Programozott sejthalál , vagy programozott sejthalál [1] , vagy programozott sejthalál [2] ( PCD , angolul Programmed cell death ) - sejthalál , amely programozott intracelluláris folyamatok miatt következik be. A 21. század második évtizedére a programozott sejthalálnak több mint tíz típusa ismert. 2005 óta a Sejthalál Nómenklatúra Bizottsága osztályozza a sejthalál típusait . A programozott sejthalált az eukarióták minden nagy csoportjára leírták : állatokra , növényekre , gombákra , iszappenészekre és még egysejtű szervezetekre is (például élesztőre ). A PCG sejtszinten és az egész szervezet szintjén is számos funkciót lát el: állatokban döntő szerepet játszik a fejlődésben , segítségével a sérült sejteket eltávolítják, növényekben részt vesz az elhalt sejtekből álló szövetek kialakításában. , mint például a xylem . A programozott sejthalál nem csak az eukariótákban ismert: baktériumokban a programozott sejthalál több típusát is leírták [3] . A programozott sejthalál minden típusa felosztható külsőre, amelyet a sejten kívülről érkező jelek váltanak ki, és belsőre, amelyet a sejtek működésében fellépő zavarok okoznak [4] .
A morfológia szempontjából a programozott sejthalál három fő típusát már régóta megkülönböztetik:
Később a programozott sejthalál típusainak összetettebb osztályozását fogadták el, amely nem morfológiai részleteken, hanem genetikai , biokémiai , farmakológiai és funkcionális sajátosságokon alapul. Az így azonosított elhalálozási típusokat azonban morfológia szerint további két csoportra osztják: az egyikbe a morfológiailag az apoptózishoz, a másikba azok, amelyek morfológiailag közel állnak a nekrózishoz. Így a programozott sejthalál minden típusának megvannak a saját tulajdonságai, a teljesen apoptotikustól a teljesen nekrotikusig [4] .
2018-tól a programozott sejthalál következő típusait különböztetik meg [4] :
A lizoszómafüggő sejthalál a sejt homeosztázisában és a lizoszóma membránok permeabilizációjában (permeabilitás változásaiban) kezdődik. Számos patofiziológiai folyamatban figyelhető meg: gyulladás, szöveti átalakulás (például az emlőmirigy szövetének laktáció utáni átalakulása ), öregedés , neurodegeneratív betegségek , szív- és érrendszeri betegségek , valamint az intracelluláris kórokozókra adott válaszok [4] .
A lizoszóma membránok permeabilizálása után ez utóbbi tartalma a citoszolba kerül , ahol többek között a katepszin családba tartozó proteolitikus enzimek találhatók , amelyek elpusztítják a sejt tartalmát. A lizoszóma membránok permeabilizációját megelőző és kiváltó folyamatok nem teljesen egyértelműek. Bizonyos körülmények között a külső mitokondriális membrán permeabizációja után következik be belső apoptózis során. Más esetekben a lizoszóma membránok permeabilizációja a mitokondriális membránok előtt történik a BAX fehérje részvételével . A lizoszóma membránok permeabilitásának növekedésében a reaktív oxigénfajták fontos szerepet játszanak [4] .
Az autofágia-dependens sejthalál az autofágia molekuláris mechanizmusainak aktiválódásával jár (részben vagy egészben), ami autofagoszómák – kettős membrán hólyagok – kialakulásához vezet [5] [6] . Az autofágia fontos folyamat, amely része a stresszre adott sejtválasznak, és megzavarása számos fejlődési rendellenességhez és betegséghez vezet. A Drosophilában az autofágia részt vesz a bélközép bélésének megújulásában és a lárvák nyálmirigyeinek lebontásában . Az autofágiától függő sejthalál számos betegség patogeneziséhez járul hozzá emberben is . Például egyes kóros állapotokban a neuronok elpusztulnak az autofágia útvonalon . Az autofágia-dependens sejthalál egyik fajtája, amely Na + /K + -ATPázt foglal magában , autosis néven ismert [4] .
Az immunogén sejthalál a sejthalál azon típusaira utal, amelyeket a haldokló sejt által expresszált endogén (celluláris) vagy exogén ( vírusos ) antigének ellen irányuló adaptív immunválasz aktiválása kísér. Viszonylag kevés tényező okoz immunogén sejthalált: vírusfertőzések , egyes rákellenes szerek (pl. antraciklinek és bortezomib , bizonyos típusú sugárkezelések és hipericin alapú fotodinamikus terápia . Az immunválaszt általában a következő károsodással összefüggő molekuláris minták ( DAMP ) váltják ki, amelyeket egy elhaló sejt expresszál: kalretikulin , ATP , HMGB1 fehérje , I-es típusú interferonok , rákos sejtekből származó nukleinsavak , és annexin A1 [4] .
