Kaszpáz 8

A kaszpáz 8 ( angolul  Caspase 8 , rövidítés CASP8 ) egy proteolitikus enzim , a kaszpázok egyike , amelyet az azonos nevű CASP8 gén kódol , amely emberben a 2. kromoszóma rövid karján ( p - karján ) található . Valószínűleg a kaszpáz 3 -ra hat . CASP8 ortológokat [1] számos emlősfajban azonosítottak, amelyekről teljes genomadatok állnak rendelkezésre. Ezek az egyedülálló ortológusok a madarakban is jelen vannak.

A fehérje polipeptid lánc hossza 479 aminosav, molekulatömege 55 391 Da [2] .

Funkciók

A CASP8 gén a cisztein-aszparaginsav proteáz (kaszpáz) családba tartozó fehérjét kódol. A kaszpázok szekvenciális aktiválása központi szerepet játszik a sejtapoptózis végrehajtási fázisában . A kaszpázok inaktív proenzimekként léteznek, amelyek egy prodoménből, egy nagy proteáz alegységből és egy kis alegységből állnak. A kaszpázaktiválás proteolitikus feldolgozást igényel a konzervált belső aszparaginsav-maradékokon, hogy nagy és kis alegységekből álló heterodimer enzimet hozzunk létre. Ez a fehérje részt vesz a programozott sejthalálban, amelyet a Fas receptor aktiválása és különböző apoptotikus ingerek okoznak. Feltételezhető, hogy ennek a fehérjének az N-terminális FADD-szerű haláleffektor doménje kölcsönhatásba léphet a Fas-kölcsönhatásba lépő FADD fehérjével. Ezt a fehérjét a Huntington-kórban szenvedő betegek agy érintett területének oldhatatlan részében találták meg , de normál kontrollal rendelkező betegeknél nem, ami azt jelzi, hogy szerepet játszik a neurodegeneratív betegségekben . Számos, különböző izoformákat kódoló, alternatív módon összeillesztett transzkript variánst írtak le, bár nem minden változatnak van meghatározva a teljes hosszúságú szekvenciája [3] .

Klinikai jelentősége

Az immunrendszer nagyon ritka genetikai rendellenességeit ennek a génnek a mutációi okozhatják. Ez a betegség, az úgynevezett CEDS (a kaszpáz nyolc hiányos állapot rövidítése ), a "kaszpáz nyolc hiányos állapot" rövidítése. A CEDS hasonló tulajdonságokkal rendelkezik, mint az ALPS (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome), egy másik apoptotikus genetikai betegség, kiegészítve egy immunhiányos fenotípussal. Így a klinikai megnyilvánulások közé tartozik a lépmegnagyobbodás és a limfadenopátia , a visszatérő szinopulmonális fertőzések, a visszatérő nyálkahártya herpeszvírus-fertőzés, a tartós szemölcsök, a molluscum contagiosum és a hypogammaglobulinemia mellett. A limfocita infiltratív betegség alkalmanként megfigyelhető a parenchymalis szervekben, de az autoimmunitás minimális, és a CEDS-ben szenvedő betegeknél limfómák nem fordulnak elő . A CEDS autoszomális recesszív módon öröklődik [4] .

A CEDS-ben szenvedő betegek klinikai fenotípusa paradox volt, mivel a kaszpáz 8-ról azt gondolták, hogy elsősorban egy pro-apoptotikus proteáz, amely elsősorban a tumornekrózis faktor receptorcsalád, például a Fas halálreceptoraitól érkező jelátvitelben vesz részt. A limfocitaaktiváció és a védő immunitás hibája arra utal, hogy a kaszpáz 8 további jelátviteli funkciókat lát el a limfocitákban. A további kutatások kimutatták, hogy a kaszpáz 8 szükséges a „nukleáris faktor κB” ( NF-κB ) transzkripciós faktor indukciójához antigénreceptorokon, Fc receptorokon vagy Toll-szerű receptorokon 4 keresztül történő stimuláció után T, B limfocitákban és NK sejtekben [4] .

A kaszpáz 8-ról biokémiailag kimutatták, hogy részt vesz az NF-κB kináz inhibitor (IKK) komplexben a Bcl10-MALT1 (nyirokszövet nyálkahártya) upstream adapterkomplexszel, amely kritikus az NF-κB nukleáris transzlokáció indukciójában. Ezenkívül a kaszpáz 8 biokémiai formája két szempontból is különbözött. A halálozási útvonalhoz a kaszpáz 8 zimogén alegységekre hasad, amelyek összeállnak az érett, nagy aktivitású kaszpáz heterotetramerré, míg az aktiválási útvonal esetében a zimogén érintetlen marad, valószínűleg korlátozza proteolitikus funkcióját, de növeli kapacitását. adapterfehérjeként [4] .

