A kaszpáz 1 ( angolul Caspase-1 , röv. CASP1 ), szintén interleukin-1 konvertáló enzim ( az angolból ICE rövidítés : Interleukin-1 konverting enzim ) egy proteolitikus enzim , a cisztein nagy családjának első azonosított enzime. proteázok ( hidroláz osztály ), egy evolúciósan konzervált enzim , amely proteolízissel más fehérjéket is hasít , mint például a gyulladásos citokinek - interleukin 1β és interleukin 18 - prekurzorait , valamint piroptózist indukál , amit a gasdermin D proteolízis kísér, és aktív képződmény képződik. érett peptidek [1] [2] [3] .
A kaszpáz 1 központi szerepet játszik a sejtes immunitásban, mint a gyulladásos válasz elindítója. Ha aktiválódik egy gyulladásos komplex képzésén keresztül, gyulladást elősegítő választ indít el a hasításon keresztül, és ezáltal aktiválja két gyulladásos citokin, az interleukin 1β (IL-1β) és az interleukin 18 (IL-18), valamint piroptózist, egy programozott lítikus sejthalál útja a gasdermin D molekulák hasításán keresztül Két, kaszpáz-1 által aktivált gyulladásos citokin szabadul fel a sejtből, hogy tovább indukálja a gyulladásos választ a szomszédos sejtekben [4] .
Az enzimet a CASP1 gén kódolja , amely a 11. kromoszóma hosszú karján (q-karján) található [5] . Az enzim 404 aminosavból álló szekvenciából áll, molekulatömege 45159 Da [6] .
A kaszpáz 1, az evolúciós konzervativizmus miatt, az állatvilág számos eukariótájában megmaradt . A gyulladásos immunválaszban betöltött szerepe miatt erősen expresszálódik az immunvédelemben részt vevő szövetekben és szervekben, például a májban , a vesében , a lépben és a vérben ( neutrofilek ) [7] [8] . A fertőzést követően a gyulladásos válasz pozitív visszacsatolási mechanizmus révén növeli a CASP1 expresszióját, amely fokozza a választ [8] .
A kaszpáz 1 zimogénként (pro-kaszpáz 1) termelődik, amely ezután 20 kDa (p20) és 10 kDa (p10) alegységekre hasítható, amelyek azután az aktív enzim részévé válnak. Az aktív kaszpáz 1 két p20 és p10 heterodimert tartalmaz. A kaszpáz tartalmaz egy aktív helyű katalitikus domént, amely mind a p20, mind a p10 alegységet átfogja [9] , valamint egy nem katalitikus kaszpázaktivációs és toborzási domént ( CARD ). Kölcsönhatásba lép más CARD domént tartalmazó fehérjékkel, mint például az apoptózissal összefüggő CARD-tartalmú Speck-like protein ( ASC ) és a Nod-like receptor (NLR) NLRC4 , a CARD-CARD domén kölcsönhatásokon keresztül, sok esetben gyulladásos válaszokat közvetítve. betegségek [3] [10] .
Az aktivált kaszpáz 1 proteolitikusan hasítja a pro-IL-1β-t és a pro-IL-18-at aktív formáikra, IL-1β-ra és IL-18-ra. Az aktív citokinek gyulladásos reakcióhoz vezetnek, amely ezután következik be. A kaszpáz 1 a gasdermin D-t is aktív formájára hasítja, ami piroptózishoz vezet [10] .
Érésükkor a citokinek további jelátviteli eseményeket indítanak el, hogy pro-inflammatorikus választ indukáljanak, valamint fokozzák az antivirális génexpressziót. A sebesség, a specifitás és a választípusok a vett jeltől, valamint az azt fogadó szenzorfehérjétől függenek. A gyulladásos jelek közé tartozik a vírusos kettős szálú RNS , a karbamid , a szabad gyökök és más, sejtes fenyegetéssel kapcsolatos jelek, akár más immunválasz -útvonalak melléktermékei is [11] .
Maguk az érett citokinek nem tartalmazzák az ER-Golgi szekréciós útvonalba való belépéshez szükséges szortírozási szekvenciákat, és így hagyományos módszerekkel nem ürülnek ki a sejtből. Mindazonáltal elméletileg feltételezik, hogy ezeknek a gyulladást elősegítő citokinek felszabadulása független a piroptózis által okozott sejtroncsolástól, és valójában egy aktív folyamat. Vannak bizonyítékok a hipotézis mellett és ellen is. Az a tény, hogy számos sejttípus esetében a citokinek annak ellenére szekretálódnak, hogy egyáltalán nem mutatják a piroptózis jeleit, alátámasztja ezt a hipotézist [12] [13] . Egyes kísérletek azonban azt mutatják, hogy a nem funkcionális gasdermin D mutánsok még mindig normálisan hasítanak citokineket, de nem képesek kiválasztani őket, ami azt jelzi, hogy a szekrécióhoz valamilyen módon piroptózisra lehet szükség [14] .