A belső apoptózist a sejt környezetében bekövetkező különféle változások váltják ki: növekedési faktorok hiánya , DNS -károsodás, endoplazmatikus retikulum (EPR) stressz , reaktív oxigénfajták , DNS-replikációs rendellenességek , mitotikus hibák és mikrotubulus - diszfunkció . Az apoptózis által elpusztuló sejtek megőrzik a plazmamembrán integritását és bizonyos metabolikus aktivitást. Hólyagokká bomlanak le – apoptotikus testekké, amelyeket más sejtek fagocitizálnak. A belső apoptózis kritikus lépése a külső mitokondriális membránok irreverzibilis permeabilizációja, amelyet a BCL2 család különböző fehérjéi szabályoznak . Ennek eredményeként proapoptotikus faktorok szabadulnak fel a citoszolba, amelyek normális esetben a mitokondriumok membránközi terében helyezkednek el . Ezek közül a legfontosabb a citokróm c légzési lánc fehérje . A citoszolban az APAF1 fehérjéhez és a pro-kaszpáz 9-hez kötődik, és egy apoptszómaként ismert komplexet képez . Ebben a kaszpáz 9 aktiválódik, dimereket képezve, amelyek elvágják magukat, és ezáltal aktiválódnak, és elkezdenek aktiválni más kaszpázokat , vágásokat ejtve bennük. A kaszpázok olyan proteázok , amelyek elpusztítják az összes sejtfehérjét, és sejthalált okoznak [4] .
A külső apoptózist a sejt mikrokörnyezetének változásai váltják ki . A külső apoptózis kiváltásában kétféle sejtmembránreceptor játszik kulcsszerepet: a halálreceptorok , amelyek ligandumhoz kötődve aktiválódnak , és a receptorok, amelyek akkor aktiválódnak, amikor ligandumkoncentrációjuk egy bizonyos érték alá csökken. A halálreceptorok közé tartozik például a Fas receptor és a tumor nekrózis faktor ( TNF ) szupercsalád számos más receptora . Amikor a halálreceptor aktiválódik, annak intracelluláris része közelében egy speciális multi-protein komplex áll össze - DISC (az angol halált kiváltó csendesítő komplexből ). Szabályozza a kaszpáz 8 (vagy bizonyos esetekben a kaszpáz 10) aktiválását és működését. Ezt követően más kaszpázok aktiválódnak, amelyek elpusztítják a sejtfehérjéket, és elpusztulnak [4] .
Az MPT-dependens nekrózis az intracelluláris állapotok specifikus változásaival kezdődik, mint például a súlyos oxidatív stressz és a kalciumionok koncentrációjának jelentős növekedése a citoszolban . Az MPT rövidítés az angolból származik. A mitokondriális permeabilitás átmenet a mitokondriális permeabilitás megsértése, mivel ilyen típusú sejthalál esetén a belső mitokondriális membrán áteresztővé válik a kis molekulák számára , ami a rajta lévő elektrokémiai gradiens eltűnéséhez, mindkét mitokondriális membrán ozmotikus pusztulásához, és végső soron a sejthez vezet. halál nekrózis formájában [4] .
A nekroptózist a sejt belső és külső környezetének különböző változásai okozzák, amelyeket specifikus halálreceptorok (például Fas), kórokozó-felismerő receptorok (például Toll-szerű receptorok 3 és 4 ), valamint a ZBP1 fehérje, amely a Z-DNS-hez kötődik . Morfológiailag a sejthalál nekrózis formájában jelentkezik. A receptorok által aktivált RIPK3 és MLKL protein kinázok kritikus szerepet játszanak a nekroptózis kiváltásában . A nekroptózis nemcsak a szervezet stresszre adott válaszával jár, hanem biztosítja a hibás élőlények születés előtti elpusztulását, és részt vesz a felnőtt szervezetben a T-limfocita homeosztázis szabályozásában [4] .
A paraptózis a nem apoptotikus sejthalál egy fajtája, amelyet a MAPK közvetít az IGF-1 aktiválásán keresztül . Jellemzője az intracelluláris vakuolák képződése és a mitokondriumok duzzanata.
