik a szervezetben a IX-es protohem oxidatív lebomlásakor a hem oxigenáz enzim által (EC 1.14.99.3). [45] A IX-es protohem viszont a hemnek a hemoglobinból és a mioglobinból , valamint más hem-tartalmú fehérjékből, például a citokrómból történő lebontása során képződik . A hem oxigenáz α-metén hídjának oxidatív lebontásával lebontja a IX. protoémet. Ilyenkor a szén-monoxidon kívül biliverdin IXa és szabad kétértékű ionizált vas is keletkezik. A biliverdin IXa-t ezután a biliverdin-reduktáz enzim bilirubin IXa-vá alakítja. Emlősökben a hem oxigenáz legalább három izoformája felelős a hem oxidatív lebontásáért: HO-1, HO-2 és HO-3. [46] [47] Ugyanakkor a HO-1 izoforma indukálható, expressziója és aktivitása bizonyos stressztényezőkre válaszul fokozódik, míg a HO-2 izoforma alkotmányosan aktív. A viszonylag nemrégiben felfedezett HO-3 izoformát még nem teljesen jellemezték, és összehasonlító szerepe a hem oxidatív pusztításában fiziológiás és patológiás körülmények között nem teljesen tisztázott. Ismeretes azonban, hogy a HO-3 izoforma Michaelis-állandója a IX. protohemre vonatkoztatva magasabb, mint a másik két izoforma esetében. Számos stressztényező, mint például a gyulladást elősegítő citokinek hatása , a hipoxia , a szabad gyökök képződése, a szabad hem vagy a nehéz- és átmenetifém-ionok megnövekedett tartalma a vérben vagy a szövetekben, a hem oxigenáz-1 indukálói. A hem oxigenáz-1 gén transzkripciós szabályozása meglehetősen bonyolult. [48]
A hem-oxigenáz reakció mindhárom terméke biológiailag aktív. Így különösen a biliverdin és a bilirubin erős endogén antioxidánsok, amelyek képesek megkötni és semlegesíteni a szabad gyököket. [49] [50] A szabad vas(II) növeli a szuperoxid és a hidrogén-peroxid toxicitását a Fenton-reakció következtében. Másrészt azonban a szabad vas vas kötődik vaskötő fehérjékhez, különösen egy olyan fehérjéhez, amely a vas-transzportáló fehérje, a ferritin transzkripciós faktora, és stabilizálja a ferritin mRNS-t. Így a szabad vas növeli saját fehérjekötődését és clearance-ét. Ennek eredményeként a szabad vas szintje a hem pusztulása miatti rövid távú növekedés után a kezdeti szint alá csökken (a felesleges vas megköti a saját feleslege által indukált ferritint és más fehérjéket). Mivel nemcsak a szén-monoxid, hanem a hem oxigenáz reakció mindhárom terméke is igen fontos és szerteágazó élettani hatással bír, kiderül, hogy a hem oxigenáz-1 indukciója stressz hatására (például gyulladás, hipoxia) és a képződés mindhárom termék közül – a biliverdin, majd a bilirubin, a szén-monoxid és a vasvas, majd a ferritin bioszintézisének indukálása a vasvas által – védőmechanizmus az oxidatív stressz és a szövetkárosodás, valamint a túlzott gyulladás ellen.
A hem-oxigenáz normál fiziológiás körülmények között bőségesen expresszálódik, főleg négy szervben: az agyban, a májban, a lépben és a herékben. A szén-monoxid neurotranszmitterként, gáznemű jelátviteli molekulaként betöltött szerepét először az agyban fedezték fel. [51] A működőképes hem-oxigenáz-1-vel vagy hem-oxigenáz-2-vel nem rendelkező egereken végzett kísérletek azonban nem bizonyították a szén-monoxid jelentőségét a neurotranszmisszióban. [52] Másrészt fontos szerepet mutattak be, hogy az endogén szén-monoxid szerepet játszik a máj érrendszerének, melléküregeinek munkájának és tónusának szabályozásában. [53] [54] Érdekes megjegyezni, hogy a májban a különböző hem-oxigenáz izoformák eltérő módon fejeződnek ki a májszövet különböző sejttípusaiban. Így a hem oxigenáz-2 alkotmányosan aktív a hepatocitákban, míg a hem oxigenáz-1 (indukálható) a máj Kupffer sejtjeiben található. A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy a májban termelődő endogén szén-monoxid nemcsak a mikrovaszkuláris tónus szabályozásában vesz részt, hanem az epeelválasztás és a xenobiotikus anyagcsere szabályozásában is. Az endogén szén-monoxid a xenobiotikus anyagcsere aktivitását befolyásoló mechanizmusok közé tartozik a citokróm P450 és a citokróm-oxidázok aktivitásának gátlása, valamint a hepatociták közötti intercelluláris és pericelluláris terek permeabilitásának növekedése, ami a xenobiotikumok passzív diffúziójának megkönnyítéséhez vezet. változatlan formában az epeutakba. Ennek a mechanizmusnak a fiziológiai jelentősége a citokrómok és citokróm-oxidázok, valamint a hozzájuk kapcsolódó hem felesleges fogyasztásának „megmentésében”, a xenobiotikus anyagcsere folyamatában a szabad gyökök képződésének korlátozásában, valamint a túlzott anyagcsere következtében fellépő májkárosodás megelőzésében rejlik. a máj túlterhelése xenobiotikumokkal. A legújabb adatok azt is mutatják, hogy a hem oxigenáz-1 indukciója miatt stresszes körülmények között a májban az endogén szén-monoxid képződés növekedése jelentősen megváltoztatja az epe kiáramlását és kémiai összetételét, és a szén-monoxid ezen hatását több mechanizmus.
Az endogén szén-monoxidnak a normálisan működő máj élettani funkcióinak szabályozásában betöltött szerepe mellett a hem oxigenáz-1 aktivitás indukciója következtében megnövekedett mennyiségben keletkező szén-monoxid megelőzi vagy csökkenti a hepatobiliaris elégtelenséget és javítja a máj epeműködését. endotoxémia (például bakteriális endotoxémia) esetén. A szén-monoxidból történő epekiválasztás javulása részben a májlebenyek véráramlásának javulása a szén-monoxid által kiváltott értágulat következtében. Ilyen esetekben a szén-monoxid értágító hatása elsősorban a citokróm rendszer monooxigenázainak gátlása, nem pedig az oldható guanilát-cikláz aktivitásának növekedése miatt következik be. A hem oxigenáz-1 expressziójának aktiválása által okozott endogén szén-monoxid képződés növekedése nem vezet jelentős mértékben a cGMP koncentrációjának növekedéséhez a szövetben, annak ellenére, hogy a szén-monoxid kifejezett értágító hatása van, ami egy másik, nem guanilát cikláz, az értágítás fő mechanizmusa. A szén-monoxid által okozott fokozott epeszekréció nem csupán a máj lebenyeiben és melléküregeiben fellépő javuló véráramlás eredménye, hanem a májsejtekre gyakorolt közvetlen hatása is. Mikromoláris koncentrációban a szén-monoxid serkenti a bilirubin-IXa, biliverdin-IXa és glutation intercelluláris transzportját az epébe. Ezzel egyidejűleg fokozódik a nyombélbe szekretált epe gyulladáscsökkentő, antioxidáns, méregtelenítő és citoprotektív tulajdonságai. Érdekes megjegyezni, hogy a szén-monoxidnak a máj epeműködésére gyakorolt hatásának görbéje kétfázisú. Alacsony szén-monoxid-koncentráció esetén az epekiválasztás fokozódik, míg magas (nyilvánvalóan toxikus) epeáramlás gátolt. Ugyanakkor a szén-monoxid által kiváltott összes epe mennyiségének növekedése a bilirubin, a biliverdin és a glutation koncentrációjának növekedésével is együtt jár az epében. Ugyanakkor a szén-monoxid nem változtatja meg az epe koleszterin- , foszfolipide- vagy epesava-tartalmát . A pontos mechanizmusok, amelyek révén az endogén szén-monoxid elősegíti a szerves anionok, például a bilirubin és a biliverdin epével történő kiválasztását, még mindig kevéssé ismert, de az már világos, hogy az endogén szén-monoxid az egyik olyan tényező, amely garantálja az epe és az epe pigmentek megbízható kiválasztását. bilirubin és biliverdin) fokozott hempusztulás és stressz vagy a máj toxikus terhelése esetén.
