Ferroptosis

A ferroptózis a programozott oxidatív nekrotikus sejthalál egyik  típusa , amelynek jellemzője a vas- függő lipidperoxidáció . A ferroptózis ismert emlős rákos sejtekben és fibroblasztokban [1] .

A ferroptózist a Ras által mutált izogén sejtek szelektív induktorok nagy áteresztőképességű szűrése során fedezték fel [2] . Úgy találták, hogy az Erastin sejthalált indukál egy új, a sejtek vasraktározásával kapcsolatos mechanizmuson keresztül, és a HRAS onkogén fokozott expressziója érzékenyebbé teszi a sejteket erre a halálozási mechanizmusra [2] .

Molekuláris mechanizmusok és funkciók

A ferroptózist szerkezetileg változatos kis molekulák (pl. erasztin, szulfaszalazin és RSL3) válthatják ki. Morfológiai, biokémiai és genetikai jellemzőit tekintve a ferroptózis különbözik az apoptózistól , az autofágiától és a programozott nekrózis egyéb formáitól. Olyan morfológiai változások jellemzik, mint a tömörített, sűrű belső membránokkal rendelkező mitokondriumok méretének csökkenése, a mitokondriális cristae csökkenése és egyenletes eltűnése , valamint a külső mitokondriális membrán megrepedése [3] . A ferroptózis megelőzhető lipofil antioxidánsokkal , mint például trolox és E-vitamin , valamint vaskelátokkal , például deferoxaminnal , de nem olyan jól ismert kis molekulákkal, amelyek gátolják az apoptózist, a nekrózist és az autofágiát; emiatt a ferroptózist a sejthalál különálló formájaként izolálják [1] .

Az Erastin blokkolja az X C -Cys /Glu antiportert , amely az extracelluláris L - cisztint intracelluláris L - glutamátra cseréli . A ferroptózis szempontjából kulcsfontosságú a vas extracelluláris metabolizmusa , amelyről a sejthalál ilyen fajtája a nevét kapta. Úgy gondolják, hogy a reaktív oxigénfajták (ROS) a ferroptózis fő mozgatórugói, de Fenton -típusú reakciók során keletkeznek , nem pedig a mitokondriális elektrontranszport lánc működése során . A ferroptózis fő intracelluláris gátlója a glutation-peroxidáz 4 (GPX4), aktivitása a cisztint is tartalmazó glutation (GSH) szintjétől függ (tehát, ha az X C −Cys/Glu antiporter blokkolva van, a glutation szintézise lehetetlen). . Emiatt a GSH hiánya a GPX4 inaktiválásához vezet, ami ROS által közvetített lipidperoxidációhoz és sejthalálhoz vezet [4] [5] . Azok a sejtek, amelyekben a GPX4-et kiütötték, ferroptózis következtében pusztulnak el [6] .

A közelmúltban kimutatták, hogy a ferroptózis az egyik olyan mechanizmus, amellyel a p53 tumorszuppresszor fehérje fenntartja a homeosztázist a szervezetben stresszes körülmények között [7] [8] . A legújabb tanulmányok kimutatták a ferroptózis jelentőségét az immunrendszer T-sejtes részének homeosztázisának fenntartásában [9] .

A közelmúltban azt találták, hogy aminosav- éhezés körülményei között a plazmafaktorok , például a vas-transzportáló fehérje transzferrin és a glutamin aminosav ferroptózist indukálnak. Mint kiderült, ebben a kulcsszerepet a felszíni celluláris transzferrin receptorok és a glutamin hasznosulásának metabolikus útja – a glutaminolízis játszották [10] .

A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a ciszteinil-tRNS szintetáz gén kiütése gátolja az erasztinnal végzett sejtkezelés által kiváltott ferroptózist [11] .

Klinikai jelentősége

A vaskelátképzés blokkolja a glutamát (amely gátolja a cisztin bejutását a sejtbe [12] ) vagy a ROS által kiváltott sejthalált (ezért az ilyen sejthalál ferroptózisnak tekinthető). Ezért a vasfüggő neuronhalál megállítható metalloprotein - gyengítő vegyületekkel (pl. clioquinol ) és vaskelátképzőkkel (pl. deferoxamin). Ez fontos lehet a neurodegeneratív betegségek kezelésében [4] . Például a zileuton, a lipoxigenáz-5 inhibitora, blokkolja a ferroptózist, és a jövőben felhasználható neurodegeneratív rendellenességek leküzdésére [13] .

A ferroptózis fontos potenciális célpontja a különféle rákellenes gyógyszereknek [14] . Például a sorafenib , az onkogén kinázok inhibitora, ferroptózist indukálhat a hepatocelluláris karcinóma sejtekben [15] .

Mint fentebb említettük, a glutaminolízis szerepet játszhat a ferroptózis kiváltásában. Feltételezhető, hogy a glutaminolízis gátlása csökkentheti a szív károsodását ischaemia - reperfúzió során [ [10] .