Gyulladásos választ követően az aktivált kaszpáz-1 piroptózist, a sejthalál litikus formáját válthatja ki, a kapott jeltől, valamint az azt fogadó gyulladásos fehérje specifikus doménjától függően. Bár piroptózis szükséges vagy nem szükséges a teljes gyulladásos válaszhoz, a gyulladásos válasz teljes mértékben szükséges a piroptózis bekövetkezése előtt. A piroptózis indukálására a kaszpáz-1 hasítja a gasdermin D-t, amely vagy közvetlenül, vagy valamilyen jelátviteli kaszkádon keresztül piroptózishoz vezet [12] . A piroptózis pontos mechanizmusa nem ismert [12] .
A kaszpáz-1-ről kimutatták, hogy nekrózist indukál , és különböző fejlődési szakaszokban is működhet. Egy hasonló fehérje egereken végzett vizsgálatai a Huntington -kór patogenezisében betöltött szerepre utalnak . Az alternatív génsplicing öt különböző izoformát kódoló transzkripciós variánst eredményez [15] . A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a kaszpáz-1 szerepet játszik a HIV-fertőzésből eredő CD4 T-sejtek halálának elősegítésében , ami két mérföldkőnek számító esemény, amely hozzájárul a HIV progressziójához és AIDS -hez [16] [17] .
A kaszpáz-1, rendszerint fiziológiailag inaktív zimogén formájában, akkor aktiválódik, amikor a p10 és p20 alegységekbe történő autoproteolízis révén fonalas gyulladásos komplexummá ( inflammaszóma ) áll össze [18] [19] . Az inflammaszóma egy kör alakú komplex, amely fehérje-fehérje jelekre specifikus trimerekből áll, mint például az NLR receptorcsalád és AIM-1 receptorok (melanómában hiányoznak), adapterfehérjék, mint például az ASC , és egy kaszpáz, jelen esetben a kaszpáz 1. Néhány esetben, amikor a jelátviteli fehérjék saját CARD domént tartalmaznak, például az NLRP1 -ben és az NLRC4 -ben, a CARD-CARD kölcsönhatás közvetlen, azaz nincs adapter fehérje a komplexben. Különféle szenzoros és adaptív fehérjék léteznek, amelyek különféle kombinációi bizonyos jelek által aktivált gyulladásos válaszokra adnak választ. Ez lehetővé teszi, hogy a sejt különböző koncentrációjú gyulladásokat tartalmazzon a vett jel súlyosságától függően [12] [20] .
A CARD-only domain-containing proteins (COP-ok), ahogy a nevük is sugallja, olyan fehérjék, amelyek csak nem katalitikus CARD doméneket tartalmaznak. Mivel a CARD-CARD kölcsönhatások fontosak a gyulladás kialakulásában, számos COP ismert gátlója a kaszpáz aktivációnak. A kaszpáz-1 esetében a COP-ICEBERG, COP1 (ICE/pszeudo-ICE) és INCA (Inhibitory CARD) komplexek specifikus kölcsönhatásáért felelős gének mind a lókusz közelében találhatók, és feltehetően génduplikációs eseményekből és a katalitikus domének ezt követő deléciói. Bár mindegyik kölcsönhatásba lép a gyulladással a CARD-CARD interakción keresztül, eltérnek egymástól abban, hogy hogyan látják el gátló funkcióikat, valamint gátló hatásukat [19] [21] [22] .
Például az ICEBERG indukálja a kaszpáz 1 filamentumok képződését, és így beépül a filamentumokba, de nem képes gátolni a gyulladásos betegségek aktiválódását. Ehelyett úgy gondolják, hogy gátolja a kaszpáz-1 aktivációját azáltal, hogy megzavarja a CARD domént tartalmazó más fontos fehérjékkel való kölcsönhatását [19] [21] [22] .
Az INCA ezzel szemben a kaszpáz CARD domének oligomerjeinek asszociációja (megnagyobbodása) révén közvetlenül gátolja a gyulladásos képződményeket, és ezáltal blokkolja a gyulladásos filamentumok további polimerizációját [10] [21] [22] [23] .
Hasonlóképpen, a POP fehérjék (csak pirint tartalmazó fehérjék) szabályozzák a kaszpáz-1 aktivációt a gyulladásos folyamat aktiválódásának gátlásával, hatnak a kötődési mechanizmusra és blokkolják a PYD kölcsönhatásokat, amelyek szintén szerepet játszanak a gyulladásos betegségek kialakulásában, bár a pontos mechanizmusok még mindig pontosan nincsenek telepítve [22] [24] .
| Proteázok : cisztein (tiol) proteázok ( EC 3.4.22) | |
|---|---|
| Kalpain |
|
| Caspase |
|
| katepszin | |
| Növényekből (gyümölcsökből) származik | |
| Pihenés |
|