A vas- és különösen a hem-tartalmú fehérjékhez való reverzibilis kötődési képességének köszönhetően az endogén szén-monoxid képes kölcsönhatásba lépni az oldható guanilát-ciklázzal, valamint a citokróm P450-nel és a citokróm-oxidázokkal, és megvalósítja annak intracelluláris átvitelét. rajtuk keresztül jelezze. Mivel az endogén nitrogén-monoxid (II) is képes kölcsönhatásba lépni ezekkel a fehérjékkel, és jeladójaként használja őket, régóta úgy gondolják, hogy az endogén szén-monoxid csak „helyettesítő” gáztranszmitter a nitrogén-monoxid (II) helyett. élettani hatásuk teljesen megegyezik, vagyis nem különbözik. Az elmúlt években azonban bebizonyosodott, hogy ez nem így van. Mivel a szén-monoxid kölcsönhatása ezekkel a fehérjékkel, megváltoztatva azok funkcióját, eltér a nitrogén-monoxidétól (II), az élő szervezet valós körülményei között fiziológiai hatásuk is eltérő. A szén-monoxid a guanilát-cikláz aktiválásának részleges agonistája , míg a nitrogén-monoxid (II) teljes agonistája. Így a nitrogén-monoxid (II) alacsony koncentrációjában vagy teljes hiányában a szén-monoxid agonista tulajdonságokat mutat, stimulálja a guanilát-ciklázt, növeli a cGMP-szintet, növeli a protein-kináz G aktivitását, és végső soron értágulatot okoz. A nitrogén-monoxid (II) normál vagy megemelkedett szintjén azonban az endogén szén-monoxid verseng vele a guanilát-ciklázhoz való kötődésért, viszonylag gyengén indukálja magát annak aktivitását, és így a guanilát-cikláz aktivitás csökkenéséhez, a cGMP-szint csökkenéséhez, ill . a protein kináz G aktivitását és az érszűkületet , összehasonlítva a nitrogén-monoxid (II) önmagában, azonos koncentrációban történő hatásával. A guanilát-cikláz egy hem-tartalmú heterodimer enzimfehérje, amely képes a guanozin-5'-trifoszfátot cGMP-vé alakítani. A vastartalmú protoporfirin kritikus fontosságú ennek az enzimnek a működéséhez. A nitrogén-monoxidnak a vas-vashoz való kötődése a hem protéziscsoportban megszakítja a kötést a proximális hisztidin aminosav és a vas között, és egy 5 koordinált nitrozil-hem komplexet képez. Ez viszont konformációs változásokhoz vezet a guanilát-cikláz fehérje szerkezetében és katalitikus enzimaktivitásának százszoros növekedéséhez, és ennek megfelelően a cGMP GTP-ből történő képződési sebességének százszorosához. . A szén-monoxid a guanilát-ciklázban is nagy affinitást mutat a hem vashoz, de 6 koordinátájú karbonil-hem komplexet képez. Ugyanakkor a proximális hisztidin és a vas kapcsolata érintetlen marad. Ez egy másik, a guanilát-cikláz fehérje "inaktív" konfigurációjától kevésbé erősen eltérő konfigurációjához vezet. Ennek a konfigurációnak sokkal kisebb az enzimaktivitása, mint a NO hemhez való kötődése és hem nitrozilációja által kialakított konfigurációhoz képest. Így a szén-monoxid azon képessége, hogy aktiválja a guanilát-ciklázt, sokkal kisebb, mint a nitrogén-oxidé (II). Imai és munkatársai olyan transzgenikus egeret tenyésztettek ki, amelyben a hem oxigenáz-1 gén túlnyomórészt az érfalak simaizomsejtjeiben expresszálódott, és ennek megfelelően az endogén szén-monoxid képződése fokozódott az érfalakban. A legérdekesebb dolog az, hogy ezek az egerek születésüktől fogva hipertóniásnak bizonyultak, és rezisztenciát mutattak az exogén nitrátok, például a nitroglicerin, a nátrium-nitroprusszid értágító hatásával szemben. Mivel a guanilát-cikláz funkcionális aktivitása, valamint a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitása és a nitrogén-monoxid (II) szintézisének képessége nem károsodott ezekben az egerekben, az artériás hipertónia kialakulásának javasolt mechanizmusa ezekben az egerekben a kompetitív antagonizmust foglalja magában. a guanilát-cikláz protézis heméhez való kötődése a megnövekedett endogén szén-monoxid szint - a guanilát-cikláz gyenge részleges agonistája - és a szokásos (normál) nitrogén-monoxid szint (II) - a guanilát-cikláz teljes agonista szintje között, ami egy a nitrogén-monoxid értágító hatásának csökkenése. Így az értónus „finomhangolását” ezen gázok (NO és CO) aránya szabályozza , amelyek ugyanabban a helyen (a hemprotézis csoportban) ugyanahhoz a fehérjéhez, a guanilát-ciklázhoz kötődnek, de eltérő konfigurációkat okoznak. Különböző módokon módosítják ennek a fehérjének a működését. Ezenkívül azt találták, hogy a túlzott NO termelés (például nitrátok beadása következtében) a hem oxigenáz-1 indukciójához és az endogén szén-monoxid képződésének növekedéséhez vezet, ami nemcsak verseng NO-val a guanilát-ciklázhoz való kötődéshez és csökkenti annak aktivációját és az NO értágító hatását, de számos transzkripciós faktor karbonilezése révén csökkenti a nitrogén-monoxid-szintáz expresszióját, ezáltal csökkenti az NO képződését. Ez a mechanizmus nemcsak védelmet nyújt a túlzott NO képződés ellen, hanem az egyik oka a nitrátok értágító és antianginás hatásával szembeni rezisztencia kialakulásának szívkoszorúér-betegségben és egyéb szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegeknél.
A szén-monoxid a mikroorganizmusok számára is fontos szénforrás. Szén-monoxidot használnak a redukálására és metánná és acetil-koenzim-A-vá alakítására a CO-dehidrogenáz enzim segítségével. Érdekes módon a CO-dehidrogenáz, ellentétben sok más enzimmel, amely kölcsönhatásba lép a szén-monoxiddal, nem tartalmaz hemet. Ehelyett a CO-dehidrogenáz aktív katalitikus helye molibdént vagy nikkelt használ, amelyek gyengébb kötéseket képeznek a CO-val, mint a hem vas. Ezenkívül az anaerob baktériumok, amelyek képesek hemolitikus toxinokat termelni, bakteriális hem oxigenázt expresszálnak, és így képesek a hemolitikus toxinjaik hatására oxidálni a vér hemoglobin pusztulása során keletkezett hemet, valamint szén-monoxidot és vasvasat vonni ki a hemből. saját biokémiai szükségleteik kielégítésére. Az anaerob hemolizáló mikrobák bakteriális hem oxigenáza ugyanazokat a funkciókat látja el, mint az emlősök hemooxigenáza - oxidálja és elpusztítja a mikrobák által élelmiszerből (a sérült szövetekből a hem tartalmú fehérjékkel együtt) vagy a hemolizált vörösvértestek hemoglobinjából nyert hemet, szabad vas vas képződésével. és szén-monoxid.
Számos baktériumfaj, köztük a bélszaprofita baktériumok is rendelkeznek egy érdekes, hem tartalmú CooA nevű fehérjével, amely a környezetben található szén-monoxid rendkívül érzékeny kémiai detektora (érzékelője). A CooA szén-monoxid komplex (CooA-CO) egy transzkripciós faktor, amely serkenti a baktériumok növekedését. Ugyanakkor ismeretes, hogy a hem oxigenáz-2, amely alkotmányosan aktív és mindig szén-monoxidot termel, bőségesen expresszálódik a gyomor-bél traktus idegvégződéseiben. Feltételezhető, hogy a gyomor-bél traktusban élő baktériumok a gazdaszervezet bélrendszerének idegsejtjeiben képződő szén-monoxidot nemcsak saját anyagcsere-szükségleteik kielégítésére használják fel, hanem a szaporodás fokozódásának jelzéseként is érzékelik, és a szén-monoxid felszabadulás szabályozásával a bél idegvégződéseiben, az idegrendszer a gazdaszervezet képes szabályozni a benne lévő szaprofita baktériumok szaporodásának intenzitását.
Az endogén szén-monoxid képződése természetesen kis mennyiségű karboxi-hemoglobin képződését okozza az emberi vérben , még akkor is, ha az ember nem dohányzik és nem atmoszférikus levegőt (mindig kis mennyiségű exogén szén-monoxidot tartalmaz), hanem tiszta oxigént vagy szén-monoxid keverékét lélegzi be. nitrogén és oxigén.