Források

1. ↑ 1 2 Dixon SJ , Stockwell BR A vas és a reaktív oxigénfajták szerepe a sejthalálban.  (angol)  // Természetkémiai biológia. - 2014. - Kt. 10, sz. 1 . - P. 9-17. - doi : 10.1038/nchembio.1416 . — PMID 24346035 .
2. ↑ 1 2 Conrad M., Angeli JPF, Vandenabeele P., Stockwell BR Szabályozott necrosis : betegség relevanciája és terápiás lehetőségek  // Nature Reviews Drug Discovery  . - 2016. - Kt. 15 . — P. 348-366 . - doi : 10.1038/nrd.2015.6 .
3. ↑ Xie Y. , Hou W. , Song X. , Yu Y. , Huang J. , Sun X. , Kang R. , Tang D. Ferroptosis: folyamat és funkció.  (angol)  // Sejthalál és differenciálódás. - 2016. - Kt. 23. sz. 3 . - P. 369-379. - doi : 10.1038/cdd.2015.158 . — PMID 26794443 .
4. ↑ 1 2 Vanden Berghe T. , Linkermann A. , Jouan-Lanhouet S. , Walczak H. , Vandenabeele P. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways.  (angol)  // Természetismertetők. Molekuláris sejtbiológia. - 2014. - Kt. 15, sz. 2 . - P. 135-147. doi : 10.1038 / nrm3737 . — PMID 24452471 .
5. ↑ Yang W.S. , Stockwell B.R. Ferroptosis: Lipid-peroxidáció által okozott halál.  (angol)  // Trends in cell biology. - 2015. - doi : 10.1016/j.tcb.2015.10.014 . — PMID 26653790 .
6. ↑ Friedmann Angeli JP , Schneider M. , Proneth B. , Tyurina YY , Tyurin VA , Hammond VJ , Herbach N. , Aichler M. , Walch A. , Eggenhofer E. , Basavarajappa D. , Rådmark O. , Kobayashi S. Seibt T. , Beck H. , Neff F. , Esposito I. , Wanke R. , Förster H. , Yefremova O. , Heinrichmeyer M. , Bornkamm GW , Geissler EK , Thomas SB , Stockwell BR , O'Donnell VB , Kagan VE , Schick JA , Conrad M. A Gpx4 ferroptózis szabályozó inaktiválása akut veseelégtelenséget vált ki egerekben.  (angol)  // Természeti sejtbiológia. - 2014. - Kt. 16. sz. 12 . - P. 1180-1191. - doi : 10.1038/ncb3064 . — PMID 25402683 .
7. ↑ Galluzzi L. , Bravo-San Pedro JM , Kroemer G. Ferroptosis in p53-dependent oncosuppression and organizmal homeostasis.  (angol)  // Sejthalál és differenciálódás. - 2015. - Kt. 22. sz. 8 . - P. 1237-1238. - doi : 10.1038/cdd.2015.54 . — PMID 26143748 .
8. ↑ Jiang L. , Kon N. , Li T. , Wang SJ , Su T. , Hibshoosh H. , Baer R. , Gu W. Ferroptosis mint p53-mediált aktivitás a tumorszuppresszió során.  (angol)  // Természet. - 2015. - Kt. 520, sz. 7545 . - P. 57-62. - doi : 10.1038/nature14344 . — PMID 25799988 .
9. ↑ Matsushita M. , Freigang S. , Schneider C. , Conrad M. , Bornkamm GW , Kopf M. A T-sejtek lipidperoxidációja ferroptózist indukál és megakadályozza a fertőzésekkel szembeni immunitást.  (angol)  // The Journal of experimental medicine. - 2015. - Kt. 212. sz. 4 . - P. 555-568. - doi : 10.1084/jem.20140857 . — PMID 25824823 .
10. ↑ 1 2 Gao M. , Monian P. , Quadri N. , Ramasamy R. , Jiang X. Glutaminolysis and Transferrin Regulate Ferroptosis.  (angol)  // Molekuláris sejt. - 2015. - Kt. 59. sz. 2 . - P. 298-308. - doi : 10.1016/j.molcel.2015.06.011 . — PMID 26166707 .
11. ↑ Hayano M. , Yang WS , Corn CK , Pagano NC , Stockwell BR A ciszteinil-tRNS-szintetáz (CARS) elvesztése indukálja a transzszulfurációs utat és gátolja a cisztin-megvonás által kiváltott ferroptózist.  (angol)  // Sejthalál és differenciálódás. - 2015. - doi : 10.1038/cdd.2015.93 . — PMID 26184909 .
12. ↑ Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R., Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, Morrison B. 3rd, Stockwell BR Ferroptosis: a nem apoptotikus sejthalál vasfüggő formája  (angol)  // Cell . - 2012. - Kt. 149 . - P. 1060-1072 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.03.042 . — PMID 22632970 .
13. ↑ Liu Y. , Wang W. , Li Y. , Xiao Y. , Cheng J. , Jia J. The 5-Lipoxygenase Inhibitor Zileuton Confers Neuroprotection against Glutamate Oxidative Damage by Inhibiting Ferroptosis.  (angol)  // Biológiai és gyógyszerészeti közlemény. - 2015. - Kt. 38. sz. 8 . - P. 1234-1239. - doi : 10.1248/bpb.b15-00048 . — PMID 26235588 .
14. ↑ Toyokuni S. A vas és a tiolok, mint a karcinogenezis két fő szereplője: barátok vagy ellenségek?  (angol)  // A farmakológia határai. - 2014. - Kt. 5. - P. 200. - doi : 10.3389/fphar.2014.00200 . — PMID 25221514 .
15. ↑ Lachaier E. , Louandre C. , Godin C. , Saidak Z. , Baert M. , Diouf M. , Chauffert B. , Galmiche A. A sorafenib ferroptózist indukál különböző szolid tumorokból származó humán rákos sejtvonalakban.  (angol)  // Rákellenes kutatás. - 2014. - Kt. 34, sz. 11 . - P. 6417-6422. — PMID 25368241 .

Irodalom

• Lachaier E. , Louandre C. , Ezzoukhry Z. , Godin C. , Mazière JC , Chauffert B. , Galmiche A. Ferroptosis, a sejthalál új formája a rák orvosi kezelésében  (fr.)  // Orvostudományok: KISASSZONY. - 2014. - Kt. 30, n o 8-9 . - P. 779-783. - doi : 10.1051/medsci/20143008016 . — PMID 25174755 .