Damage Associated Molecular Fragment (DAMP)

A károsodással összefüggő molekuláris fragmens (DAMP), más néven hazard-asszociált molekuláris fragmentum, olyan molekula, amely képes nem fertőző gyulladásos választ kiváltani . Ezzel szemben a kórokozó-asszociált molekuláris fragmens molekulák (PAMP-ok) gyulladásos választ indítanak el egy fertőző ágensre [1] . Számos DAMP található a sejtmagban és az intracelluláris folyadékban. Ha szövetkárosodás következtében a sejten kívül vagy annak felszínén vannak, redukáló környezetből oxidáló környezetbe kerülnek, ami denaturálódáshoz vezet [2] . Ezenkívül a nekrózis (a sejthalál egyik formája) után a tumor DNS felszabadul a sejtmagból, és a sejten kívül DAMP-vé válik [3] .

Történelem

Két, ugyanabban az évben megjelent tanulmány a veleszületett immunreaktivitás mélyreható megértését adta, leírva az adaptív immunválasz szekvenciális természetét. Az első [4] a sebészet és a transzplantáció területéről jelent meg, ahol egy prospektív, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek. A rekombináns humán szuperoxid-diszmutáz (rh-SOD) beadása vese allograft recipienseknél a betegek és a graft hosszú távú túlélését igazolta, és mind az akut, mind a krónikus kilökődésben javult. Feltételezték, hogy a hatás a vese allograft ischaemia/reperfúziós sérülésének kezdeti szakaszában kifejtett antioxidáns hatásának köszönhető , ezáltal csökkentve az allograft immunogenitását és a sejtstresszt. Így a szabad gyökök által közvetített reperfúziós sérülés elősegíti a veleszületett és az azt követő adaptív immunválaszok folyamatát. Másodszor, [5] felvetette annak lehetőségét, hogy az immunrendszer „veszélyt” észlelt, egy sor olyan, amit ma károsodással összefüggő molekuláris mintázatnak nevezünk (nedvességben), amelyek összhangban működnek a másoktól kapott pozitív és negatív jelekkel. szövetek. Ezért ez a két cikk együttesen beharangozta az abszorberek és a redox áttekintések szerepének jelenlegi megértését, amelyek nyilvánvalóan fontosak mind a növények, mind az állatok kórokozókkal szembeni rezisztenciája és a sejtsérülésekre vagy -károsodásokra adott válaszok szempontjából. Bár sok immunológus észrevette, hogy egy másik „veszélyjelzés” veleszületett immunválaszt válthat ki, a „nedvességet” az alvás és Matzinger írta le először 2004-ben. [6]

Példák a DAMP-okban

A DAMP-ok szignifikánsan különböznek a sejttípusban (magzati hám vagy kötőszövet) és a sérült szövetben. A DAMP-fehérjék családjába tartoznak az intracelluláris fehérjék, például a hősokk-fehérjék [7] vagy a HMGB1 [8] , valamint a szövetkárosodás eredményeként létrejövő extracelluláris mátrixból származó fehérjék, például a hialuronán-fragmensek. [9] A nem fehérje DAMP-kra példák az ATP, [10] [11] húgysav [12] heparin-szulfát és DNS. [3]

HMGB1

A nagy mobilitású 1. box 1. csoportba tartozó kromatin -asszociált fehérjék (HMGB1) egy prototípusosan lebontott szekretált fehérje [3OS], amelyet a hematopoietikus sejtek lizoszóma által közvetített úton választanak ki. [13] Az endotoxin sokk fő közvetítője [14] , és több immunsejtre hat, és gyulladásos választ indukál, nedves. [8] A HMGB1 ismert receptorai közé tartozik a TLR2, TLR4 és a Rage (a fejlett glikációs végtermékek receptora). A HMGB1 a CD80, CD83, cd86 fokozott aktivitása révén, mint a CD11c-ben, indukálhatja a dendrites sejtek érését, serkentheti más gyulladást elősegítő citokinek termelődését mieloid sejtekben (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8), és aktiválja a sejtadhéziós molekulák (icam-1, VCAM-1) expresszióját is az endotélsejteken.

DNS és RNS

A DNS jelenléte a sejtmagon vagy a mitokondriumon kívül bárhol DAMP-ként érzékelhető, és a TLR9 és a DAI által közvetített választ vált ki, amelyek szabályozzák a sejtaktivációt és az immunreaktivitást. Az UV-sérült keratinocitákból felszabaduló sérült RNS intakt keratinocitákon TLR3 aktivációt indukál. A TLR3 aktiválása serkenti a TNF-alfa és IL-6 termelődését, amelyek a leégéssel összefüggő bőrgyulladást indítják el. [tizenöt]

S100 Molecules

Az S100 a kalcium-modulált fehérjék egy többgénes családja, amely részt vesz az intracelluláris és extracelluláris szabályozásban, és valószínűleg összefüggésben áll a rákkal, valamint a neuronális sérülésekkel [16] [17] [18] [19] [20] .