Az 1993-ban megjelent első bizonyítékok nyomán, miszerint az endogén szén-monoxid normális neurotranszmitter az emberi szervezetben, [51] [55] és egyike annak a három endogén gáznak, amelyek általában módosítják a gyulladásos reakciók lefolyását a szervezetben (a másik kettő nitrogén -oxid (II) és hidrogén-szulfid ), az endogén szén-monoxid jelentős biológiai szabályozóként a klinikusok és a kutatók figyelmét felkeltette. Számos szövetben mindhárom fent említett gázról kimutatták, hogy gyulladáscsökkentő, értágító , és angiogenezist is indukál . [56] Azonban nem minden ilyen egyszerű és egyértelmű. Az angiogenezis nem mindig jótékony hatású, hiszen különösen a rosszindulatú daganatok növekedésében játszik szerepet, és a makuladegenerációban a retina károsodásának egyik oka. Különösen fontos megjegyezni, hogy a dohányzás (a vérben lévő szén-monoxid fő forrása, amely többszörösen nagyobb koncentrációt ad, mint a természetes termelés) 4-6-szorosára növeli a retina makuladegenerációjának kockázatát.
Van egy elmélet, miszerint az idegsejtek egyes szinapszisaiban , ahol az információ hosszú ideig tárolódik, a fogadó sejt a kapott jelre válaszul endogén szén-monoxidot termel, amely a jelet visszaküldi az átvivő sejtnek, amely tájékoztatja azt. hogy a jövőben készen áll arra, hogy jeleket fogadjon tőle.és a jeladó cella aktivitásának növelése. Ezen idegsejtek némelyike guanilát-ciklázt tartalmaz, amely enzim aktiválódik, ha endogén szén-monoxidnak vannak kitéve. [55]
Az endogén szén-monoxid gyulladásgátló szerként és citoprotektorként betöltött szerepével kapcsolatos kutatásokat számos laboratóriumban végezték szerte a világon. Az endogén szén-monoxid ezen tulajdonságai érdekes terápiás célponttá teszik az anyagcserére gyakorolt hatást különféle kóros állapotok, például ischaemia és az azt követő reperfúzió által okozott szöveti károsodások (például szívinfarktus , ischaemiás stroke ), transzplantátum kilökődés, vaszkuláris atherosclerosis, súlyos szepszis , súlyos malária , autoimmun betegségek. Humán klinikai vizsgálatokat is végeztek, de az eredményeket még nem tették közzé. [57]
Összefoglalva, ami 2015-ig ismert az endogén szén-monoxid szervezetben betöltött szerepéről, az alábbiakban foglalható össze: [58]
Az endogén hidrogén-szulfidot kis mennyiségben állítják elő az emlőssejtek , és számos fontos biológiai funkciót lát el, beleértve a jelátvitelt is. Ez a harmadik felfedezett "gázadó" (a nitrogén-monoxid és a szén-monoxid után ).
Endogén kénhidrogén képződik a szervezetben a ciszteinből a cisztationin-β-szintetáz és cisztationin-γ-liáz enzimek segítségével. Görcsoldó (lazítja a simaizmokat ) és értágító , hasonlóan a nitrogén-monoxidhoz és a szén-monoxidhoz. [59] Úgy tűnik, hogy a központi idegrendszerben is aktív , ahol fokozza az NMDA által közvetített neurotranszmissziót és elősegíti a hosszú távú memória megtartását. [60]
Ezt követően a hidrogén-szulfid a mitokondriumokban a tioszulfát-reduktáz enzim segítségével szulfittá oxidálódik . A szulfitot a szulfitoxidáz enzim tovább oxidálja tioszulfáttá , majd szulfáttá . A szulfátok, mint az anyagcsere végtermékei, a vizelettel ürülnek ki. [61]
A nitrogén-oxidhoz hasonló tulajdonságai miatt (de nem képes peroxidokat képezni szuperoxiddal reagálva ) az endogén hidrogén-szulfid ma az egyik fontos tényező, amely megvédi a szervezetet a szív- és érrendszeri betegségektől. [59] A fokhagyma ismert kardioprotektív tulajdonságai az allicin poliszulfid csoportjainak kénhidrogénné történő katabolizmusával kapcsolatosak, és ezt a reakciót a glutation redukáló tulajdonságai katalizálják . [62]
Bár a nitrogén-monoxid és a hidrogén-szulfid is ellazíthatja az izmokat és értágulatot okozhat, hatásmechanizmusuk eltérőnek tűnik. Míg a nitrogén-monoxid aktiválja a guanilát-cikláz enzimet, a hidrogén-szulfid az ATP-érzékeny káliumcsatornákat aktiválja a simaizomsejtekben. A kutatók számára még mindig nem világos, hogy az értónus szabályozásában betöltött élettani szerepek hogyan oszlanak meg a nitrogén-monoxid, a szén-monoxid és a hidrogén-szulfid között. Vannak azonban olyan bizonyítékok, amelyek arra utalnak, hogy fiziológiás körülmények között a nitrogén-monoxid főként a nagy ereket tágítja, míg a hidrogén-szulfid felelős a kis erek hasonló tágulásáért. [63]
A legújabb tanulmányok jelentős intracelluláris áthallásra utalnak a nitrogén-monoxid jelátvitel és a hidrogén-szulfid jelátvitel között [64] , ami azt mutatja, hogy e gázok értágító, görcsoldó, gyulladáscsökkentő és citoprotektív tulajdonságai kölcsönösen függőek és kiegészítik egymást. Ezenkívül kimutatták, hogy a hidrogén-szulfid képes reakcióba lépni az intracelluláris S-nitrozotiolokkal, ami a lehető legkisebb S-nitrozotiol, a HSNO képződését eredményezi. Ez arra utal, hogy a hidrogén-szulfid szerepet játszik az intracelluláris S-nitrozotiolok szintjének szabályozásában. [65]
A nitrogén-monoxidhoz hasonlóan a hidrogén-szulfid is szerepet játszik a pénisz értágulatában , ami az erekcióhoz szükséges , ami új lehetőségeket teremt az erekciós zavarok kezelésében az endogén hidrogén-szulfid termelését fokozó különféle eszközök segítségével. [66] [67]
Szívinfarktus esetén az endogén hidrogén-szulfid kifejezett hiánya észlelhető, ami káros következményekkel járhat az erekre. [68] A szívizominfarktus az infarktus területén a szívizom elhalásához vezet két különböző mechanizmuson keresztül: az egyik a fokozott oxidatív stressz és a szabad gyökök fokozott termelése, a másik pedig az endogén értágítók és szövetvédők csökkent biológiai hozzáférhetősége. a szabad gyökök károsodásától - nitrogén-monoxid és kénhidrogén. [69] A megnövekedett szabadgyökképződés a megnövekedett kötetlen elektrontranszportnak köszönhető az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz enzim aktív helyén, az L-arginin nitrogén-monoxiddá alakításáért felelős enzim. [68] [69] Szívinfarktus során a tetrahidrobiopterin, a nitrogén-monoxid-termelés kofaktora oxidatív lebomlása korlátozza a tetrahidrobiopterin elérhetőségét, és ennek következtében korlátozza a nitrogén-monoxid-szintáz NO-termelési képességét. [69] Ennek eredményeként a nitrogén-monoxid-szintáz reakcióba lép az oxigénnel, egy másik társszubsztrátummal, amely a nitrogén-oxid előállításához szükséges. Ennek eredménye a szuperoxidok képződése, a szabad gyökök fokozott termelése és az intracelluláris oxidatív stressz. [68] A hidrogén-szulfid-hiány tovább súlyosbítja ezt a helyzetet azáltal, hogy az Akt aktivitás korlátozásával csökkenti a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitást, és gátolja a nitrogén-oxid-szintáz Akt foszforilációját az aktiválásához szükséges eNOSS1177 helyen. [68] [70] Ehelyett, ha a hidrogén-szulfid hiányos, az Akt aktivitása megváltozik úgy, hogy az Akt foszforilálja a nitrogén-monoxid szintáz gátló helyét, az eNOST495-öt, tovább gátolva a nitrogén-monoxid bioszintézist. [68] [70]
