Gyulladásos

Az Inflammasome ( az angol  inflammasome az angol inflammasome szóból:  inflammasome  - gyulladás ) egy több fehérjét tartalmazó oligomer komplex, amely a gyulladásos válasz aktiválásáért felelős [1] . A gyulladás elősegíti a gyulladást elősegítő citokinek , az interleukin-1β (IL-1β) és az interleukin-18 (IL-18) érését és szekrécióját [2] . Ezeknek a citokineknek a szekréciója piroptózist , a programozott sejthalál  egy speciális fajtáját okozza [3] . A gyulladások működésének megsértése számos betegséghez vezet [4] .

A gyulladások mieloid sejtekben alakulnak ki, és a veleszületett immunitás részét képezik . A gyulladás tartalmazhat olyan fehérjéket , mint a kaszpáz 1 , PYCARD , NLRP , és néha kaszpáz 5 (más néven kaszpáz 11 vagy ICH-3). Egyes esetekben a gyulladást nukleotidkötő oligomerizációs domén és leucinban gazdag ismétlést tartalmazó receptorok ( NLR ) és AIM2 - szerű receptorok . [5 ] . Egy adott gyulladás összetétele a kialakulását kiváltó aktivátortól függ. Így a duplaszálú RNS (dsRNS) által aktivált inflammaszómák összetétele eltér az azbeszt hatására kialakuló inflammaszómákétól [6] [7] .   

Tanulmánytörténet

A gyulladásokat Jürg Csoppa által vezetett kutatócsoport írta le 2002-ben a Lausanne-i Egyetemen [2] [8] . A kutatóknak sikerült meghatározniuk a gyulladások szerepét olyan betegségek kialakulásában, mint a köszvény és a 2- es típusú diabetes mellitus . Azt találták, hogy a gyulladásos képződés számos veszélyjelzést válthat ki: vírus DNS , muramil-dipeptid , azbeszt és szilícium . Kapcsolatot teremtettek a metabolikus szindróma és az NLRP3 gyulladások között is . Az NLRP3 tanulmányozása során kimutatták, hogy az NLRP3 gyulladásos folyamatok elnyomásakor az I. típusú interferon immunszuppresszív hatása megjelenik . Végül Choppa csoportja számos gyulladással összefüggő betegség kutatását és kezelését indította el [8] .

Funkciók

A fertőzés során aktiválódó egyik első védekezési mechanizmus a veleszületett immunitás, nevezetesen a mintázatfelismerő receptorok , amelyek felismerik a kórokozók felszínén lévő specifikus molekulákat (mintákat) . A mintázatfelismerő receptorok egyaránt megtalálhatók a sejtmembránokon , mint például a Toll-szerű receptorok (TLR-ek) és a C-típusú lektinreceptorok (CLR-ek), valamint a citoplazmában , mint például a Nod-szerű receptorok (NLR-ek) és a RIG-I-szerű receptorok . RLR-ek). 2002-ben Jürg Chopp és munkatársai számoltak be először arról, hogy az NLR-ek egyik alfaja, az NLRP1 , képes oligomerizálódni, és komplexekké alakulni, amelyek aktiválják a kaszpáz 1 kaszkádot, ami végül gyulladást elősegítő citokinek, különösen IL-1β és IL termeléséhez vezet. - tizennyolc. Az NLRP1 által alkotott komplexet inflammaszómának nevezték [9] . Ezt követően más gyulladásos fajokat írtak le, például az NLRP3-at és az NLRC4 -et . 2009-ben az AIM2 fehérjét tartalmazó gyulladásos sejtek új családját írták le, amelyek az idegen kettős szálú DNS (dsDNS) megjelenésére reagálva aktiválódnak a sejt citoplazmájában [10] .