A ferroptózist általában a celluláris lipidek súlyos károsodása előzi meg a reaktív oxigénfajták képződése és a szabad vasionok sejtben való megjelenése következtében . A lipidoxidáció éppen a vasionok miatt megy végbe, amiről a sejthalálnak ez a fajtája kapta a nevét [7] . Morfológiailag a ferroptózis egy nekrózis, amelyben a mitokondriumok súlyos károsodása következik be: összezsugorodnak, eltűnnek bennük a kriszták , és a külső membrán összeomlik. A ferroptózis nem tartalmaz kaszpázokat és fehérjéket, amelyek részt vesznek az autofágiában. Az ilyen típusú sejthalál során néhány többszörösen telítetlen zsírsav , például az arachidonsav oxidálódik , és lipid - hidroperoxidok képződnek. Néha lipidoxidáció léphet fel a lipoxigenázok és ciklooxigenázok enzimek hatására . A glutation-peroxidáz 4 (GSH4) ellensúlyozza őket. A ferroptózist a ferrosztatin-1, a liprostatin-1, valamint az E-vitamin , a Q 10 koenzim és hasonló antioxidáns hatású vegyületek is megakadályozzák, amelyek eltérítik a reaktív oxigénfajtákat és megakadályozzák, hogy kölcsönhatásba lépjenek a lipidekkel [4] .
A piroptózis a veleszületett immunválasz során aktiválódik . A piroptózis során a kromatin speciális kondenzációja megy végbe, amely különbözik az apoptózis során bekövetkező kromatinkondenzációtól. A sejt megduzzad, a membrán permeabilizálódik. A piroptózisban a gyulladást elősegítő kaszpáz 1 játszik vezető szerepet , de bizonyos esetekben más kaszpázok, például a kaszpáz 3 játszanak szerepet helyette . A piroptózis számos kóros állapotban szerepet játszik, mint például a bakteriális lipopoliszacharidok által okozott halálos szeptikus sokkban . Valószínűleg a gazdaszervezet sejtjeinek citoplazmájába bekerülő bakteriális lipopoliszacharidok játszanak vezető szerepet a piroptózis kiváltásában [4] .
A parthanatosis a programozott sejthalál egyik formája, amelyet a poli(ADP-ribóz) polimeráz 1 ( PARP1 ) hiperaktivációja jellemez, amely fehérje részt vesz a DNS-károsodásra adott sejtválaszban. A partanatosis azonban nemcsak súlyos alkilezési DNS-károsodás esetén fordulhat elő , hanem oxidatív stressz, hipoxia , hipoglikémia vagy gyulladás esetén is. A PARP1 hiperaktivációjában, különösen a neuronokban, a fő szerepet a reaktív nitrogénfajták játsszák , beleértve a nitrogén -monoxid NO -t . A PARP1 hiperaktivációja citotoxikus hatással jár, mint például a NAD + és ATP készlet kimerülése (ami a sejt bioenergetikai és redox egyensúlyának felborulását eredményezi), valamint poli(ADP-ribóz) polimerek és poli(ADP -ribóz) felhalmozódása. )ilált fehérjék a mitokondriumokban (ami miatt a membránpotenciál elveszik , és a külső mitokondriális membrán permeabilizálódik) [4] .
Az entózis a sejtes kannibalizmus egyik formája, amely emlősök egészséges szöveteiben és daganataiban fordul elő . Egy élő sejtet elnyel egy másik sejt, amely nem képes a fagocitózisra. Gyakran, de nem mindig, az elnyelt sejt elhal. Az entózis jellemzően akkor vált ki, amikor egy hámsejt elveszíti kapcsolatát az extracelluláris mátrixszal , bár ennek más okai is lehetnek: a miozinok szabályozatlan expressziója az intercelluláris kontaktusok kialakulása során , a szomszédos sejtek mechanikai tulajdonságainak különbségei és a metabolikus stressz. A rákos sejtekben az entózist a mitózis válthatja ki . Az elnyelt sejt halála nem függ a kaszpázoktól és a BCL2 fehérjéktől, amelyek fontos szerepet játszanak az apoptózisban. Legalább néhány esetben a halál az autofágia sajátos formájaként jelentkezik [4] .