A "hidrogén-szulfidos terápia" hidrogén-szulfid donort vagy prekurzort, például diallil-triszulfidot használ, hogy növelje a hidrogén-szulfid mennyiségét a szívizominfarktusban szenvedő betegek vérében és szöveteiben. A hidrogén-szulfid donorai vagy prekurzorai csökkentik a szívizom károsodását ischaemia és reperfúzió után, valamint csökkentik a szívizominfarktus szövődményeinek kockázatát. [68] A szövetekben és a vérben megemelkedett hidrogén-szulfid-szint reakcióba lép a vérben és a szövetekben lévő oxigénnel, így szulfán-kén képződik, egy köztes termék, amelyben a hidrogén-szulfid „tárolódik”, tárolódik és a sejtekbe kerül. [68] A szövetekben lévő hidrogén-szulfid-készletek reakcióba lépnek az oxigénnel, a szövetek hidrogén-szulfid-tartalmának növelése aktiválja a nitrogén-monoxid-szintázt, és ezáltal fokozza a nitrogén-monoxid-termelést. [68] Az oxigén megnövekedett nitrogén-monoxid-termelésre való felhasználása miatt kevesebb oxigén marad az endoteliális nitrogén-monoxid-szintázzal, és szuperoxidokat termel, ami infarktus esetén megnövekszik, ami csökkenti a szabadgyök-termelést. [68] Ezen túlmenően a kevesebb szabad gyök termelés csökkenti az oxidatív stresszt a vaszkuláris simaizomsejtekben, ezáltal csökkenti a tetrahidrobiopterin oxidatív lebomlását. [69] A nitrogén-monoxid-szintáz kofaktor, a tetrahidrobiopterin elérhetőségének növelése szintén hozzájárul a szervezet fokozott nitrogén-monoxid-termeléséhez. [69] Ezenkívül a hidrogén-szulfid magasabb koncentrációja az Akt aktiválásán keresztül közvetlenül növeli a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitását, ami az eNOSS1177 aktiválóhely fokozott foszforilációját és az eNOST495 gátlóhelyének foszforilációjának csökkenését eredményezi. [68] [70] Ez a foszforiláció a nitrogén-monoxid-szintáz katalitikus aktivitásának növekedéséhez vezet, ami az L-arginin hatékonyabb és gyorsabb átalakulásához vezet nitrogén-monoxiddá, valamint a nitrogén-monoxid koncentrációjának növekedéséhez. [68] [70] A nitrogén-monoxid koncentrációjának növelése növeli az oldható guanilát-cikláz aktivitását, ami viszont a cGMP ciklikus guanozin - monofoszfát GTP - ből történő képződésének növekedéséhez vezet . [71] A ciklikus GMP szintjének emelkedése a protein kináz G (PKG) aktivitásának növekedéséhez vezet. [72] A protein-kináz G pedig az intracelluláris kalcium szintjének csökkenéséhez vezet az érfalak simaizmában, ami ellazulásához és fokozott véráramláshoz vezet az erekben. [72] Ezenkívül a protein-kináz G korlátozza a simaizomsejtek szaporodását is az érfalban, ezáltal csökkenti az érbelhártya megvastagodását. Végső soron a "hidrogén-szulfidos terápia" az infarktus zóna méretének csökkenéséhez vezet. [68] [71]
Az Alzheimer-kórban a hidrogén-szulfid szintje az agyban élesen csökken. [73] A Parkinson-kór patkánymodelljében a hidrogén-szulfid koncentrációja a patkányok agyában is csökkent, és a hidrogén-szulfid donorok vagy prekurzorok patkányokba juttatása javította az állatok állapotát, egészen a patkányok teljes eltűnéséig. tünetek. [74] Ezzel szemben a 21-es triszómiában (Down-szindróma) a szervezet felesleges mennyiségű hidrogén-szulfidot termel. [61] Az endogén hidrogén-szulfid az 1 -es típusú cukorbetegség patogenezisében is szerepet játszik . Az 1-es típusú cukorbetegek hasnyálmirigyének béta-sejtjei túlzott mennyiségű hidrogén-szulfidot termelnek, ami e sejtek pusztulásához és a szomszédos, még élő sejtek inzulinszekréciójának csökkenéséhez vezet. [63]
2005-ben kimutatták, hogy egy egeret szinte felfüggesztett animációba , azaz mesterséges hipotermiába lehet helyezni , ha alacsony koncentrációjú hidrogén-szulfidnak (81 ppm) tesszük ki a belélegzett levegőben. Az állatok légzése percenkénti 120-ról 10-re lassult, testhőmérsékletük 37 Celsius-fokról mindössze 2 Celsius-fokkal a környezeti hőmérséklet fölé süllyedt (azaz a hatás olyan volt, mintha egy melegvérű állat hirtelen hidegvérűvé válna) . Az egerek 6 órán át túlélték ezt a procedúrát, és ezt követően nem észleltek semmilyen negatív egészségügyi hatást, magatartási zavart vagy belső szervi károsodást. [75] 2006-ban kimutatták, hogy az ily módon hidrogén-szulfidnak kitett egér vérnyomása nem csökken jelentősen. [76]
Hasonló folyamat, amelyet hibernációnak vagy „hibernációnak” neveznek, természetesen számos emlősfajban , valamint varangyban is előfordul, az egérben azonban nem (bár az egér elkábulhat, ha hosszabb ideig nem eszik). Kimutatták, hogy a "hibernáció" során az endogén hidrogén-szulfid termelése a hibernált állatokban jelentősen megnő. Elméletileg, ha sikerülne a hidrogén-szulfid által kiváltott hibernációt ugyanolyan hatékonyan működni emberben is, az a klinikai gyakorlatban nagyon hasznos lehet a súlyosan megsérült vagy súlyos hipoxiás, szívroham, agyvérzés, stb. ami a donorszervek megőrzését illeti. 2008-ban kimutatták, hogy a hidrogén-szulfid által 48 órán keresztül kiváltott hipotermia patkányokban csökkentheti a kísérleti stroke vagy agysérülés által okozott agykárosodás mértékét. [77]
A hidrogén-szulfid kötődik a citokróm-oxidáz C-hez, és ezáltal megakadályozza az oxigén kötődését, ami az anyagcsere éles lelassulásához vezet, de nagy mennyiségben „megbénítja” a sejtlégzést, és sejtszinten „fulladáshoz” – celluláris hipoxiához – vezet. Mind az emberekben, mind az állatokban általában minden sejt termel bizonyos mennyiségű hidrogén-szulfidot. Számos kutató felvetette, hogy a hidrogén-szulfidot egyéb fiziológiai szerepek mellett a szervezet az anyagcsere (anyagcsere-aktivitás), a testhőmérséklet és az oxigénfogyasztás természetes önszabályozására is felhasználja, ami magyarázatot adhat a fent leírtakra. a hibernáció kezdete egereknél és patkányoknál megemelkedett hidrogén-szulfid-koncentráció mellett, valamint koncentrációjának növekedése az állatok élettani hibernálása során. [78]
Két közelmúltbeli tanulmány azonban kétségeket ébreszt afelől, hogy a hibernációnak és a hidrogén-szulfiddal történő hipometabolizmusnak ez a hatása elérhető nagyobb állatoknál. Egy 2008-as tanulmány például nem tudta megismételni ugyanazt a hatást sertéseknél, így a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az egereknél tapasztalt hatás nem látható nagyobb állatoknál. [79] Hasonlóképpen egy másik cikk megjegyzi, hogy a hipometabolizmust és a hibernációt hidrogén-szulfiddal kiváltó hatás, amely egereknél és patkányoknál könnyen elérhető, nem érhető el birkákban. [80]
2010 februárjában Mark Roth tudós egy konferencián bejelentette, hogy a hidrogén-szulfid által kiváltott hipotermia emberekben túljutott az I. fázisú klinikai vizsgálatokon. [81] Az általa alapított Ikaria cég azonban 2011 augusztusában, még a vizsgálatban résztvevők toborzásának megkezdése előtt, indokolás nélkül visszavonta azt a döntést, hogy szívinfarktuson átesett betegeken további klinikai vizsgálatokat végezzen. döntés". [82] [83]
A növényekben található etilén egyfajta növényi hormon , amelynek biológiai hatásai igen széles skálán mozognak. [84] Elhanyagolható, nyomokban hat a növény élete során, serkenti és szabályozza a gyümölcs érését (különösen a terméseket), a rügyek nyílását (a virágzási folyamatot), a lombhullást és a növény gyökerének növekedését. rendszer.