Gyulladásos kaszkád

Az apoptoszómához hasonlóan , amely apoptózison keresztül sejthalált vált ki, a gyulladásos jelátviteli kaszkádot indítja el , amely piroptózishoz, a programozott sejthalál egy másik formájához vezet [11] . Az aktív gyulladás a prokaszpáz-1-hez (a kaszpáz-1 prekurzora) vagy saját kaszpázaktivációs és toborzási doménjén (CARD ), vagy az adapterprotein   PYCARD CARD doménjén keresztül kötődik, amely a stádiumban kötődik a gyulladáshoz. kialakulásáról. Egy gyulladás több prokaszpáz-1 (p45) molekulához kötődik, és kiváltja azok autokatalitikus hasadását két molekulára, a p10-re és a p20-ra [12] . Ez a két molekula heterodimert képez , és a két heterodimer egymáshoz kötve aktív kaszpáz-1-et képez, amely számos gyulladással kapcsolatos folyamatot indít el, például az IL-1β [2] és az IL-18 érését a prekurzor molekulákból. Ezek az interleukinek pedig indukálják a γ interferon szekrécióját és aktiválják a természetes gyilkosokat [13] . Ezt követi az interleukin-33 (IL-33) elvágása és inaktiválása [14] , DNS fragmentáció és pórusok kialakulása a sejtben [15] , glikolízis enzimek gátlása [16] , lipid bioszintézis aktiválása [ 15] 17] és olyan molekulák szekréciója, amelyek elősegítik a szövetek helyreállítását , például az interleukin-1α (IL-1α) prekurzora [18] .

Kimutatták, hogy a lipidperoxidáció fő endogén terméke , a 4-hidroxinonenál közvetlenül kötődik az NLRP3 -hoz , és gátolja a gyulladás által kiváltott NLRP3 gyulladás aktiválódását, függetlenül az Nrf2 -től (nukleáris faktor eritroid 2-vel kapcsolatos 2-es faktor) és az NF-κB jelátviteltől . [19] .

Szabálysértések

A gyulladás szabályozási zavara számos autoimmun betegséggel jár , mint például az 1-es és 2- es típusú diabetes mellitus , a gyulladásos bélbetegség , a köszvényes ízületi gyulladás , a sclerosis multiplex , a vitiligo , valamint számos krónikus gyulladásos betegség [4] [20] . Ezek a betegségek a gyulladást elősegítő citokinek túlzott vagy elégtelen szekréciójával járnak, amelyek felelősek a gyulladásokért [21] .

Az alvásmegvonás az interleukin 1-β szabályozásában részt vevő NLRP3 gyulladás szabályozási zavarát okozza , ami befolyásolja a szervezet immunválaszát [22] .