Kezdetben ezt a halálozási formát a neutrofilekben írták le , amelyek elpusztulva kromatint és citoszol fehérjékhez kapcsolódó hisztonokat tartalmazó rosthálózatot dobnak ki . Ezeket a szálakat nevezték el neutrofil extracellulae csapdák (NET), és a halál formáját netózisnak ( angolul NETosis ) nevezték el. A NET felszabadulását mikrobák , specifikus receptorok aktiválása (például Toll-szerű) okozhatják . Az ezeket a rostokat alkotó DNS jelentős része mitokondriális , nem pedig nukleáris eredetű. A NET-et a neutrofileken kívül más sejtek is kidobhatják: hízósejtek , eozinofilek és bazofilek , és a NET felszabadulása nem mindig vezet sejthalálhoz. A NET-nek nemcsak antimikrobiális hatása van; kimutatták szerepüket olyan betegségekben, mint a cukorbetegség és a rák [4] .
A programozott sejthalált gerincteleneknél , különösen szivacsoknál dokumentálták . A szivacsok PCD fehérjéket, például kaszpázokat, haláldomén fehérjéket és Bcl-2- t expresszálnak . Ezenkívül a Bcl-2 szivacs elnyomja az apoptózist gerinces sejtekben [8] . A PCD molekuláris mechanizmusait eredetileg a Caenorhabditis elegans fonálféreg írta le . Mivel egy felnőtt féreg testében a sejtek száma mereven rögzített, és minden egyedre azonos, a PCD események száma is rögzített: a féreg fejlődése során a sejtek pontosan 131-szer pusztítják el magukat. A kaszpáz aktivitással rendelkező Ced-4 és Ced-3 fehérjék kulcsszerepet játszanak a C. elegans PCD-jében. Normál körülmények között a Ced-4-et elnyomja a Ced-9 fehérje, amely a külső mitokondriális membránban lokalizálódik. Amikor a sejt kívülről kap jelet a PCD elindítására, a Ced-9 inaktiválódik, a Ced-4 pedig aktiválódik, és viszont aktiválja a Ced-3-at, ami beindítja a proteázok és nukleázok munkáját [9] . Az ízeltlábúakban a PCD először az idegrendszer kialakulása során fordul elő , amikor az ektodermasejtek differenciálódása és osztódása következik be , az egyik leánysejt neuroblaszttá válik , a másik pedig elhal [10] . Sőt, a PCD következtében egyes szerveket eltérően idegesítenek be a férfiak és a nők [11] . A Drosophila melanogaster gyümölcslégynek számos kaszpáza és apoptózisgátlója van, és néhány PCD fehérje, például a REAPER, a HID és a GRIM rovarspecifikus lehet [ 12] .
A növényekben programozott sejthalál figyelhető meg a xilém és a magvak képződése , öregedés , önbeporzás megelőzése , valamint stressz (só, hőmérséklet , oxidatív ) és kórokozók hatására . Az állatokhoz hasonlóan a növényekben is többféle PCD létezik, de leggyakrabban az apoptózishoz hasonlít, és DNS fragmentációval, citokróm c mitokondriumból való felszabadulásával, sejtösszehúzódással, reaktív oxigénfajták képződésével , valamint foszfatidil- szerint a membrán külső rétegébe. Ugyanakkor, bár a növényekben hiányoznak a kaszpázok, az állati kaszpázgátlókról ismert, hogy a növényekben is képesek elnyomni a programozott sejthalált. A növényi programozott sejthalálban a főszerep a fitapázoké , a szerin - dependens aszpartát - specifikus proteázoké. Egészséges szövetekben a fitaspázok az apoplasztban helyezkednek el , és PCD indukálásakor a citoszolba jutnak [1] .
A gombákban programozott sejthalál figyelhető meg az ivaros és ivartalan szaporodás spóráinak kialakulásakor, a termőtest vagy szklerócium képződése során , a vegetatív inkompatibilitás reakciójában, a patogenezis során , stresszes körülmények között és az öregedés végső szakaszában. Ily módon a PCG célja a gombákban eltér az állatokétól, amelyeknél elsősorban a fejlődés szempontjából fontos. Általános esetben a gombák PCD-je hasonló az állatok belső apoptózisához. A PCD-t részletesen tanulmányozták Saccharomyces cerevisiae élesztőben , és különféle belső tényezők válthatják ki, és a PCD aktiválásának külső mechanizmusát nem találták. Hiányoznak belőlük az olyan kulcsfontosságú állati apoptózis fehérjék nyilvánvaló homológjai, mint a Bcl-2, p53 , FLIP PARP és még a kaszpázok is. Ugyanakkor egyes szabályozó apoptotikus fehérjék homológjai az élesztőben hiányoznak, fonalas gombákban viszont jelen vannak. A Podospora anserina esetében a PCD a micélium öregedése során nyilvánul meg, ami a reaktív oxigénfajták hatásának köszönhető. A P. anserina PCD során kaszpázaktivitású cisztein-proteázok [2] .