A kereskedelmi gyümölcs- és gyümölcsszedés speciális termeket vagy kamrákat használ a gyümölcsérlésre, amelyek légkörébe speciális katalizátorgenerátorok fecskendezik az etilént, amelyek folyékony etanolból gáznemű etilént állítanak elő . Általában a gyümölcsérés serkentése érdekében a gáznemű etilén koncentrációja a kamra légkörében 500-2000 ppm 24-48 órán keresztül. Magasabb levegőhőmérséklet és magasabb etilénkoncentráció mellett a gyümölcsök gyorsabban érnek be. Fontos azonban a kamra légkörének szén-dioxid-tartalmának ellenőrzése, mivel a magas hőmérsékletű érés (20 Celsius-fok feletti hőmérsékleten) vagy a kamra levegőjének magas etilénkoncentrációján történő érés a gyorsan érő gyümölcsök szén-dioxid-kibocsátásának meredek növekedése, esetenként akár 10%-os szén-dioxid-kibocsátás a levegőben az érés kezdetétől számított 24 óra elteltével, ami a már érett gyümölcsöt betakarító mindkét dolgozó szén-dioxid-mérgezéséhez vezethet, és maguk a gyümölcsök. [85]
Az etilént az ókori Egyiptom óta használják a gyümölcsérés serkentésére. Az ókori egyiptomiak szándékosan karcolták vagy enyhén összetörték, leverték a datolyát, fügét és más gyümölcsöket, hogy serkentsék érését (a szövetkárosodás serkenti a növényi szövetek etilén képződését). Az ókori kínaiak fából készült füstölőpálcákat vagy illatosító gyertyákat égettek beltérben, hogy ezzel serkentsék az őszibarack érését (gyertya vagy fa égetésekor nemcsak szén-dioxid szabadul fel, hanem hiányosan oxidált közbenső égéstermékek, köztük etilén is). 1864-ben felfedezték, hogy az utcai lámpákból kiszivárgó földgáz növekedési gátlást okoz a közeli növények hosszában, csavarodását, a szárak és gyökerek rendellenes megvastagodását, valamint felgyorsította a gyümölcsérést. [84] 1901-ben Dmitrij Nelyubov orosz tudós kimutatta, hogy a földgáz aktív komponense, amely ezeket a változásokat okozza, nem a fő komponens, a metán, hanem a benne kis mennyiségben jelenlévő etilén. [86] Később, 1917-ben Sarah Dubt bebizonyította, hogy az etilén serkenti a korai lombhullást. [87] Gein azonban csak 1934-ig fedezte fel, hogy a növények maguk is szintetizálják az endogén etilént. [88] 1935-ben Crocker azt javasolta, hogy az etilén egy növényi hormon, amely a gyümölcs érésének fiziológiai szabályozásáért, valamint a növény vegetatív szöveteinek öregedéséért, a lombhullásért és a növekedés gátlásáért felelős. [89]
Az etilén a magasabb rendű növények szinte minden részében termelődik, beleértve a leveleket, a szárakat, a gyökereket, a virágokat, a gyümölcspépeket és a héjat, valamint a magvakat. Az etiléntermelést számos tényező szabályozza, beleértve a belső tényezőket (pl. a növény fejlődési fázisai) és a környezeti tényezőket egyaránt. A növény életciklusa során az etiléntermelés olyan folyamatok során serkentődik, mint a megtermékenyítés (beporzás), a gyümölcsérés, a levelek és szirmok lehullása, az öregedés és a növény halála. Az etilén képződését olyan külső tényezők is serkentik, mint a mechanikai sérülések vagy sérülések, paraziták (mikroorganizmusok, gombák, rovarok stb.) támadása, külső igénybevételek és kedvezőtlen fejlődési feltételek, valamint egyes endogén és exogén stimulánsok, mint pl. auxinok és mások. [90]
Az etilén bioszintetikus ciklusa a metionin aminosav S-adenozil-metioninná (SAMe) való átalakulásával kezdődik a metionin-adenozil-transzferáz enzim által. Ezután az S-adenozil-metionint 1-amino-ciklopropán-1-karbonsavvá (ACC, ACC ) alakítják az 1-amino-ciklopropán-1-karboxilát szintetáz (ACC-szintetáz) segítségével. Az ACC szintetáz aktivitása korlátozza a teljes ciklus sebességét, ezért ennek az enzimnek a szabályozása kulcsfontosságú a növények etilén bioszintézisének szabályozásában. Az etilén bioszintézisének utolsó lépéséhez oxigénre van szükség, és az aminociklopropán-karboxilát-oxidáz (ACC-oxidáz) enzim, korábban etilénképző enzimként ismertté vált. A növényekben az etilén bioszintézisét mind az exogén, mind az endogén etilén indukálja (pozitív visszacsatolás). Az ACC-szintetáz aktivitása és ennek megfelelően az etilén képződése is megnövekszik az auxinok , különösen az indol-ecetsav és a citokininek magas szintjén .
A növényekben az etilén jelet legalább öt különböző transzmembrán receptorcsalád érzékeli, amelyek fehérje dimerek . Különösen ismert az Arabidopsis ( Arabidopsis ) ETR1 etilén receptora . Az etilénreceptorokat kódoló géneket Arabidopsisba, majd paradicsomba klónozták . Az etilénreceptorokat több gén kódolja mind az Arabidopsis, mind a paradicsom genomjában. Az Arabidopsisban ötféle etilénreceptorból és a paradicsomban legalább hatféle receptorból álló géncsalád bármely mutációja a növények etilénre való érzéketlenségéhez, valamint az érési, növekedési és hervadási folyamatok megzavarásához vezethet. [91] Az etilénreceptor génekre jellemző DNS-szekvenciákat számos más növényfajban is találtak. Sőt, még a cianobaktériumokban is találtak etilénkötő fehérjét. [84]
A kedvezőtlen külső tényezők, mint például a légkör elégtelen oxigéntartalma, árvíz, szárazság, fagy, a növény mechanikai károsodása (sérülése), kórokozó mikroorganizmusok, gombák vagy rovarok támadása fokozott etilén képződést okozhat a növényi szövetekben. Így például egy árvíz során a növény gyökerei túlzott vízben és oxigénhiányban szenvednek (hipoxia), ami 1-aminociklopropán-1-karbonsav bioszintéziséhez vezet bennük. Az ACC ezután a szárban a levelekig terjedő utakon szállítódik, és a levelekben etilénné oxidálódik. A keletkező etilén elősegíti az epinasztikus mozgásokat, ami a víz mechanikus kirázásához vezet a levelekből, valamint a levelek, virágok és gyümölcsök szirmainak hervadásához és lehullásához, ami lehetővé teszi a növény számára, hogy egyidejűleg megszabaduljon a felesleges víztől a szervezetben, és csökkentse annak szükségességét. oxigénhez a szövetek össztömegének csökkentésével. [92]
Nitrogén-monoxid (II)Növényekben az endogén nitrogén-monoxid négyféleképpen állítható elő:
A növényekben az endogén nitrogén-monoxid jelzőmolekula (gáztranszmitter) is, hozzájárul a sejtek oxidatív stresszének csökkentéséhez vagy megelőzéséhez, valamint szerepet játszik a növények kórokozókkal és gombákkal szembeni védelmében is. Kimutatták, hogy a vágott virágok és más növények alacsony koncentrációjú exogén nitrogén-monoxid hatásának kitéve meghosszabbítja az idejét, amíg elhervadnak, megsárgulnak, és lehullanak a levelek és szirmok. [97]
Hidrociánsav (hidrogén-cianid)A dinitrogén-oxidot nitrogén-oxidból enzimes és nem enzimatikus redukcióval is állítják elő. [98] In vitro kísérletek során azt találták, hogy a nitrogén-oxid nitrogén-monoxid és tiol vagy tioltartalmú vegyületek reakciója során keletkezik. [99] A jelentések szerint a nitrogén-monoxidból N 2 O képződését a hepatociták citoszoljában találták meg , ami arra utal, hogy ez a gáz emlőssejtekben fiziológiás körülmények között lehetséges. [100] A baktériumokban a dinitrogén-oxidot a denitrifikációnak nevezett folyamat állítja elő, amelyet a nitrooxid-reduktáz katalizál. Korábban úgy gondolták, hogy ez a folyamat bizonyos baktériumfajokra jellemző, és emlősökben hiányzik, de az új bizonyítékok arra utalnak, hogy ez nem így van. Kimutatták, hogy a dinitrogén-oxid fiziológiailag releváns koncentrációi gátolják mind az ionáramokat, mind az excitotoxicitás által közvetített neurodegeneratív folyamatokat, amelyek akkor fordulnak elő, amikor az NMDA receptorokat túlzottan gerjesztik . [101] A dinitrogén-oxid gátolja a metionin bioszintézisét is, gátolja a metionin-szintetáz aktivitását és a homocisztein metioninná való átalakulásának sebességét, valamint növeli a homocisztein koncentrációját limfocitatenyészetekben [102] és emberi májbiopsziákban. [103] Bár a dinitrogén-oxid nem a hem liganduma, és nem lép reakcióba tiolcsoportokkal, megtalálható a hem-tartalmú fehérjék, például a hemoglobin , a mioglobin , a citokróm-oxidáz belső szerkezetében . [104] A dinitrogén-oxid azon képességét, hogy nem kovalensen, reverzibilisen megváltoztatja a hem tartalmú fehérjék szerkezetét és működését, kimutatta a hemoglobin ciszteinek tiolcsoportjainak infravörös spektrumának eltolódásának vizsgálata [105] és a dinitrogén-oxid . képes részlegesen és reverzibilisen gátolni a citokróm-oxidáz C működését. [106] A dinitrogén-oxid és a hem tartalmú fehérjék nem kovalens kölcsönhatásának pontos mechanizmusa és a jelenség biológiai jelentősége további kutatást érdemel. Jelenleg lehetségesnek tűnik, hogy az endogén dinitrogén-oxid részt vesz az NMDA aktivitásának [101] és az opioid rendszer szabályozásában. [107] [108]
Kén-dioxidAz endogén kén-dioxid szerepe az emlős szervezet fiziológiájában még nem teljesen tisztázott. [109] A kén-dioxid blokkolja a tüdő nyúlási receptoraiból érkező idegimpulzusokat, és megszünteti a tüdő túlnyúlására válaszul fellépő reflexet, ezáltal serkenti a mélyebb légzést.