Jegyzetek

  1. ↑ Mariathasan S. , Newton K. , Monack DM , Vucic D. , French DM , Lee WP , Roose-Girma M. , Erickson S. , Dixit VM A gyulladás differenciális aktiválása ASC és Ipaf kaszpáz-1 adapterekkel.  (angol)  // Természet. - 2004. - július 8. ( 430. évf. , 6996. sz.). - P. 213-218 . - doi : 10.1038/nature02664 . — PMID 15190255 .
  2. ↑ 1 2 3 Martinon F. , Burns K. , Tschopp J. The inflammasome: a molekuláris platform, amely kiváltja a gyulladásos kaszpázok aktiválását és a proIL-béta feldolgozását.  (angol)  // Molecular Cell. - 2002. - augusztus ( 10. évf. , 2. sz.). - P. 417-426 . — PMID 12191486 .
  3. ↑ Fink SL , Cookson BT Apoptosis, piroptózis és nekrózis: az elhalt és haldokló eukarióta sejtek mechanikus leírása.  (angol)  // Fertőzés és immunitás. - 2005. - április ( 73. évf. , 4. sz.). - P. 1907-1916 . - doi : 10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005 . — PMID 15784530 .
  4. ↑ 1 2 Ippagunta SK , Malireddi RK , Shaw PJ , Neale GA , Vande Walle L. , Green DR , Fukui Y. , Lamkanfi M. , Kanneganti TD Az ASC inflammasome adapter szabályozza az adaptív immunsejtek működését a Ra Dock2-media irányításával aktiválás és aktin polimerizáció.  (angol)  // Természet Immunológia. - 2011. - szeptember 4. ( 12. évf. , 10. sz.). - P. 1010-1016 . doi : 10.1038 / ni.2095 . — PMID 21892172 .
  5. ↑ Kanneganti TD A gyulladás: a veleszületett immunitás fellángolása.  (angol)  // Immunological Reviews. - 2015. - május ( 265. évf. , 1. sz.). - P. 1-5 . - doi : 10.1111/imr.12297 . — PMID 25879279 .
  6. ↑ Muruve DA , Pétrilli V. , Zaiss AK , White LR , Clark SA , Ross PJ , Parks RJ , Tschopp J. Az inflammaszóma felismeri a citoszolikus mikrobiális és gazda DNS-t, és veleszületett immunválaszt vált ki.  (angol)  // Természet. - 2008. - március 6. ( 452. köt. , 7183. sz.). - 103-107 . o . - doi : 10.1038/nature06664 . — PMID 18288107 .
  7. ↑ Dombrowski Y. , Peric M. , Koglin S. , Kammerbauer C. , Göss C. , Anz D. , Simanski M. , Gläser R. , Harder J. , Hornung V. , Gallo RL , Ruzicka T. , Besch R. . , Schauber J. A citoszolikus DNS gyulladásos aktivációt vált ki a keratinocitákban pszoriázisos léziókban.  (angol)  // Science Translational Medicine. - 2011. - május 11. ( 3. köt. , 82. sz.). - P. 82-38 . - doi : 10.1126/scitranslmed.3002001 . — PMID 21562230 .
  8. ↑ 1 2 Dagenais M. , Skeldon A. , Saleh M. The inflammasome: in memory of Dr. Jurg Tschopp.  (angol)  // Sejthalál és differenciálódás. - 2012. - január ( 19. évf. , 1. sz.). - 5-12 . o . - doi : 10.1038/cdd.2011.159 . — PMID 22075986 .
  9. ↑ Hornung V. , Ablasser A. , ​​Charrel-Dennis M. , Bauernfeind F. , Horvath G. , Caffrey DR , Latz E. , Fitzgerald KA Az AIM2 felismeri a citoszolos dsDNS-t, és kaszpáz-1-aktiváló gyulladást képez.  (angol)  // Természet. - 2009. - március 26. ( 458. köt. , 7237. sz.). - P. 514-518 . - doi : 10.1038/nature07725 . — PMID 19158675 .
  10. ↑ Cai X. , Chen J. , Xu H. , Liu S. , Jiang QX , Halfmann R. , Chen ZJ A prionszerű polimerizáció a vírusellenes immunvédelem és a gyulladásos aktiváció jelátvitelének hátterében áll.  (angol)  // Cell. - 2014. - március 13. ( 156. évf. , 6. sz.). - P. 1207-1222 . - doi : 10.1016/j.cell.2014.01.063 . — PMID 24630723 .
  11. ↑ Bergsbaken Tessa , Fink Susan L. , Cookson Brad T. Pyroptosis: gazdasejt halála és gyulladás  //  Nature Reviews Microbiology. - 2009. - február ( 7. évf . 2. sz .). - 99-109 . o . — ISSN 1740-1526 . - doi : 10.1038/nrmicro2070 .