Purin metabolitok - ATP, adenozin, húgysav

Az extracelluláris teret elért nukleotidok (például ATP ) és nukleozidok (például adenozin ) a purinerg receptorokon keresztül történő jelzés révén veszélyjelzésként is szolgálhatnak . [21] Az ATP és az adenozin nagy koncentrációban szabadul fel a sejtekben végbemenő katasztrofális zavarokat követően, ahogy az elhalásos sejthalál esetén is előfordul. [22] Az extracelluláris ATP a hízósejtek degranulációját idézi elő a P2X7 receptorokon keresztül történő jelátvitel révén. [23] [24] [21] Hasonlóképpen, az adenozin P1 receptorokon keresztül serkenti a degranulációt. A húgysav szintén endogén veszélyjelzés, amelyet a sérült sejtek bocsátanak ki [25]

Fragments of hyaluronan

Az immunrendszer azon képessége, hogy felismeri a hialuronán fragmenseit, az egyik példa arra, hogy a DAMP miként lehet glikán vagy glikokonjugátum. [26]

Klinikai célok különböző betegségekben

Elméletileg a terápiás alkalmazások ezen a területen olyan betegségek kezelésére, mint az ízületi gyulladás, a rák, az ischaemia-reperfúzió, a szívinfarktus és a stroke, adott esetben a következők lehetnek:

  1. A DAMP felszabadulás megelőzése [pro-apoptotikus terápia; platina; etil-piruvát];
  2. A DAMP extracelluláris semlegesítése vagy blokkolása [anti-HMGB1; rasburikáz; sRAGE és mások];
  3. DAMP receptorok blokkolása vagy jelátvitel [kis molekulájú RAGE antagonista; TLR4 antagonisták; DAMP-R elleni antitestek].