Kimutatták, hogy az endogén kén-dioxid szerepet játszik a tüdőkárosodás megelőzésében, csökkenti a szabad gyökök képződését, az oxidatív stresszt és a gyulladást a tüdőszövetben, míg az olajsav okozta kísérleti tüdőkárosodást ezzel szemben a kén-dioxid képződés és az általa közvetített aktivitás csökkenése.intracelluláris pályák és fokozott szabadgyökképződés és oxidatív stressz szint. Ennél is fontosabb, hogy a kísérletben az endogén kén-dioxid képződését elősegítő enzim blokkolása hozzájárult a fokozott tüdőkárosodáshoz, az oxidatív stresszhez és a gyulladáshoz, valamint a tüdőszöveti sejtek apoptózisának aktiválásához. Ezzel szemben a kísérleti állatok testének kéntartalmú vegyületekkel, például glutationnal és acetilciszteinnel való feldúsítása , amelyek az endogén kén-dioxid forrásaként szolgálnak, nemcsak az endogén kén-dioxid-tartalom növekedéséhez, hanem csökkenéséhez is vezetett. a szabad gyökök képződésében, az oxidatív stresszben, a tüdőszövet sejtjeinek gyulladásában és apoptózisában. [110]
Úgy gondolják, hogy az endogén kén-dioxid fontos élettani szerepet játszik a szív- és érrendszer működésének szabályozásában, anyagcseréjének zavarai pedig fontos szerepet játszhatnak olyan kóros állapotok kialakulásában, mint a pulmonalis hypertonia, hypertonia, vascularis atherosclerosis, coronaria . artériás betegség , ischaemia-reperfúzió stb. [111 ]
Kimutatták, hogy a veleszületett szívelégtelenségben és pulmonális hipertóniában szenvedő gyermekeknél a homocisztein (a cisztein káros, toxikus metabolitja ) szintje megemelkedik, és az endogén kén-dioxid szintje csökken, és a kórokozók szintje emelkedik. homocisztein és az endogén kén-dioxid termelésének csökkenésének mértéke korrelált a pulmonális hipertónia súlyosságával. A homocisztein alkalmazása javasolt ezen betegek állapotának súlyosságának markereként, és jelezték, hogy az endogén kén-dioxid metabolizmusa fontos terápiás célpont lehet ezeknél a betegeknél. [112]
Azt is kimutatták, hogy az endogén kén-dioxid csökkenti a vaszkuláris endothel simaizomsejtek proliferációs aktivitását azáltal, hogy gátolja a MAPK jelátviteli útvonal aktivitását, és egyidejűleg aktiválja az adenilát cikláz útvonalat és a protein kináz A- t. [113] Az erek falának simaizomsejtjeinek proliferációját pedig a hipertóniás vaszkuláris átépülés egyik mechanizmusának és az artériás hipertónia patogenezisének fontos láncszemének tekintik , valamint szerepet játszik a szűkület (az érszűkület) kialakulásában is. az erek lumenét), ami hajlamosít az ateroszklerotikus plakkok kialakulására bennük.
Az endogén kén-dioxid alacsony koncentrációban endothel-függő értágító hatású, nagyobb koncentrációban endotélium-független értágító hatású, emellett negatív inotróp hatása van a szívizomra (csökkenti a kontraktilis funkciót és a perctérfogatot, segít a vérnyomás csökkentésében) . A kén-dioxid ezen értágító hatását ATP-érzékeny kalciumcsatornákon és L-típusú ("dihidropiridin") kalciumcsatornákon keresztül közvetítik. Patofiziológiás körülmények között az endogén kén-dioxid gyulladáscsökkentő hatású, és növeli a vér és a szövetek antioxidáns tartalékát, például patkányok kísérleti pulmonális hipertóniájában. Az endogén kén-dioxid ezenkívül csökkenti a megemelkedett vérnyomást, és gátolja a hipertóniás vaszkuláris átépülést patkányokban a hipertónia és pulmonális hipertónia kísérleti modelljeiben. A legújabb (2015) tanulmányok is azt mutatják, hogy az endogén kén-dioxid részt vesz a lipidanyagcsere szabályozásában és az ischaemia-reperfúziós folyamatokban. [114]
Az endogén kén-dioxid emellett csökkenti az adrenoreceptorok izoproterenollal végzett kísérleti hiperstimulációja által okozott szívizom károsodást, és növeli a szívizom antioxidáns tartalékát. [115]
AmmóniaAz ammónia fontos nitrogénforrás az élő szervezetek számára. Annak ellenére, hogy a légkör szabad nitrogéntartalma magas (több mint 75%), a légkör szabad, semleges kétatomos nitrogénjét, az N 2 gázt nagyon kevés élőlény képes felhasználni . Ezért a légköri nitrogén bevonásához a biológiai körforgásba, különösen az aminosavak és nukleotidok szintézisébe, egy „ nitrogénrögzítésnek ” nevezett folyamat szükséges . Egyes növények az ammónia és más nitrogéntartalmú maradványok elérhetőségétől függenek, amelyeket más növények és állatok bomló szerves anyagai bocsátanak ki a talajba. Mások, például a nitrogénmegkötő hüvelyesek, kihasználják a szimbiózist a nitrogénmegkötő baktériumokkal (rhizobia), amelyek képesek ammóniát képezni a légköri nitrogénből. [117]
Egyes szervezetekben az ammóniát a légköri nitrogénből a nitrogenázoknak nevezett enzimek állítják elő. Ezt a folyamatot nitrogénkötésnek nevezik. Bár nem valószínű, hogy valaha is feltalálnak olyan biomimetikai módszereket, amelyek felvehetik a versenyt a termelékenységben a nitrogénből ammónia előállítására szolgáló kémiai módszerekkel, ennek ellenére a tudósok nagy erőfeszítéseket tesznek, hogy jobban megértsék a biológiai nitrogénkötés mechanizmusait. A probléma iránti tudományos érdeklődést részben a nitrogénfixáló enzim (nitrogenáz) aktív katalitikus helyének szokatlan szerkezete indokolja, amely szokatlan kétfémes molekulaegyüttest tartalmaz Fe 7 MoS 9 .
Az ammónia szintén az aminosav- metabolizmus végterméke , nevezetesen az enzimek, például a glutamát-dehidrogenáz által katalizált dezamináció terméke. A változatlan ammónia kiválasztása az ammónia méregtelenítésének szokásos módja a vízi élőlényeknél (halak, vízi gerinctelenek és bizonyos mértékig kétéltűek). Emlősökben, beleértve az embert is, az ammónia általában gyorsan karbamiddá alakul , amely sokkal kevésbé mérgező, és különösen kevésbé lúgos, és redukálószerként kevésbé reaktív. A karbamid a száraz vizeletmaradvány fő összetevője. A legtöbb madár, hüllő, rovar, pókfélék azonban nem karbamidot, hanem húgysavat választanak ki fő nitrogéntartalmú maradékként.