A Dictyostelium discoideum iszappenész termőtestének elhalt sejtekből kialakított szára van. Ezek a sejtek PCD-n mentek keresztül, hasonlóan az állati autofágiához a vakuólumok kialakulását és a kromatinkondenzációt illetően , és az apoptózissal ellentétben a DNS fragmentáció nem következik be [13] . A nyálkás penészgombák ősei több mint egymilliárd évvel ezelőtt váltak el a többi eukarióta fajtól, mielőtt a növények és gombák ősei elváltak, ami a programozott sejthalál ősi eredetére utal [14] .
A baktériumokban a programozott sejthalál számos formája ismert. Stressz körülmények között (oxidatív stressz, sugárzás , tápanyaghiány , fágfertőzés ) a sejtek egy része elpusztul a telep javára . Leggyakrabban a halál különböző típusú toxin-antitoxin rendszerek részvételével következik be. A bakteriofágok , amelyek genomját kettős szálú DNS képviseli, a fertőzött sejtek halálát okozzák a lítikus ciklus végén, hogy új virionokat szabadítanak fel a kolin-endolizin rendszer segítségével. A kolinok kisméretű fehérjéket beillesztik a membránba, lehetővé téve az endolizinek kijutását . Az endolizinek hidrolizálják a peptidoglikánt , lebontják a sejtfalat és sejtlízist okoznak . A baktériumsejtek elpusztulása a telepfejlődés különböző szakaszaiban és stressz hiányában figyelhető meg: a spórásodás , a genetikai átalakulás , a termőtestek kialakulása és a biofilmek kialakulása során . A programozott sejthalál mechanizmusa ezekben az esetekben eltérő [3] .
A programozott sejthalál élettani jelentősége óriási. Az állatokban döntő szerepet játszik számos szerv és szövet fejlődésében, valamint az öregedésben. Az idegrendszer fejlődése során a neuronok számos prekurzorsejtje elpusztul, így egy felnőtt állat agyában lényegesen kevesebb a neuronok száma, mint amennyi az embrionális fejlődés során lerakódott . Az apoptózis részt vesz az állatok morfogenezisében (különösen az ujjak közötti sejtek apoptózis következtében pusztulnak el, az ebihal farka az apoptózis következtében eltűnik ). Az immunogén sejthalál és a piroptózis az apoptózissal együtt részt vesz a szervezet védekező rendszereinek munkájában. A PCD elnyomása nagyon gyakran a sejt rosszindulatú átalakulásával jár [15] . Növényekben a PCD részt vesz az elhalt sejtekből álló szövetek, például a xilem képződésében. Emellett a beporzás során kialakuló ön-inkompatibilitás a PCD-n alapul : ha ugyanabból a növényből származó pollen kerül a stigmára , akkor a stigmán lévő speciális fehérjék kiváltják a pollenszemsejtek PCD-jét [16] . A gombákban a PCG vegetatív inkompatibilitást biztosít, vagyis nem engedi, hogy egy törzs hifái egyesüljenek , és részt vesz az ivaros és ivartalan szaporodási spórák érésében is [2] .
A programozott sejthalál fogalmát Lockshin [ és Williams javasolta 1964-ben a rovarok bizonyos szöveteinek fejlődésével kapcsolatban [ 17] . Körülbelül 8 évvel később megjelent az „apoptózis” kifejezés. Az első információk a PCD mechanizmusairól a Bcl-2 fehérje vizsgálata során jelentek meg, egy olyan onkogén termék, amelynek expressziója a kromoszómális transzlokáció során aktiválódik , ami gyakran megfigyelhető follikuláris limfómában . Más, akkoriban ismert onkogén termékektől eltérően a Bcl-2 nem az osztódás folyamatos stimulálása, hanem a programozott sejthalál megelőzése miatt okoz rosszindulatú átalakulást [18] . A mai napig intenzíven kutatják a programozott sejthalált. 2002 -ben a fiziológiai és orvosi Nobel-díjat Sydney Brenner , Robert Horwitz és John Salston [19] a programozott sejthalál molekuláris biológiájában tett felfedezésekért ítélték oda , 2016-ban pedig Yoshinori Osumi kapta , aki az egyik programozott sejthalál típusai – autofágia [20] .
| A sejthalál típusai | |
|---|---|
| nem programozható | Elhalás |
| Programozható |
|