Interakció

A kaszpáz 8 a következő fehérjékkel lép kölcsönhatásba:

• BCAP31 , [5]
• BID , [6] [7]
• Bcl-2 , [7] [8]
• CFLAR , [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
• Kaszpáz 10 , [6] [7] [9] [16]
• Kaszpáz 2 , [7] [16]
• Kaszpáz 3 , [7] [16]
• Kaszpáz 6 , [7] [16] [17]
• Kaszpáz 7 , [7] [16]
• Kaszpáz 9 , [7] [16]
• DEDD , [18] [19] [20]
• FADD , [6] [9] [12] [21] [22] [23] [24]
• FasL , [6] [9]
• FasR , [6] [10] [25]
• IFT57 , [26]
• NOL3 , [27]
• PEA15 , [28] [29]
• RIPK1 , [21] [30] [31]
• TNFRSF10B , [6] [25] és
• TRAF1 . [9] [32]

Metabolikus térképek

Jegyzetek

1. ↑ OrthoMaM filogenetikai marker: CASP8 kódoló szekvencia .  (határozatlan) (nem elérhető link)
2. ↑ UniProt  ,  Q14790 . Letöltve: 2019. október 19. Az eredetiből archiválva : 2017. augusztus 29.  (határozatlan)
3. ↑ Entrez gén: CASP8 kaszpáz 8, apoptózissal kapcsolatos cisztein-peptidáz . Az eredetiből archiválva : 2009. május 11. (határozatlan)
4. ↑ 1 2 3 Chun HJ, Zheng L., Ahmad M., Wang J., Speirs CK, Siegel RM, Dale JK, Puck J., Davis J., Hall CG, Skoda-Smith S., Atkinson TP, Straus SE , Lenardo MJ Humán immundeficienciához vezető kaszpáz-8 mutációk által okozott limfocitaaktiváció pleiotropikus defektusai  (angolul)  // Nature : Journal. - 2002. - 20. évf. 419 , sz. 6905 . - P. 395-399 . - doi : 10.1038/nature01063 . — PMID 12353035 .
5. ↑ Ng FW, Nguyen M., Kwan T., Branton PE, Nicholson DW, Cromlish JA, Shore GC p28 Bap31, Bcl-2/Bcl-XL- és prokaszpáz-8-asszociált fehérje az endoplazmatikus  retikulumban  // J. Cell Biol. : folyóirat. - 1997. - október ( 139. évf. , 2. sz.). - P. 327-338 . doi : 10.1083 / jcb.139.2.327 . — PMID 9334338 .
6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Gajate C., Mollinedo F. A citoszkeleton által közvetített halálreceptor és a ligandum koncentrációja lipid raftokban apoptózist elősegítő klasztereket formál a rák kemoterápiájában  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2005. - március ( 280. évf. , 12. sz.). - P. 11641-11647 . - doi : 10.1074/jbc.M411781200 . — PMID 15659383 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Guo Y., Srinivasula SM, Druilhe A., Fernandes-Alnemri T., Alnemri ES A Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2002. - április ( 277. évf . , 16. sz.). - P. 13430-13437 . - doi : 10.1074/jbc.M108029200 . — PMID 11832478 .
8. ↑ Poulaki V., Mitsiades N., Romero ME, Tsokos M. A Fas-közvetített apoptózis neuroblasztómában mitokondriális aktiválást igényel, és a FLICE inhibitor fehérje és a Bcl-2 gátolja  //  Cancer Research : folyóirat. — Amerikai Rákkutató Szövetség, 2001. - június ( 61. évf. , 12. sz.). - P. 4864-4872 . — PMID 11406564 .
9. ↑ 1 2 3 4 5 Micheau O., Tschopp J. TNF receptor I által közvetített apoptózis indukciója két egymást követő jelátviteli komplexen keresztül  (angolul)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 2003. - július ( 114. kötet , 2. szám ). - P. 181-190 . - doi : 10.1016/s0092-8674(03)00521-x . — PMID 12887920 .
10. ↑ 1 2 Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV A Casper az apoptózis FADD-vel és kaszpázzal kapcsolatos induktora  //  Immunity : Journal. - Cell Press , 1997. - június ( 6. kötet , 6. szám ). - P. 751-763 . - doi : 10.1016/s1074-7613(00)80450-1 . — PMID 9208847 .
11. ↑ Goltsev YV, Kovalenko AV, Arnold E., Varfolomeev EE, Brodianskii VM, Wallach D. CASH, a novel caspase homologue with death effector domains  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1997. - augusztus ( 272. évf . , 32. sz.). - P. 19641-19644 . doi : 10.1074 / jbc.272.32.19641 . — PMID 9289491 .
12. ↑ 1 2 Srinivasula SM, Ahmad M., Ottilie S., Bullrich F., Banks S., Wang Y., Fernandes-Alnemri T., Croce CM, Litwack G., Tomaselli KJ, Armstrong RC, Alnemri ES FLAME-1 , egy új FADD-szerű anti-apoptotikus molekula, amely szabályozza a Fas/TNFR1 által kiváltott apoptózist  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1997. - július ( 272. évf . , 30. sz.). - P. 18542-18545 . doi : 10.1074 / jbc.272.30.18542 . — PMID 9228018 .