Az ammónia fontos szerepet játszik mind a normál, mind a kóros állatélettanban. Az ammónia az aminosavak normál anyagcseréje során keletkezik, de nagy koncentrációban erősen mérgező. [118] Az állati máj az ammóniát karbamiddá alakítja a karbamidciklus néven ismert, egymást követő reakciók során. A májműködési zavarok, például a májzsugorodásban észlelt , ronthatják a máj azon képességét, hogy az ammóniát méregtelenítse és karbamidot képezzen belőle, és ennek eredményeként megemelkedik a vér ammóniaszintje, ezt az állapotot hiperammonémiának nevezik. Hasonló eredmény - a szabad ammónia szintjének növekedése a vérben és a hiperammonémia kialakulása - veleszületett genetikai hibák jelenlétéhez vezet a karbamid ciklus enzimjeiben, például az ornitin-karbamil-transzferázban. Ugyanezt az eredményt okozhatja a vese kiválasztó funkciójának megsértése súlyos veseelégtelenségben és urémiában: a karbamid felszabadulásának késleltetése miatt a vérben lévő szintje annyira megemelkedik, hogy a „karbamid ciklus” működni kezd. „ellentétes irányban” - a felesleges karbamidot a vesék ammóniává és szén-dioxid-gázzá hidrolizálják, és ennek eredményeként nő az ammónia szintje a vérben. A hiperammonémia hozzájárul a tudatzavarhoz, valamint a hepatikus encephalopathiában és urémiában altató és kómás állapotok kialakulásához , valamint olyan neurológiai rendellenességek kialakulásához, amelyek gyakran megfigyelhetők veleszületett karbamidciklus-enzim-hibákban vagy szerves aciduriában szenvedő betegeknél. [119]
Kevésbé kifejezett, de klinikailag szignifikáns hiperammonémia megfigyelhető minden olyan folyamatban, amelyben fokozott fehérje-katabolizmus figyelhető meg, például kiterjedt égési sérülésekkel , szövetkompressziós vagy zúzódási szindrómával, kiterjedt gennyes-nekrotikus folyamatokkal, végtagok gangrénájával, szepszissel stb. , valamint bizonyos endokrin rendellenességek, például cukorbetegség , súlyos thyreotoxicosis esetén . Különösen magas a hyperammonemia valószínűsége ezekben a kóros állapotokban azokban az esetekben, amikor a kóros állapot a fokozott fehérjekatabolizmuson túl a máj méregtelenítő funkciójának vagy a vesék kiválasztó funkciójának kifejezett megsértését is okozza.
Az ammónia fontos a vér normál sav-bázis egyensúlyának fenntartásához. A glutaminból ammónia képződése után az alfa-ketoglutarát tovább bontható két bikarbonát molekulává , amelyeket ezután pufferként használhatunk az étkezési savak semlegesítésére. A glutaminból nyert ammónia ezután a vizelettel választódik ki (közvetlenül és karbamid formájában is), ami – tekintettel a ketoglutarátból két bikarbonátmolekula képződésére – összességében savak elvesztéséhez és a vér pH-értékének megváltozásához vezet. a lúgos oldal. Ezenkívül az ammónia a vesetubulusokon keresztül diffundálhat, egyesülhet a hidrogénionnal és azzal együtt ürülhet ki (NH 3 + H + => NH 4 + ), és ezáltal tovább járulhat a savak szervezetből történő eltávolításához. [120]
Az ammónia és az ammóniumionok az állati anyagcsere mérgező melléktermékei. A halakban és a vízi gerinctelenekben az ammónia közvetlenül a vízbe kerül. Emlősökben (beleértve a vízi emlősöket), kétéltűekben és cápákban az ammónia karbamiddá alakul a karbamidciklusban, mert a karbamid sokkal kevésbé mérgező, kevésbé kémiailag reaktív, és hatékonyabban „raktározható” a szervezetben, amíg ki nem ürül. A madarakban és a hüllőkben (hüllőkben) az anyagcsere során keletkező ammónia húgysavvá alakul, amely szilárd maradék, és minimális vízveszteséggel ürülhet ki. [121]
AcetaldehidEmberekben és állatokban endogén acetaldehid az endogén vagy exogén etanolnak az alkohol-dehidrogenáz enzim általi oxidációja következtében képződik. Alacsony koncentrációban folyamatosan jelen van a vérben, és értágulatot (az érfalak simaizomsejtjeinek ellazulását) okozza, feltehetően a kalciumcsatornákra gyakorolt hatása miatt . A vaszkuláris endothelsejtek képesek az acetaldehidet ecetsavvá, acetil-CoA-vá, végül szén-dioxiddá és vízzé oxidálni.
MetánKimutatták, hogy az endogén metánt nemcsak a metanogén bélmikroflóra, hanem az eukarióta sejtek is képesek előállítani , és termelődése jelentősen megnövekszik, ha kísérleti úton celluláris hipoxiát okoznak , például ha a mitokondriumokat a test mérgezése okozza. egy kísérleti állat nátrium-aziddal , egy ismert mitokondriális méreggel. Feltételezhető, hogy az eukarióta sejtek, különösen az állatok által okozott metán képződése a sejtek által tapasztalt hipoxia intracelluláris vagy intercelluláris jele lehet. [122]
Az állati és növényi sejtek metántermelésének növekedését is kimutatták különböző stressztényezők hatására, például bakteriális endotoxémia vagy annak utánzása bakteriális lipopoliszacharid bejuttatásával , bár ez a hatás nem minden állatnál figyelhető meg. fajok (a kísérletben a kutatók egerekben szerezték meg, de nem kapták meg). patkányokban). [123] Lehetséges, hogy az állati sejtek ilyen stresszes körülmények között kialakuló metánja az egyik stresszjel szerepét tölti be.
Azt is feltételezik, hogy a metán, amelyet az emberi bél mikroflóra választ ki, és nem szívódik fel az emberi szervezetben (nem metabolizálódik, és részben eltávolítható a bélgázokkal együtt, részben felszívódik és eltávolítható a tüdőn keresztül lélegezve ), nem "semleges". a bakteriális anyagcsere mellékterméke , de részt vesz a bélmotilitás szabályozásában , és feleslege nemcsak puffadást, böfögést , fokozott gázképződést és hasi fájdalmat, hanem funkcionális székrekedést is okozhat . [124]
Szén-dioxidAz emberi szervezet körülbelül 2,3 kg szén-dioxidot bocsát ki naponta [125] , ami 0,63 kg széntartalomnak felel meg.
Ez a szén-dioxid a szövetekből, ahol az anyagcsere egyik végtermékeként képződik, a vénás rendszeren keresztül jut el, majd a tüdőn keresztül a kilélegzett levegővel távozik. Így a vénás rendszerben magas a vér szén-dioxid tartalma, a tüdő kapilláris hálózatában csökken, az artériás vérben pedig alacsony. A vérminta szén-dioxid-tartalmát gyakran parciális nyomásban fejezik ki, vagyis azt a nyomást, amelyet a vérmintában lévő szén-dioxid adott mennyiségben akkor érne, ha csak szén-dioxid foglalná el a vérminta teljes térfogatát. [126]
A szén-dioxid mennyisége az emberi vérben körülbelül a következő:
| Egységek | Vénás vérgáz | Alveoláris tüdőgáz | artériás vérgáz |
|---|---|---|---|
| kPa | 5,5 [127] -6,8 [127] | 4.8 | 4,7 [127] -6,0 [127] |
| Hgmm Művészet. | 41-51 | 36 | 35 [128] -45 [128] |
A szén-dioxid (CO 2 ) a vérben három különböző módon szállítódik (e három szállítási mód pontos aránya attól függ, hogy a vér artériás vagy vénás).
A hemoglobin, a vörösvérsejtek fő oxigénszállító fehérje, képes oxigént és szén-dioxidot is szállítani. A szén-dioxid azonban más helyen kötődik a hemoglobinhoz, mint az oxigén. A globinláncok N-terminális végéhez kötődik , nem a hemhez . Azonban az alloszterikus hatások miatt, amelyek kötődéskor a hemoglobin molekula konfigurációjának megváltozásához vezetnek, a szén-dioxid megkötése csökkenti az oxigén kötődési képességét adott parciális oxigénnyomás mellett, és fordítva - az oxigénnek a hemoglobinhoz való kötődése csökkenti a szén-dioxid kötődési képességét, adott szén-dioxid parciális nyomáson. Ezenkívül a hemoglobin azon képessége, hogy előnyösen kötődjön oxigénhez vagy szén-dioxidhoz, a közeg pH-jától is függ. Ezek a tulajdonságok nagyon fontosak az oxigén tüdőből a szövetekbe történő sikeres megkötése és szállítása, valamint a szövetekben történő sikeres felszabadulás, valamint a szén-dioxid szövetekből a tüdőbe történő sikeres megkötése és szállítása, valamint ott történő felszabadulása szempontjából.
A szén-dioxid a véráramlás autoregulációjának egyik legfontosabb közvetítője. Ez egy erős értágító . Ennek megfelelően, ha a szövetben vagy a vérben megemelkedik a szén-dioxid szintje (például intenzív anyagcsere miatt - például edzés, gyulladás, szövetkárosodás, vagy a véráramlás akadályozása, szöveti ischaemia miatt), majd a hajszálerek kitágulnak, ami a véráramlás fokozásához, illetve a szövetek oxigénszállításának, illetve a felhalmozódott szén-dioxid szövetekből történő szállításának fokozásához vezet. Ezenkívül a szén-dioxid bizonyos koncentrációkban (megnövekedett, de még nem éri el a toxikus értéket) pozitív inotróp és kronotrop hatást fejt ki a szívizomra , és növeli annak adrenalinérzékenységét , ami a szívösszehúzódások erősségének és gyakoriságának növekedéséhez vezet. a perctérfogat nagysága, és ennek eredményeként a stroke és a percnyi vértérfogat. Hozzájárul a szöveti hipoxia és hypercapnia (emelkedett szén-dioxid szint) korrekciójához is.