  12. ↑ Yamin TT , Ayala JM , Miller DK Az interleukin-1-konvertáló enzim natív 45 kDa-os prekurzor formájának aktiválása.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1996. - május 31. ( 271. évf . , 22. sz.). - P. 13273-13282 . doi : 10.1074 / jbc.271.22.13273 . — PMID 8662843 .
  13. ↑ Gu Y. , Kuida K. , Tsutsui H. , Ku G. , Hsiao K. , Fleming MA , Hayashi N. , Higashino K. , Okamura H. , Nakanishi K. , Kurimoto M. , Tanimoto T. , Flavell RA , Sato V. , Harding MW , Livingston DJ , Su MS Interleukin-1beta konvertáló enzim által közvetített interferon-gamma-indukáló faktor aktiválása.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 1997. - január 10. ( 275. évf. , 5297. sz.). - P. 206-209 . - doi : 10.1126/tudomány.275.5297.206 . — PMID 8999548 .
  14. ↑ Cayrol C. , Girard JP Az IL-1-szerű citokin, az IL-33 inaktiválódik a kaszpáz-1 általi érlelés után.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2009. - június 2. ( 106. évf. , 22. sz.). - P. 9021-9026 . - doi : 10.1073/pnas.0812690106 . — PMID 19439663 .
  15. ↑ Fink SL , Cookson BT A kaszpáz-1-függő pórusképződés a piroptózis során a fertőzött gazdamakrofágok ozmotikus líziséhez vezet.  (angol)  // Cellular Microbiology. - 2006. - november ( 8. évf. , 11. sz.). - P. 1812-1825 . doi : 10.1111/ j.1462-5822.2006.00751.x . — PMID 16824040 .
  16. ↑ Shao W. , Yeretssian G. , Doiron K. , Hussain SN , Saleh M. A kaszpáz-1 emésztőrendszer a glikolízis útvonalat azonosítja célpontként fertőzés és szeptikus sokk során.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2007. - december 14. ( 282. évf . , 50. sz.). - P. 36321-36329 . - doi : 10.1074/jbc.M708182200 . — PMID 17959595 .
  17. ↑ Gurcel L. , Abrami L. , Girardin S. , Tschopp J. , van der Goot FG A lipid metabolikus útvonalak kaszpáz-1 aktiválása bakteriális pórusképző toxinokra adott válaszként elősegíti a sejtek túlélését.  (angol)  // Cell. - 2006. - szeptember 22. ( 126. évf. , 6. sz.). - P. 1135-1145 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.07.033 . — PMID 16990137 .
  18. ↑ Keller M. , Rüegg A. , Werner S. , Beer HD Az aktív kaszpáz-1 a nem szokványos fehérjekiválasztás szabályozója.  (angol)  // Cell. - 2008. - március 7. ( 132. évf. , 5. sz.). - P. 818-831 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.12.040 . — PMID 18329368 .
  19. ↑ Hsu, CG, Chávez, CL, Zhang, C., Sowden, M., Yan, C. és Berk, BC (2022). A lipid-peroxidációs termék, a 4-hidroxinonenál gátolja az NLRP3 gyulladásos aktivációját és a makrofág piroptózist. Sejthalál és differenciálódás, 1-14. PMID 35264781 doi : 10.1038/s41418-022-00966-5
  20. ↑ So A. , Busso N. A gyulladás fogalma és reumatológiai vonatkozásai.  (angol)  // Ízület, csont, gerinc : Revue Du Rhumatisme. - 2014. - október ( 81. évf. , 5. sz.). - P. 398-402 . - doi : 10.1016/j.jbspin.2014.02.009 . — PMID 24703401 .
  21. ↑ Lamkanfi M. , Vande Walle L. , Kanneganti TD Deregulated inflammasome signaling in disease.  (angol)  // Immunological Reviews. - 2011. - szeptember ( 243. évf. , 1. sz.). - 163-173 . o . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2011.01042.x . — PMID 21884175 .
  22. ↑ Zielinski, MR Az NLRP3 inflammasoma modulálja az alvást és az NREM alvásdelta teljesítményt, amelyet a spontán ébrenlét, alvásmegvonás és lipopoliszacharid indukálnak: [ eng. ]  / MR Zielinski, D. Gerashchenko, SA Karpova … [ et al. ] // Brain, Behaviour and Immunity : Journal. - 2017. - Kt. 62.—P. 137–150. - doi : 10.1016/j.bbi.2017.01.012 . — PMID 28109896 . — PMC PMC5373953 .

Irodalom