13. ↑ Micheau O., Thome M., Schneider P., Holler N., Tschopp J., Nicholson DW, Briand C., Grütter MG A FLIP hosszú formája a kaszpáz-8 aktivátora a Fas halált kiváltó jelzőkomplexumban  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2002. - november ( 277. évf . , 47. sz.). - P. 45162-45171 . - doi : 10.1074/jbc.M206882200 . — PMID 12215447 .
14. ↑ Han DK, Chaudhary PM, Wright ME, Friedman C., Trask BJ, Riedel RT, Baskin DG, Schwartz SM, Hood L. Az MRIT, egy új halál-effektor domént tartalmazó fehérje, kölcsönhatásba lép a kaszpázokkal és a BclXL-lel, és sejthalált indít  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 1997. - október ( 94. évf. , 21. sz.). - P. 11333-11338 . - doi : 10.1073/pnas.94.21.11333 . — PMID 9326610 .
15. ↑ Roth W., Stenner-Liewen F., Pawlowski K., Godzik A., Reed JC A DEDD2, a death effector domain-containing protein azonosítása és jellemzése  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2002. - március ( 277. évf . , 9. sz.). - P. 7501-7508 . - doi : 10.1074/jbc.M110749200 . — PMID 11741985 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 Srinivasula SM, Ahmad M., Fernandes-Alnemri T., Litwack G., Alnemri ES A Fas-apoptotikus útvonal molekuláris rendezése: a Fas/APO-1 proteáz Mch5 egy CrmA-inhibitálható proteáz, amely több Ced-3  / ICE-szerű cisztein-proteázt  aktivál // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  : Journal. - 1996. - December ( 93. évf. , 25. sz.). - P. 14486-14491 . - doi : 10.1073/pnas.93.25.14486 . — PMID 8962078 .
17. ↑ Cowling V., Downward J. A kaszpáz-6 a kaszpáz-8 közvetlen aktivátora a citokróm c-indukált apoptózis útvonalban: abszolút követelmény a kaszpáz-6 prodomén eltávolításához  // Cell Death Differ  .  : folyóirat. - 2002. - október ( 9. köt. , 10. sz.). - P. 1046-1056 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401065 . — PMID 12232792 .
18. ↑ Zhan Y., Hegde R., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Alnemri ES A Death effektor domént tartalmazó fehérjék DEDD és FLAME-3 nukleáris komplexeket alkotnak a humán   IIIC transzkripciós faktor TFIIIC102 alegységével // Cell Death Different.  : folyóirat. - 2002. - április ( 9. köt. , 4. sz.). - P. 439-447 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401038 . — PMID 11965497 .
19. ↑ Alcivar A., ​​​​Hu S., Tang J., Yang X. A DEDD és a DEDD2 a kaszpáz-8/10-hez és a sejthalálhoz   társul // Onkogén : folyóirat. - 2003. - január ( 22. évf. , 2. sz.). - P. 291-297 . - doi : 10.1038/sj.onc.1206099 . — PMID 12527898 .
20. ↑ Stegh AH, Schickling O., Ehret A., Scaffidi C., Peterhänsel C., Hofmann TG, Grummt I., Krammer PH, Peter ME DEDD, a novel death effector domain-containing protein, targeted to the  nucleolus )  // EMBO J. : folyóirat. - 1998. - október ( 17. évf. , 20. sz.). - P. 5974-5986 . - doi : 10.1093/emboj/17.20.5974 . — PMID 9774341 .
21. ↑ 1 2 Oshima S., Turer EE, Callahan JA, Chai S., Advincula R., Barrera J., Shifrin N., Lee B., Benedict Yen TS, Yen B., Woo T., Malynn BA, Ma A Az ABIN-1 egy ubiquitin érzékelő, amely korlátozza a sejthalált és fenntartja az embrionális fejlődést  //  Nature: Journal . - 2009. - február ( 457. köt. , 7231. sz.). - P. 906-909 . - doi : 10.1038/nature07575 . — PMID 19060883 .
22. ↑ Henshall DC, Araki T., Schindler CK, Shinoda S., Lan JQ, Simon RP A halállal összefüggő proteinkináz expressziója és a tumor nekrózis faktor jelátviteli útvonalába való toborzás a rövid rohamokat követően   // J. Neurochem . : folyóirat. - 2003. - szeptember ( 86. évf. , 5. sz.). - P. 1260-1270 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.01934.x . — PMID 12911633 .