Jegyzetek

  1. ↑ Janeway C. Immunogenitási jelek 1, 2, 3 ... és 0   // Immunol . Ma : folyóirat. - 1989. - szeptember ( 10. évf. , 9. sz.). - P. 283-286 . - doi : 10.1016/0167-5699(89)90081-9 . — PMID 2590379 .
  2. ↑ Rubartelli A., Lotze MT Belül, kívül, fejjel lefelé: károsodással összefüggő molekuláris mintázatú molekulák (DAMP) és redox  //  Trends Immunol. : folyóirat. - 2007. - október ( 28. évf. , 10. sz.). - P. 429-436 . - doi : 10.1016/j.it.2007.08.004 . — PMID 17845865 .
  3. ↑ 1 2 Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT DNS kimutatása: rák kialakulása és születése  (neopr.)  // Curr Opin Investig Drugs. - 2007. - December ( 8. évf. , 12. sz.). - S. 981-986 . — PMID 18058568 .
  4. ↑ Land W., Schneeberger H., Schleibner S. et al. A humán rekombináns szuperoxid-diszmutáz jótékony hatása az akut és krónikus kilökődési eseményekre holttest vesetranszplantációban részesülőkben  (angolul)  // Transplantation : Journal. - 1994. - január ( 57. évf. , 2. sz.). - P. 211-217 . - doi : 10.1097/00007890-199401001-00010 . — PMID 8310510 .
  5. ↑ Matzinger P. Tolerancia, veszély és a nagycsalád  (neopr.)  // Annu. Fordulat. Immunol. . - 1994. - T. 12 . - S. 991-1045 . - doi : 10.1146/annurev.iy.12.040194.005015 . — PMID 8011301 .
  6. ↑ Seong SY, Matzinger P. Hidrofóbitás: ősi károsodással összefüggő molekuláris mintázat, amely veleszületett immunválaszokat indít el  // Nature Reviews Immunology  : folyóirat  . - Nature Publishing Group , 2004. - Vol. 4 , sz. 6 . - P. 469-478 . - doi : 10.1038/nri1372 . — PMID 15173835 .
  7. ↑ Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B. Stressz citokinek: pivotal proteins in immune regulatory networks; Opinion  (angol)  // Curr. Opin. Immunol. : folyóirat. - 2004. - augusztus ( 16. évf. , 4. sz.). - P. 531-534 . - doi : 10.1016/j.coi.2004.05.017 . — PMID 15245751 .
  8. ↑ 1 2 Scaffidi P., Misteli T., Bianchi ME Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammator  (angol)  // Nature : Journal. - 2002. - július ( 418. évf. , 6894. sz.). - P. 191-195 . - doi : 10.1038/nature00858 . — PMID 12110890 .
  9. ↑ Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S., Fenton MJ, Powell JD, Horton MR A hialuronán fragmentumok endogén veszélyjelzésként hatnak a TLR2 bekapcsolásával  //  J. Immunol. : folyóirat. - 2006. - július ( 177. évf. , 2. sz.). - P. 1272-1281 . - doi : 10.4049/jimmunol.177.2.1272 . — PMID 16818787 .
  10. ↑ Boeynaems JM, Communi D. A gyulladás modulálása extracelluláris nukleotidok által  //  J. Invest. Dermatol. : folyóirat. - 2006. - május ( 126. évf. , 5. sz.). - P. 943-944 . - doi : 10.1038/sj.jid.5700233 . — PMID 16619009 .
  11. ↑ Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F., Cronstein BN, Dagnelie PC Adenosine 5'-triphosphate and adenosine as endogén jelzőmolekulák immunitásban és gyulladásban   // Pharmacol . Ott.  : folyóirat. - 2006. - november ( 112. évf. , 2. sz.). - P. 358-404 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.04.013 . — PMID 16784779 .
  12. ↑ Shi Y., Evans JE, Rock KL A veszélyjelzés molekuláris azonosítása, amely figyelmezteti az immunrendszert a haldokló sejtekre  //  Nature: Journal. - 2003. - október ( 425. évf. , 6957. sz.). - P. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  13. ↑ Gardella S., Andrei C., Ferrera D. et al. A HMGB1 nukleáris fehérjét monociták választják ki egy nem klasszikus, vezikulák által közvetített szekréciós útvonalon  // EMBO Rep  . : folyóirat. - 2002. - október ( 3. évf. , 10. sz.). - P. 995-1001 . - doi : 10.1093/embo-reports/kvf198 . — PMID 12231511 .
  14. ↑ Wang H., Bloom O., Zhang M. et al. A HMG-1, mint az endotoxin-letalitás késői közvetítője egerekben  (angol)  // Science : Journal. - 1999. - július ( 285. évf. , 5425. sz.). - P. 248-251 . - doi : 10.1126/tudomány.285.5425.248 . — PMID 10398600 .
  15. ↑ Bernard JJ, Cowing-Zitron C., Nakatsuji T., Muehleisen B., Muto J., Borkowski AW, Martinez L., Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL. Az ultraibolya sugárzás károsítja az önkódoló RNS-t, és a TLR3 észleli  // Nature Medicine  : folyóirat  . - 2012. - Kt. 18 . - P. 1286-1290 . - doi : 10.1038/nm.2861 .
  16. ↑ Diederichs S., Bulk E., Steffen B. et al. Az S100 családtagok és a tripszinogének a távoli áttétek és a túlélés előrejelzői a korai stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban  //  Rákkutatás : folyóirat. — Amerikai Rákkutató Szövetség, 2004. - augusztus ( 64. évf. , 16. sz.). - P. 5564-5569 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2004 . — PMID 15313892 .
  17. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH S100A7 és a mellrák progressziója  // Breast Cancer Res  . : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 6 , sz. 4 . - 153-159 . o . - doi : 10.1186/bcr816 . — PMID 15217486 .
  18. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH S100 fehérjék és hatásuk a rákos túlélési útvonalakra   // Biochem . Cell biol. : folyóirat. - 2004. - augusztus ( 82. évf. , 4. sz.). - P. 508-515 . - doi : 10.1139/o04-052 . — PMID 15284904 .
  19. ↑ Lin J., Yang Q., Yan Z. et al. Az S100B gátlása helyreállítja a p53 szintet az elsődleges rosszindulatú melanoma rákos sejtekben  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2004. - augusztus ( 279. évf. , 32. sz.). - P. 34071-34077 . - doi : 10.1074/jbc.M405419200 . — PMID 15178678 .
  20. ↑ Marenholz I., Heizmann CW, Fritz G. S100 fehérjék egérben és emberben: az evolúciótól a funkcióig és a patológiáig (beleértve a nómenklatúra frissítését  )  // Biochem. Biophys. Res. kommun. : folyóirat. - 2004. - október ( 322. évf . , 4. sz.). - P. 1111-1122 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2004.07.096 . — PMID 15336958 .
  21. ↑ 1 2 Russo MV, McGavern DB Immune Surveillance of the CNS after Infection and Injury  // Trends Immunol  . : folyóirat. - 2015. - Kt. 36 , sz. 10 . - P. 637-650 . - doi : 10.1016/j.it.2015.08.002 . — PMID 26431941 .
  22. ↑ Zeh HJ, Lotze MT Halálfüggő: invazív rák és a nem tervezett sejthalálra adott immunválasz  //  J. Immunother. : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 28 , sz. 1 . - 1-9 . o . - doi : 10.1097/00002371-200501000-00001 . — PMID 15614039 .
  23. ↑ Kurashima Y., Kiyono H. A nyálkahártya hízósejtek új korszaka: szerepük a gyulladásban, allergiás immunválaszok és adjuvánsok kialakulásában  (angol)  // Exp. Mol. Med.  : folyóirat. - 2014. - Kt. 46 . —P.e83 . _ - doi : 10.1038/emm.2014.7 . — PMID 24626169 .
  24. ↑ Kurashima Y., Amiya T., Nochi T. és társai. Az extracelluláris ATP közvetíti a hízósejt-függő bélgyulladást P2X7 purinoceptorokon keresztül  (angolul)  // Nature Communications  : Journal. - Nature Publishing Group , 2012. - Vol. 3 . - 1034. o . - doi : 10.1038/ncomms2023 . — PMID 22948816 .
  25. ↑ Shi Y., Evans JE et al. Veszélyjel molekuláris azonosítása, amely figyelmezteti az immunrendszert a haldokló sejtekre  (angol)  // Nature : Journal. - 2003. - 1. évf. 425 , sz. 6957 . - P. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  26. ↑ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015).

Linkek