A bikarbonát ionok nagyon fontosak a vér pH-jának szabályozásában és a normál sav-bázis egyensúly fenntartásában. A légzésszám befolyásolja a vérben lévő szén-dioxid mennyiségét. A gyenge vagy lassú légzés légúti acidózist okoz , míg a gyors és túlzottan mély légzés hiperventillációhoz és légúti alkalózis kialakulásához vezet .
Emellett a szén-dioxid a légzés szabályozásában is fontos szerepet játszik. Bár szervezetünknek oxigénre van szüksége az anyagcseréhez, a vér vagy a szövetek alacsony oxigénszintje általában nem serkenti a légzést (vagy inkább az oxigénhiány légzést serkentő hatása túl gyenge, és későn, nagyon alacsony véroxigénszint esetén „bekapcsol”, amelyben az ember gyakran már eszméletét veszti). Normális esetben a légzést a vér szén-dioxid szintjének emelkedése serkenti. A légzőközpont sokkal érzékenyebb a szén-dioxid növekedésére, mint az oxigénhiányra. Ennek következtében a rendkívül ritka levegő (alacsony parciális oxigénnyomású) vagy oxigént egyáltalán nem tartalmazó gázkeverék (például 100% nitrogén vagy 100% nitrogén-oxid) belélegzése gyorsan eszméletvesztéshez vezethet anélkül, hogy érzést kelthetne. levegőhiány (mert a szén-dioxid szintje nem emelkedik a vérben, mert semmi sem akadályozza kilégzését). Ez különösen veszélyes a nagy magasságban repülő katonai repülőgépek pilótáira (ha egy ellenséges rakéta eltalálja a pilótafülkét és nyomásmentesíti a pilótafülkét, a pilóták gyorsan elveszíthetik az eszméletüket). A légzésszabályozó rendszer ezen tulajdonsága az oka annak is, hogy a repülőgépeken a légiutas-kísérők arra utasítják az utasokat a repülőgép utasterének nyomáscsökkenése esetén, hogy először maguk vegyék fel az oxigénmaszkot, mielőtt másokon próbálnának segíteni – ezzel a A segítő azt kockáztatja, hogy gyorsan elveszíti az eszméletét, sőt anélkül, hogy az utolsó pillanatig érezné a kényelmetlenséget és az oxigénigényt. [129]
Az emberi légzőközpont 40 Hgmm-nél nem magasabb szén-dioxid parciális nyomást próbál fenntartani az artériás vérben. Művészet. Tudatos hiperventillációval az artériás vér szén-dioxid tartalma 10-20 Hgmm-re csökkenhet. Art., míg a vér oxigéntartalma gyakorlatilag nem változik vagy enyhén növekszik, és az újabb levegővétel szükségessége csökken a szén-dioxid légzőközpont aktivitására gyakorolt stimuláló hatásának csökkenése következtében. Ez az oka annak, hogy egy tudatos hiperventiláció után könnyebben lehet hosszabb ideig visszatartani a lélegzetet, mint előzetes hiperventiláció nélkül. Az ilyen tudatos hiperventiláció, amelyet lélegzetvisszatartás követ, eszméletvesztéshez vezethet, mielőtt a személy lélegzetvételt érezne. Biztonságos környezetben az ilyen eszméletvesztés nem fenyeget semmi különöset (az eszméletvesztést követően az ember elveszíti az uralmat önmaga felett, abbahagyja a lélegzetvisszatartást és levegőt vesz, lélegzik, és ezzel együtt az agy oxigénellátása, helyreáll, majd a tudat helyreáll). Más helyzetekben, például búvárkodás előtt azonban veszélyes lehet (mélységben jelentkezik az eszméletvesztés és a lélegzetvétel szükségessége, és tudatos kontroll hiányában víz kerül a légutakba, ami fulladás). Éppen ezért a búvárkodás előtti hiperventiláció veszélyes és nem ajánlott.
Szén-szuboxidSzén-szuboxid vagy trikarbon-dioxid, C 3 O 2 , kis mennyiségben melléktermékként képződhet minden olyan biokémiai folyamatban, amely normálisan szén-monoxidot (CO) termel, különösen akkor, ha a hemet a hem oxigenáz enzim oxidálja. Ezenkívül a szervezetben szén-dioxid képződhet malonsavból is, amelynek belső anhidridje. Kimutatták, hogy a szervezetben a szén-monoxid képes polimerizálódni (C 3 O 2 ) n típusú makrociklusos szerkezetekké (főleg (C 3 O 2 ) 6 és (C 3 O 2 ) 8 ), és ezek a makrociklusos vegyületek digoxint tartalmaznak. -szerű aktivitás, a Na + /K + -ATPáz és a kalciumfüggő ATPáz és a natriuretikus aktivitás gátlásának képessége, és nyilvánvalóan a digoxin és az ouabain endogén analógjai állati sejtekben, valamint a Na + / működésének endogén szabályozói. K + -ATPáz és natriurézis, valamint endogén vérnyomáscsökkentő szerek. [130] [131] [132] Ezen túlmenően ezeknek a makrociklusos szén-szuboxid-vegyületeknek tulajdonítják azt a képességet is, hogy megvédik a sejteket a szabad gyökök károsodásától és az oxidatív stressztől (ami logikus, tekintettel a bennük lévő szén „aluloxidációjára”) és a Az endogén tumorellenes védekezés szerepe, különösen a retina fényérzékeny sejtjeinek nagyfokú oxidatív stressznek kitett esetén. [133]
HidrociánsavKimutatták, hogy a neuronok képesek endogén hidrogén-cianidot (hidrogén-cianid, HCN) termelni, miután endogén vagy exogén opioidok aktiválják őket , és az endogén hidrogén-cianid neuronok általi termelése növeli az NMDA receptorok aktivitását, és így fontos szerepet játszhat. a neuronok közötti jelátvitelben ( neurotranszmisszió ) . Ezenkívül az endogén cianid képződése szükséges volt az endogén és exogén opioidok fájdalomcsillapító hatásának teljes megnyilvánulásához, és a szabad HCN képződését csökkentő anyagok képesek voltak csökkenteni (de nem teljesen megszüntetni) az endogén és exogén opioidok fájdalomcsillapító hatását. . Felmerült, hogy az endogén hidrogén-cianid neuromodulátor lehet. [134]
Az is ismert, hogy a feochromocytoma sejtek muszkarin acetilkolin receptorainak stimulálása a tenyészetben fokozza az endogén hidrogén-cianid képződését, azonban a központi idegrendszer muszkarin acetilkolin receptorainak stimulálása élő patkányban éppen ellenkezőleg, a sejtek érzékenységének csökkenéséhez vezet . endogén hidrogén-cianid képződése. [135]
Azt is kimutatták, hogy a hidrogén-cianidot a leukociták választják ki a fagocitózis folyamatában, és képes elpusztítani a patogén mikroorganizmusokat. [134]
Lehetséges, hogy a nátrium-nitropruszid által okozott értágulat nem csak a nitrogén-monoxid képződésével jár (ez a mechanizmus a nitrátcsoportba tartozó összes értágító hatásában, mint például a nitroglicerin , nitroszorbid), hanem a cianid képződésével is. Elképzelhető, hogy az endogén cianid és a szervezetben történő semlegesítése során képződő tiocianát a szív- és érrendszer működésének szabályozásában, értágításban játszik szerepet, és az endogén vérnyomáscsökkentő anyagok közé tartozik. [136]
Hidrogén Etilén és etilén-oxidKis mennyiségű endogén etilén is képződik állati sejtekben, beleértve az embert is, a lipidperoxidáció során. Az endogén etilén egy része ezután etilén-oxiddá oxidálódik , amely képes a DNS és a fehérjék alkilezésére , beleértve a hemoglobint is (specifikus adduktumot képez a hemoglobin N-terminális valinjával , az N-hidroxi-etil-valinnal). [137] Az endogén etilén-oxid a DNS guanin bázisait is alkilezi, ami 7-(2-hidroxi-etil)-guanin addukt képződéséhez vezet, és ez az egyik oka annak, hogy minden élőlényben fennáll az endogén karcinogenezis velejárója. [138] Az endogén etilén-oxid is mutagén. [139] [140] Másrészt létezik egy olyan hipotézis, hogy ha nem kis mennyiségű endogén etilén és ennek megfelelően etilén-oxid képződne a szervezetben, akkor a spontán mutációk aránya és ennek megfelelően a az evolúció üteme sokkal alacsonyabb lenne.