23. ↑ Boldin MP, Goncharov TM, Goltsev YV, Wallach D. Involvement of MACH, a novel MORT1/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNFreceptor-induced cell death  (angol)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 1996. - június ( 85. kötet , 6. szám ). - P. 803-815 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81265-9 . — PMID 8681376 .
24. ↑ Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A. Fas-asszociált haláldomén kölcsönhatások szabályozása a módosított fordított kéthibrid képernyővel azonosított haláleffektor domén által  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2002. - szeptember ( 277. évf . , 37. sz.). - P. 34343-34348 . - doi : 10.1074/jbc.M204169200 . — PMID 12107169 .
25. ↑ 1 2 MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Cohen GM, Alnemri ES Két új receptor azonosítása és molekuláris klónozása a TRAIL citotoxikus ligandumhoz  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1997. - október ( 272. évf . , 41. sz.). - P. 25417-25420 . doi : 10.1074 / jbc.272.41.25417 . — PMID 9325248 .
26. ↑ Gervais FG, Singaraja R., Xanthoudakis S., Gutekunst CA, Leavitt BR, Metzler M., Hackam AS, Tam J., Vaillancourt JP, Houtzager V., Rasper DM, Roy S., Hayden MR, Nicholson DW Recruitment és a kaszpáz-8 aktiválása a Huntingtinnel kölcsönhatásba lépő Hip-1 fehérje és egy új partner, Hippi által  // Nat  . Cell biol.  : folyóirat. - 2002. - február ( 4. köt. , 2. sz.). - P. 95-105 . doi : 10.1038 / ncb735 . — PMID 11788820 .
27. ↑ Koseki T., Inohara N., Chen S., Núñez G. Az ARC, a vázizomban és a szívben kifejeződő apoptózis inhibitora, amely szelektíven kölcsönhatásba lép a kaszpázokkal   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal . - 1998. - április ( 95. évf. , 9. sz.). - P. 5156-5160 . - doi : 10.1073/pnas.95.9.5156 . — PMID 9560245 .
28. ↑ Kitsberg D., Formstecher E., Fauquet M., Kubes M., Cordier J., Canton B., Pan G., Rolli M., Glowinski J., Chneiweiss H. Knock-out of the neural death effector domain protein A PEA-15 bizonyítja, hogy expressziója megvédi az asztrocitákat a TNFalfa által kiváltott apoptózistól  //  J. Neurosci. : folyóirat. - 1999. - október ( 19. évf., 19. sz . ). - P. 8244-8251 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-19-08244.1999 . — PMID 10493725 .
29. ↑ Condorelli G., Vigliotta G., Cafieri A., Trencia A., Andalò P., Oriente F., Miele C., Caruso M., Formisano P., Beguinot F. PED/PEA-15: an anti-apoptotic FAS/TNFR1 által kiváltott apoptózist szabályozó molekula  (angol)  // Onkogén : folyóirat. - 1999. - augusztus ( 18. évf. , 31. sz.). - P. 4409-4415 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202831 . — PMID 10442631 .
30. ↑ Chaudhary PM, Eby MT, Jasmin A., Kumar A., ​​​​Liu L., Hood L. Az NF-kappaB útvonal aktiválása kaszpáz 8 és  homológjai által //  Onkogén : folyóirat. - 2000. - szeptember ( 19. évf. , 39. sz.). - P. 4451-4460 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203812 . — PMID 11002417 .
31. ↑ Bertrand MJ, Milutinovic S., Dickson KM, Ho WC, Boudreault A., Durkin J., Gillard JW, Jaquith JB, Morris SJ, Barker PA cIAP1 és cIAP2 elősegítik a rákos sejtek túlélését azáltal, hogy E3 ligázokként működnek, amelyek elősegítik a RIP1 ubikvitinációját  ( angol)  // Mol. sejt : folyóirat. - 2008. - június ( 30. évf. , 6. sz.). - P. 689-700 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.014 . — PMID 18570872 .
32. ↑ Leo E., Deveraux QL, Buchholtz C., Welsh K., Matsuzawa S., Stennicke HR, Salvesen GS, Reed A JC A TRAF1 a tumor nekrózis faktor receptor-alfa által kiváltott   apoptózisa során aktiválódó kaszpázok szubsztrátja / J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2001. - március ( 276. évf . , 11. sz.). - P. 8087-8093 . - doi : 10.1074/jbc.M009450200 . — PMID 11098060 .

Lásd még

• Caspase
• apoptózis